SARS-CoV-2-Freagra Sainiúil Imdhíonachta Agus Pathogenesis COVID-19 Cuid 1

Coimriú:

Tá sé mar aidhm ag an athbhreithniú torthaí taighde a chomhdhlúthú ar mheicníochtaí móilíneacha agus ar thréithe géine agus pataigineacht oibreán cúiseach an ghalair choróinvíris (COVID{0}}), siondróm riospráide géar géarchorparáide 2 (SARS-CoV-2), agus a n-ábharthacht. go ceithre chéim tipiciúil i bhforbairt ionfhabhtú víreasach géarmhíochaine. Is iad na ceithre chéim seo ná ionradh; Imshuí príomhúil ar dhíolúine dúchasach frithvíreas; meicníochtaí cosanta an víris a úsáid i gcoinne fachtóirí na díolúine oiriúnaitheach; agus aimhréití géara, fadtéarmacha de COVID-19. Is éard atá i gceist leis an gcéim ionraidh go n-aithneofar an spíc-phróitéin (S) de ghabhdóirí sprice SARS-CoV-2, eadhon, an príomhghabhdóir (einsím a thiontú angiotensin 2, ACE2), a chomhghabhdóirí, agus gabhdóirí malartacha féideartha.

Ligeann láithreacht stór éagsúil gabhdóirí do SARS-CoV-2 cineálacha éagsúla cealla a ionfhabhtú, lena n-áirítear iad siúd nach gcuireann ACE2 in iúl dóibh. Le linn an dara céim, tá baint ag formhór na bpróitéiní ilfheidhmeacha struchtúracha, neamhstruchtúracha agus breise SARS-CoV-2 i gcealla ionfhabhtaithe le bac príomhúil ar dhíolúine dúchasach frithvíreasach.

Ligeann leibhéal ard iomarcaíochta agus gníomhaíochta sistéamach a shainíonn na fachtóirí pataigineacha seo SARS-CoV-2 meicníochtaí frithvíreasacha a shárú ag céimeanna tosaigh an ionraidh. Áirítear leis an tríú céim cosaint éighníomhach agus ghníomhach an víris ó fhachtóirí díolúine oiriúnaitheach, an fheidhm bhacainn a shárú ag fócas athlasadh, agus SARS-CoV-2 sa chorp a ghinearálú. Tá baint ag an gceathrú céim le himscaradh leaganacha de aimhréidh ghéarmhíochaine agus fhadtéarmacha-19. Tá cumas SARS-CoV-2 chun cosáin uath-imdhíonachta agus uath-athlastacha d’ionradh fíocháin a chothú agus meicníochtaí imdhíon-shochtadh agus hipearailléirgeacha araon d’athlasadh sistéamach a fhorbairt ríthábhachtach ag an gcéim seo den ionfhabhtú.

Is freagairt chosanta é an t-athlasadh ar chóras imdhíonachta an chomhlachta ar ionsaí seachtrach, rud a thagann chun solais le hairíonna cosúil le pian áitiúil, deargadh, at agus teas. Nuair a bhíonn an corp ionfhabhtaithe nó gortaithe, spreagann an córas imdhíonachta freagairt athlastach chun pataiginí a bhaint nó fíocháin a ghortú, rud a athbhunaíonn struchtúr agus feidhm fíocháin. Scaoileann an córas imdhíonachta freisin idirghabhálaithe athlastacha a idirghníomhaíonn chun athlasadh a chur faoi deara. I measc na n-idirghabhálaithe seo tá interleukins, fachtóirí necróis meall, agus interferons, a oibríonn trí athlasadh a chur faoi deara agus cealla imdhíonachta eile a mhealladh, mar shampla cealla fola bána, chun pataiginí a ionsaí nó fíocháin a atógáil. Sa saol laethúil, ba cheart dúinn aird níos mó a thabhairt ar fheabhsú díolúine. Tá éifeacht shuntasach ag Cistanche maidir le díolúine a fheabhsú. Is féidir leis na polaisiúicrídí san fheoil freagairt imdhíonachta an chórais imdhíonachta daonna a rialáil, cumas strus na gcealla imdhíonachta a fheabhsú, agus an córas imdhíonachta a fheabhsú. Éifeacht bactericidal de chealla imdhíonachta.

Cliceáil chun sochair cistanche tubulosa a fháil

Eochairfhocail:

díolúine oiriúnaitheach; uathdhíonacht; strus cheallacha; cítocíní; interferons; siondróm iar-COVID-19; gabhdóirí; SARS-CoV-2; superantigens; athlasadh sistéamach.

1. Réamhrá

An phaindéim a bhaineann leis an mBéitecoronavirus úrnua (-CoVs nó Beta-CoVs), an géar-ghéar-shiondróm riospráide coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ba chúis leis an ráig den ghalar coronavirus 2019 (COVID-19) , gur dúshlán mór sláinte poiblí é ar fud an domhain[1].

Ar 31 Nollaig 2019, cuireadh Oifig Tíre WHO na Síne ar an eolas faoi chásanna niúmóine de etiology anaithnid a braitheadh ​​i Wuhan (Hubei Cúige na Síne), a d’fhéadfaí a mheas ina dhiaidh sin mar an lárionad le haghaidh leathadh SARS-CoV-2.

Tá teacht chun cinn reatha COVID-19 ar an tríú heipidéim thromchúiseach cheana féin is cúis le -CoV i ndaoine le fiche bliain anuas, tar éis Siondróm Riospráide Géarghéar (SARS) agus Siondróm Riospráide an Mheán-Oirthir (MERS), in 2002 agus 2012, faoi seach [2]. Ag an am céanna, meastar go mbeidh SARSCoV-2, a bhfuil ceann de na sliogáin sheachtracha cosanta is deacra aige, an-athléimneach i seile nó i sreabháin choirp eile agus lasmuigh den chorp agus, dá bhrí sin, go mbeidh cumas tarchurtha fecal aige [3].

Tá pataigineas COVID-19 casta, ach is féidir cur síos a dhéanamh air go coincheapúil trí úsáid a bhaint as samhlacha tipiciúla do na trí phríomhphróiseas paiteolaíocha a bhaineann le hathlasadh - léirithe áitiúla d’athlasadh ginearálta clasaiceach (canónach), athlasadh géarmhíochaine sistéamach, agus athlasadh sistéamach ainsealach. déine íseal [4]. Méadaíonn dóchúlacht an phróisis deiridh le dul in aois, go háirithe i ndaoine le siondróm meitibileach, cineál 2 diaibéiteas mellitus, agus roinnt galair ainsealacha tromchúiseacha eile [4,5]

Is é an taobh eile den taighde ar phataigineas COVID-19 ná an staidéar ar fíneáltacht roghnaíoch agus fachtóirí pataigineachta a bhaineann go sonrach le víris -CoV go ginearálta, nó atá uathúil do SARS-CoV-2. Cinneann na fachtóirí seo sainiúlacht an ghalair faoi seach. Mar sin, úsáideann SARS-CoV-2 trí shraith ar leith de ghnáthstraitéisí pataigineacha víreasacha:

(1) Aitheantas ag an víreas ag gabhdóirí ceallacha, is féidir a roinnt ina thrí ghrúpa feidhme:

(a) Gabhdóirí a chuireann ar chumas an víreas dul isteach sa spriocchill. Chun an straitéis seo a chur i bhfeidhm, déanann víris a ndícheall a gcleamhnas ceangailteach a mhéadú chomh maith le stór na ngabhdóirí seo agus a gcuid comhreceptors a leathnú [6].

(b) Gabhdóirí a tharchuireann faisnéis atá úsáideach don víreas chuig an spriocchealla (is féidir teaglaim airíonna A agus B in aon ghabhdóir amháin).

(c) Gabhdóirí ceallacha a thionscnaíonn freagairt frithvíreasach tar éis víreas a aithint. Sa chás seo, is é straitéis an víris ná bac a chur ar na gabhdóirí seo agus ar a gconairí comharthaíochta [6].

(2) An freagra antiviral a chur faoi chois, ó na spriocchealla ionfhabhtaithe agus ó chóras imdhíonachta an orgánaigh óstaigh. Is féidir an straitéis víreas seo a fhoroinnt i roinnt comhpháirteanna freisin:

(a) Cosc ar éifeachtaí frithvíreasacha luatha interferon (IFNanna) cineál 1 (INF-I) agus cineál 3 (IFN-III).

(b) Cur isteach ar bhealaí uilíocha comharthaíochta cille struis nó ar bhealaí imdhíonachta sonracha.

(c) An víreas a chosaint ar ghníomhú díreach fachtóirí freagartha frithvíreasach.

(3) Is straitéis ar leith é cumas an víris ionsaí an chórais imdhíonachta a spreagadh i gcoinne a chuid fíocháin i bhfoirm próisis uath-imdhíonachta agus uath-athlastach chun maireachtáil víreasach sa chomhlacht óstach.

Ligeann faisnéis nua faoi láithreacht líon mór gabhdóirí SARSCoV -2 aitheanta agus anaithnid measúnú níos réadúla a dhéanamh ar éifeachtúlacht bhlocáil an ghabhdóra víreasaigh mhóir (ACE2) i dteiripe COVID-19. Spreagann léargas níos doimhne ar chéimniú agus ar iomarcaíocht i ngníomh fachtóirí pataigineachta an víris ar an gcóras imdhíonachta an gá atá le cur chuige níos cuimsithí maidir le teiripe pataigineach COVID-19.

Mar sin, is é cuspóir an athbhreithnithe seo ná na sonraí a chórasú ar na meicníochtaí a nochtadh le déanaí maidir le treá víreas isteach i spriocchealla, cosc ​​ar chosaint imdhíonachta frithvíreasach, agus bealaí féideartha chun próiseas uath-imdhíonachta agus uath-athlastach a fhorbairt. Féachfaidh an t-athbhreithniú le sásraí éagsúla atá contrártha go hinmheánach a chomhtháthú agus a chórasú maidir le fíréantacht agus pataigineacht SARS-CoV-2.

2. Tréithe Ginearálta Ionfhabhtaithe SARS-CoV-2

Baineann an víreas SARS-CoV-2 leis an ngrúpa víreas clúdaigh ina bhfuil géanóm RNA aon-shnáithe dearfach [7]. Tá sé rangaithe san ord Nidovirales, teaghlach Coronaviridae, subfamily Coronavirinae, agus ghéineas Betacoronavirus [8].

Tá méid an ghéanóim SARS-CoV-2 suntasach agus is ionann é agus 29.99 kb [9]. Tá a heagrú cosúil le heagrú CoVanna eile agus is frámaí léitheoireachta oscailte (ORF) den chuid is mó. Is ORF1ab é thart ar 67 faoin gcéad den ghéanóim SARS-CoV-2. Ionchódaíonn an dara ceann sintéis na polapróitéiní sa chill ionfhabhtaithe (1a, 1ab). Tar éis na sintéise, déantar polapróitéiní a dhíghrádú ag dhá phróitéin (nsp3 agus nsp5) i 16 phróitéin neamhstruchtúrtha ar leithligh (nsp1-16): 11 tsp ón deighleog ORF1a (nsp1 go nsp11) agus 5 ón deighleog ORF1b (nsp12 go nsp16) [10 –12]. Léirítear an 33 faoin gcéad eile den genome SARS-CoV-2 ag géinte na bpróitéiní struchtúracha agus cúnta (breise) (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10). Déantar ORFanna a dháileadh idir ghéinte struchtúracha agus, dá réir sin, ionchódaíonn siad próitéiní víreasacha: orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12-21].

Na ceithre phróitéin struchtúracha de SARS-CoV-2—(1) spíc (S) glycoprotein, (2) glycoprotein clúdach beag (E), (3) glycoprotein membrane (M), agus (4) próitéin nucleocapsid (N). )—atá freagrach as macasamhlú agus struchtúrú víreasach, as ceangal an víris le gabhdóirí ceallacha (S), chomh maith le pataigineacht an víris [14,22,23] (Fíor 1).

Nuair a chuirtear le chéile iad, iompraítear víris trí veicíní chuig an membrane cille óstach agus scaoiltear iad trí eicíotóis. Agus é á iompar go dtí an dromchla cille, ceadaíonn S-próitéin na cealla ionfhabhtaithe agus sláintiúla a chomhleádh, rud a fhágann go gcruthófar cealla móra ilnúicléacha a scaipeann an víreas san orgánach óstach [24].

Gné choitianta de na trí -CoV a bhfuil clú orthu, eadhon SARS-CoV-1 (gníomhaire cúiseach SARS), MERS-CoV, agus SARS-CoV-2, is ea gur féidir iad a mhacasamhlú sa chonair riospráide níos ísle agus is cúis le niúmóine marfach [2]. Méadaíonn an dóchúlacht go bás go géar le forbairt siondróm anacair riospráide géarmhíochaine (ARDS) [25]. Sa chás seo, mar thoradh ar leathnú víreasach sa chorp, hypoxia, iontráil táirgí lobhadh fíocháin isteach sa tsruth fola, hipirghníomhaíocht phaiteolaíoch ar chealla T agus macrophages, agus gníomhachtú infhéitheach de leukocytes, córais comhlántacha, agus hemostasis go raon siondróm athbheochan a bhaineann go pathogenetically le. athlasadh sistéamach [4,25,26].

Tá an víreas SARS-CoV-2 i bhfad níos lú marfach ná SARS-CoV-1 nó MERS-CoV, ach tarchuirtear é i bhfad níos éasca agus níos tapúla [27,28]. Mar gheall ar an tréimhse fhada goir agus láithreacht malairtí asymptomatic de COVID-19, chomh maith leis an leibhéal ard tógálachta agus in-tarchurtha, tá sé dúshlánach an galar seo a aithint, a rianú agus a dhíchur [27,28].

Is é an príomhbhealach ionfhabhtaithe do SARS-CoV-2 ná braoiníní riospráide, ach is féidir teagmháil le dromchla ionfhabhtaithe a bheith tábhachtach freisin [29]. Is é an tréimhse goir de COVID-19 ná trí lá go 14 lá agus braitheann sé ar an stádas imdhíonachta [30]. Áirítear le hairíonna tipiciúla COVID-19 tuirse, fiabhras, casacht tirim, malaise, scornach tinn, cailliúint blas agus/nó boladh, agus i gcásanna áirithe, ganntanas anála, buinneach, agus comharthaí sainiúla niúmóine víreasach [31 ].

Sraith speisialta víreas is ea an cosc ​​ar bhealaí comharthaíochta na ngabhdóirí atá freagrach as imdhíonacht fhrithvíreasach a spreagadh. Go príomha, is gabhdóirí aitheantais patrún (PRRanna) iad seo, a aithníonn struchtúir mhóilíneacha caomhnaithe ar a dtugtar pataigin nó patrúin móilíneacha a bhaineann le díobháil (PAMP agus DAMP). Tá baint ag PAMPanna le pataiginí miocróbacha, agus tá baint ag DAMPanna leis na comhpháirteanna cille ósta a scaoiltear le linn damáiste cille nó bás. Is iad na príomh-teaghlaigh PRR maidir le haithint RNA víreasach i endosomes ná gabhdóirí cosúil le Dola (TLR), agus aithnítear RNA víreasach cítoplasmic ag gabhdóirí RIG-I-mhaith (RLR) [32].

Is é an toradh a bhíonn ar ghníomhachtú na ngabhdóirí seo ná freagairt imdhíonachta dúchasach antiviral a ghníomhachtú, a bhaineann go príomha le táirgeadh IFNanna. Is grúpa speisialta de mhóilíní iad gabhdóirí scavenger (SR) atá in ann idirghníomhaíocht neamh-dhian ar leith le víris [33]. Is grúpa mór gabhdóirí é seo ag a dtrasnaíonn díolúine agus meitibileacht. Tá siad in iúl go príomha ar macrophages stromal agus cealla dendritic [34]. Chomh maith leis sin, is féidir le SR feidhmiú mar chomhfhachtóirí PRRanna, lena n-áirítear TLRanna, chun víris a aithint agus a neodrú ag cealla díolúine dúchasach, ach, i gcásanna áirithe, is féidir leo feidhmiú mar gheata do víris (lena n-áirítear SARS-CoV-2 ) chun cealla a ionfhabhtú [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) de ghéinte IFN-spreagtha (ISG) [36-40].

Tá tionchar na víris ar mheicníochtaí gníomhachtaithe strus ceallacha i gcealla inmunocompetent suntasach freisin, toisc go n-eascraíonn sé gníomhachtú polyclonal agus apoptosis de limficítí (go príomha cealla T), gníomhachtú paiteolaíoch macrophages, agus imdhíon-sochtadh [41].

Léiríonn víris RNA cosúil le CoVanna ráta éabhlóideach i bhfad níos airde ná víris DNA mar gheall ar a so-ghabhálacht ard i leith earráidí macasamhlaithe arna n-idirghabháil ag RNA polymerase nó transcriptase droim ar ais, agus mar gheall ar mhéid suntasach an daonra víreasach a bhfuil ráta macasamhlaithe níos airde acu [42,43] . Faoi láthair, tá sé beagnach dodhéanta gach sóchán SARS-CoV-2 a shainaithint agus a gceangal le hathruithe paiteolaíocha, go príomha toisc go bhfuil othair asymptomatic ann [24].

Mar sin féin, tá anailís dhomhanda ar an eipidéimeolaíocht ghéanómach de SARSCoV-2 ar fáil san fhearann ​​poiblí [44]. Tá Omicron tréithrithe ag líon mór sócháin sa phróitéin spike (níos mó ná 30), chomh maith le sócháin nua sna próitéiní nsp12 agus nsp14 [45-47]. Tá Omicron níos in-tarchurtha ná an leagan leathnaithe uile-Eorpach de Delta SARS-CoV-2; tá sé in ann imghabháil imdhíonachta suntasach (lena n-áirítear ó na vacsaíní a úsáidtear faoi láthair) agus scaipeann sé níos tapúla ná aon leagan den víreas roimhe seo [48-54].

Tríd is tríd, tá athruithe suntasacha tagtha ar ghéanóm an víris eipidéim reatha SARS-CoV-2 i gcomparáid leis an ngéanóm tagartha a fuarthas i mí Eanáir 2020. Tarlaíonn na sócháin is suntasaí a athraíonn géine agus pataigineacht go suntasach sa Sprotein [9]. Rinneadh cur síos freisin ar éagsúlachtaí díobhálacha i nsp12, sa N-próitéin [55,56]. Féadfaidh scaipeadh sócháin nua sa phróitéin S éifeachtúlacht na freagartha imdhíonachta ar vacsaíní a laghdú [57]. Léiríonn measúnú córasach ar na 3686 sóchán féideartha go léir sa todhchaí san fhearann ​​S-próitéin a cheanglaíonn gabhdóirí cille gur dócha go mbeidh SARS-CoV-2 níos ionfhabhtaí fós le sócháin amach anseo [58].

3. Gabhdóirí SARS-CoV-2

Ceanglaíonn coróinvíris gabhdóirí a óstáil trína gcuid spike S-glycoproteiní, a dhéanann idirghabháil ar chomhleá membrane agus dul i bhfód víreasach [59]. Is é an príomhghabhdóir do SARS-CoV-2 ná einsím a thiontú angiotensin membrane 2 (ACE2) [60]. Tá dhá isfhoirm de ACE2 ann, agus ní féidir le ceann amháin acu ceangal a dhéanamh le SARS-CoV-2 [61–63].

Foirmíonn S-próitéin trimers ar dhromchla an víris [64]. Tar éis idirghníomhú le gabhdóirí RBD, téann an próitéin S faoi scoilteacht próitéalaíoch ag fo-aonad N-críochfort S1 agus fo-aonad C-críochfort S2 de phróitéisí óstacha. Déantar an próitéalú páirteach seo a chatalú ag an serine protease transmembrane 2 (TMPRSS2) agus is féidir é a ghníomhachtú le próitéisí fuinín nó fuinín (m.sh., plasmin) nó tar éis endocytosis le catepsins B/L [64]. Idirghníomhaíonn an fearann ​​gabhdóirí ceangailteach (RBD) den fho-aonad S1 go díreach leis an ACE2 (Fíor 2). Mar sin féin, sa trimer S-próitéin, ní féidir ach ceann amháin de na trí RBD a iompú aníos i gcomhfhoirmiú atá inrochtana don ghabhdóir.

Ag an am céanna, tá SARS-CoV-2 i stát de ghníomhaíocht íseal le haghaidh ceangailteach le ACE2 ar feadh tamaill mhaith, ós rud é go bhfuil RBD cosanta ag comhpháirt carbaihiodráití an S-glycoprotein, a chosnaíonn an víreas ó antasubstaintí [ 65]. Mar sin, téann RBD faoi ghluaiseacht comhfhoirmiúil hinge a cheiltíonn nó a nochtar go sealadach deitéarmanaint receptor-ceangailteach [66]. Cuireann an airí SARS-CoV-2 seo teorainn leis an gcumas an víreas a neodrú le hantasubstaintí agus drugaí a dhíríonn ar cheangal RBD.

Fíor 2. Feidhm receptor SARS-CoV-2 S-próitéin. Gníomhaíonn tiontuithe próitéin (m.sh., furin) tar éis don víreas ACE2 a cheangal. Is dócha go laghdaítear an spleáchas ar phróitéisí spriocchealla mar gheall ar shuíomh scoilteachta fuinseoige ag teorainn S1/S2 i SARS-CoV-2 [65]. Déanann proteases dromchla cille (m.sh., TMPRSS2) catalyze an scoilteachta de S1 agus a scaradh ón bhfearann ​​S2 [64]. Gníomhaíonn proteases lysosomal aigéadach tar éis endocytosis víreasach, sa chonair lysosomal ina ndéantar an víreas a chlaochlú i endosomes. Ina theannta sin, mar gheall ar chastacht na bpróiseas in vivo agus ionfhabhtú cineálacha éagsúla cille le SARS-CoV-2, is féidir le próitéisí óstaigh eile a bheith rannpháirteach i scoilteacht chomhchosúil den phróitéin SARS-CoV-2 S [15] .

Mar sin, tar éis gabháil leis an ngabhdóir, gníomhaíonn próiseáil próitéalaíoch an S-próitéin agus is féidir seicní an víris agus an spriocchill a chomhleá, agus scaoileadh RNA víreasach ina dhiaidh sin isteach i cíteaplasma na cille.

Sa chás seo, tá ról ag fo-aonad S1 distal in aithint agus ceangailteach an ghabhdóra, agus déanann an fo-aonad S2 ancaire idirghabhála comhleá seicní an víris agus an chill óstach [67]. Téann SARS-CoV-1 isteach i gcealla trí chosáin endosomal freisin, áit a gcuirtear an próitéin S i ngníomh chun na seicní víreasacha agus endosomal a chomhleá trí phróitéisí cosúil le trypsin (m.sh. cathepsin B) i dtimpeallacht aigéadach endosomal [68] . Tá an cosán seo indéanta go leor do SARS-CoV-2 [69,70]. Is féidir le go leor coreceptors a ghníomhaíonn go sineirgíoch le ACE2 an cosán endosomal a ghníomhachtú [65].

Mar gheall ar dhifríochtaí i speictream na n-athraithe géiniteacha ACE2, tá céimeanna difriúla de chleamhnas ceangailteach ag gabhdóirí ACE2 don S-próitéin. Is féidir le roinnt éagsúlachtaí ACE2 coimpléisc tsóiteáin dúbailte ard-chleamhnas a chruthú le S-próitéin, ar féidir leo tionchar a imirt ar sho-ghabhálacht an duine aonair i leith ionfhabhtaithe [71].

Ina theannta sin, fuarthas na céadta leagan san fhearann ​​RBD, agus léiríonn an cineál mutant V367F a scaiptear i gcónaí ar fud an domhain cleamhnas ceangailteach níos mó le haghaidh ACE2 [72]. Léiríonn láithreacht sócháin iomadúla sa phróitéin S freisin cumas an phróitéin spike chun airíonna nua de shainiúlacht ligand a fháil [73]. Go háirithe, leagtar béim ar an tábhacht a bhaineann le cuardach a dhéanamh ar ghabhdóirí ACE2 malartacha seachas SARS-CoV-2 sna tuarascálacha, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh cealla smeara nach gcuireann ACE2 in iúl a bheith ionfhabhtaithe leis an víreas seo [74].

Le déanaí, thángthas ar roinnt próitéiní membrane ar féidir leo feidhmiú mar chomhfhachtóirí ACE2 nó mar ghabhdóirí malartacha (Tábla 1). Mar sin, is féidir le S-glycoprotein idirghníomhú le gabhdóirí ní hamháin trína chuid próitéine ach freisin trí cheangal a dhéanamh ar ghabhdóirí lectin lena chomhpháirt carbaihiodráit (N-glycans den fho-aonad S1, ina bhfuil oligomannose agus siúcraí casta a chosnaíonn an víreas ó antasubstaintí) [15, 75,76]. Ceanglaíonn suíomhanna S1 cosúil le lectin, ar a seal, le heparin, rud a chuireann isteach ar ionradh víreasach agus fiú a chosc [77]. Os a choinne sin, is féidir ionradh a éascú trí shuímh cosúil le lectin S1 a nascadh leis an spriocchealla glycocalyx, ós rud é go bhfuil siúcraí coreceptor sa glycocalyx chun SARS-CoV-2 a cheangal, eadhon, aigéid shialacha O-aicéitilated [78] agus sulfáit heparan. [79].

Léiríodh go bhféadfadh sulfáit heparan cur le dul i bhfód go leor cineálacha víreas [80]. D’fhéadfadh go mbeadh tábhacht chomhfhachtóiriúil ag idirghníomhú an fhearainn S1 cosúil le lectin le glycocalyx na spriocchealla don fheidhm receptor ACE2 le linn ionfhabhtú cille le SARS-CoV-2 [79,81]. Pléitear freisin an fhéidearthacht go mbeadh próitéin SARS-CoV-2 S ceangailte le gabhdóirí integrin an mhóitíf RGD (Arg-Gly-Asp) san fhearann ​​​​RBD S1 [82]. Ag an am céanna, níl sé soiléir i gcónaí an gcuireann na hidirghníomhaíochtaí seo le ionradh víreasach nó le neodrú víreas.

Úsáideann go leor víris RNA vesicles eischeallacha (eisceasóim agus eiseasóim) chun iad a aistriú isteach i gcealla óstacha nua [107,108]. Ligeann na vesicles seo do víris cealla a ionfhabhtú trí ghabhdóirí a bhaineann go sonrach le víreas agus ar bhealach neamhspleách. Moladh go bhféadfadh an chonair iompair cheallacha a bhaineann le scaoileadh feithiclí eischeallacha lódáilte SARS-CoV a bheith mar mheicníochtaí féideartha le haghaidh athiompaithe ionfhabhtú COVID-19 [109]. Go háirithe, is féidir le heiseasóim a léiríonn ACE2, CD9, agus tetraspanins eile ar a ndromchla a bheith ina n-idirghabhálaithe ar ionfhabhtú COVID-19 [110]. Ag an am céanna, is féidir le heiseasóim cáithníní víreasacha a aistriú ó chealla ionfhabhtaithe go cealla sláintiúla agus freagairtí imdhíonachta an óstaigh a mhodhnú agus mar sin is féidir iad a shaothrú le haghaidh theiripe COVID-19 [111].

Ar an iomlán, is próiseas casta, ilfhachtóiriúil é iontráil SARS-CoV-2 i gcealla óstaigh. Éilíonn fiú an phríomh-mheicníocht a bhaineann le ACE2 go mbeidh go leor móilíní cúnta rannpháirteach sa phróiseas - próitéiní, comhreceptors, agus gníomhaitheoirí a gcuid cainte. Cuireann láithreacht comhghabhdóirí, go háirithe, ar chumas SARS-CoV-2 cealla a bhfuil slonn íseal ACE2 acu ar sheicní a ionfhabhtú. Ag an am céanna, tá níos mó fianaise ann go bhfuil bealaí malartacha ACE2 ar fáil le haghaidh ionfhabhtú spriocchealla [100]. Is féidir le meicníochtaí éagsúla trópaiceachta SARS-CoV-2 i bhfíocháin dhaonna a ard-tógúlacht a mhíniú, chomh maith le hionradh víreasach ar orgáin inmheánacha le linn dul chun cinn COVID-19 (Tábla 1).

Mar sin féin, níor deimhníodh go hiomlán na réamhshonraí maidir le ról CD147 mar ghabhdóir neamhspleách ACE le haghaidh SARS-CoV[89] [90]. Is cosúil go bhfuil meicníocht CD147 níos casta agus indíreach agus go bhfuil baint aige le rialáil léiriú membrane ACE2 [90]. Ag an am céanna, léiríodh go gcuireann an scavenger receptor SR-B1, a aithníonn lipoproteiní ard-dlúis (HDL), treá SARS-CoV-2 chun cinn ar bhealach a bhraitheann ACE [35]. Ceanglaíonn fo-aonad S1 an víreas le colaistéaról agus comhpháirteanna HDL, rud a mhéadaíonn iontógáil víreasach.

Toisc go n-idirghníomhaíonn SR-B1 leis na gabhdóirí seo, fuarthas amach go ndeachaigh SARS-CoV-2 isteach i gcealla a léiríonn ACE2 níos éasca nuair a cuireadh SR-B1 in iúl. Tuairiscíodh go bhfuil SR-B1 comh-léiriú le ACE2 i bhfíochán scamhóg daonna agus fíocháin extrapulmonary éagsúla [35]. Míníonn an fhíric go bhfuil feidhmeanna iomadúla ag SR-B1, lena n-áirítear a bheith ina scavenger víreasach, inmunomodulator, agus treá víreas idirmheánach [101], a rannpháirtíocht i COVID-19.

Rinneadh cur síos freisin ar chumas féideartha an lectin C-cineál CD209L (L-SIGN) gníomhú mar receptor neamhspleách SARS-CoV-1 ar spriocchealla [112,113]. I dtaca leis seo, tarraingíodh aird na dtaighdeoirí ar an tuarascáil ar shainaithint CD209L agus an próitéin gaolmhar CD209 (DC-SIGN) mar ghabhdóirí atá in ann dul i bhfód SARS-CoV-2 isteach i gcealla daonna [97] a idirghabháil. . Idirghníomhaíonn na gabhdóirí CD209L agus CD209 leis an suíomh ligand-shonrach (do ACE2) den S-próitéin i RBD.

Ina theannta sin, idirghníomhaíonn CD209L ag an scannán cille le ACE2, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról ann d’ heitrodiméiriú CD209L agus ACE2 i bhfód SARS-CoV-2 agus ionfhabhtú i gcineálacha cille ina bhfuil an dá cheann i láthair, mar chealla endothelial daonna. Cinneann sé seo róil neamhspleácha ACE agus rólanna cleithiúnacha ACE CD209L in iontráil SARS-CoV{-2 agus ionfhabhtú. Taispeánadh go bhfeidhmíonn CD209L agus CD209 mar ghabhdóirí malartacha do SARS-CoV-2 i gcineálacha cille ina bhfuil ACE2 íseal nó as láthair. Idir an dá linn, ní féidir ionfhabhtú na gcealla seo a bheith mar thoradh ar ghabháil víris CD209 i macrophages agus cealla dendritic ach úsáid a bhaint as cáithníní víreasacha, ach i gcásanna eile, is cúis le ionfhabhtú T-limficítí i dteagmháil le macrophages [99].

Léiríonn othair a bhfuil cás trom COVID orthu-19 gníomhachtú suntasach comhlántach sna scamhóga, sa chraiceann agus sa serum [114]. Tarlaíonn gníomhachtú an chórais comhlánaithe i COVID-19 i meicníochtaí éagsúla, a bhfuil an chuid is mó díobh nasctha le gníomhachtú córais hemostasis agus kallikrein-kinins, chomh maith le damáiste don endothelium soithíoch agus fíocháin eile [115,116] . Ar an láimh eile, tá sé léirithe go ngníomhaíonn SARS-CoV-2 comhlánú tríd an gcosán lectin [117].

Tá fianaise ann ar chumas an phróitéin SARS-CoV-2 S ceangal a dhéanamh le membrane PRRs, lena n-áirítear TLRanna, go háirithe an TLR4 [100,118,119]. Glactar leis go gceanglaíonn S-próitéin le TLR4 agus go ngníomhaíonn sé comharthaíocht TLR4 chun slonn ACE2 ar dhromchla na cille a mhéadú, rud a éascaíonn dul i bhfód SARS-CoV-2 isteach in ailbheoláití cineál II [120]. Cuireann sé seo le scrios cille, cur isteach ar tháirgeadh dromchlaghníomhaithe, agus forbairt ARDS.

Glactar leis go bhféadfadh myocarditis de bharr SARS-CoV-2 a bheith bainteach le gníomhachtú TLR4 agus hipirghníomhaíocht ina dhiaidh sin ar an bhfreagra imdhíonachta dúchasach [120]. Ceanglaíonn an S-próitéin SARS-CoV-2 dúchais le TLR1 agus TLR6, cé go bhfuil fuinneamh ceangailteach níos ísle ná TLR4 [119] de réir staidéir mhóilíneacha um dhuga. Tá sé tábhachtach a mheabhrú gur féidir le TLRanna coimpléisc intricate a fhoirmiú le gabhdóirí eile i láthair ligands, lena n-áirítear SR, integrins, tetraspanins, agus gabhdóirí Fc (FcR) [33,34]. Cuireann an cás seo cosc ​​ar aitheantas comhuaineach ní hamháin ar antaiginí víreasacha uathúla agus sainiúla ach freisin ar athruithe eile ar hoiméastáis ghéiniteach agus feinitíopacha an orgánaigh. Fásann na hathruithe seo, lena n-áirítear carnadh ligands PRR ingenous, go háirithe DAMP, san fhuil agus i bhfíocháin eile, mar avalanche de réir mar a théann an ionfhabhtú víreasach chun cinn.

Is féidir le RNA aon-shnáithe SARS-CoV-2 ceangal a dhéanamh le TLR7 agus TLR8, agus is féidir le RNA víreas dúbailte-snáithe (a ghintear go sealadach le linn macasamhlú RNA víreas aon-shnáithe) ceangal le TLR3 i macrophages agus cealla dendritic [121]. Spreagann na hidirghníomhaíochtaí seo (trí TLRanna in endosomes) freagraí IFN-I agus giniúint cítocíní éagsúla, rud a fhágann go bhfuil ionfhabhtú víreasach faoi chois [122].

Mar sin féin, aithníonn PRRanna an teaghlaigh RLR, go príomha RIG-I (géine I-inducible aigéad retinoic) agus MDA5 SARS-CoV-2 RNA i gcíteaplasma iomadúla cineálacha cille, rud a fhágann go bhfuil strus ag brath ar IFN i gcealla ionfhabhtaithe [37,123 ]. Idirghníomhaíonn na gabhdóirí seo le RNA dúbailte-shnáithe víreasach le feiceáil le linn macasamhlú RNA. Tá fearann ​​gníomhachtaithe agus earcaíochta caspase (CARD) acu a ghníomhaíonn bealaí comharthaíochta apoptotic agus athlastacha éagsúla. Tá baint ag cosáin chomharthaíochta RLR le comharthaíocht fhrithvíreasach sna mitochondria (próitéin comhartha frith-víreasach mitochondrial, MAVS). MAVS mar thoradh ar tháirgeadh roinnt coimpléisc próitéin ilfheidhmeach tar éis gníomhachtú RLR-spleách. Ar na seicní ER agus mitochondrial, idirghníomhaíonn RLR-MAVS le STING (spreagthóir géinte interferon) agus TRAF3 (fachtóir 3 a bhaineann le TNFR), ag gníomhachtú TBK1 (TANK-ceangailteach kinase 1) agus IKK (inhibitor B kinase epsilon) kinases [114,12] ].

Cuirtear na fachtóirí trascríobh IRF3 (fachtóir rialála interferon 3) agus NF-κB (fachtóir núicléach-kappa B) i ngníomh ansin ag na kinases seo [124-126]. Is PRR ríthábhachtach é STING sa chás seo, toisc go gcomhcheanglaíonn sé freagraí ar RNA víreasach agus DNA, chomh maith le DAMPanna intracellular (DNA endogenous gafa sa chitosól) [127,128]. Tá baint ag IKK agus TBK1 freisin leis na cosáin chomharthaíochta TLR3 (a ghníomhaíonn TRAF3) agus TLR4 (trí MyD88) [129,130]. Is féidir le conairí comharthaíochta RLR, TLR, gabhdóirí cítocine, agus struchtúir chomharthaíochta eile a chothaíonn táirgeadh interferons (go háirithe trí ghníomhachtú IRF3) agus forbairt strus ceallacha i gcoitinne (go háirithe trí ghníomhachtú an NF-κB ilfheidhmeach). dá bhrí sin a bheith fite fuaite le linn ionradh víreasach.

In othair a bhfuil COVID{0}} orthu, ní hamháin go bhfuil ról ag cosán comharthaíochta RLR/MAVS-idirghabhála sa fhreagairt fhrithvíreasach, ach is féidir neamhoird uath-imdhíonachta a bheith mar thoradh ar a chliseadh agus stoirm cítocín a spreagadh [37]. Ina theannta sin, spreagann tionchar SARS-direct CoV-2 ar an ngabhdóir nódúil (NLR) agus athruithe tánaisteacha ar hoiméastáis incheallach cosáin struis cheallacha víreasacha neamhshonracha i gcealla éagsúla, amhail gníomhachtú NF-κB agus cóimeáil athlastach NLRP3. [131,132].

Méadaíonn inflammasomes, ar a seal, sintéis IL-1 agus IL-18, chomh maith le pyroptosis, cineál necróis pleanáilte ina éalaíonn méid suntasach DAMP ón gcill [133]. D’fhéadfadh impleachtaí cosanta agus pataigineacha a bheith ag forbairt inflammach ag brath ar na cúinsí. Is féidir le mífheidhmiú COVID-19 dochar a dhéanamh ní hamháin d’fhíocháin óstaigh ach d’fhéadfadh forbairt athlasadh sistéamach [4] freisin. I measc na gconairí struis cheallacha eile a bhfuil tionchar ag SARS-CoV-2 orthu tá:

• Strus ocsaídiúcháin [134,135];

• Autophagy agus strus lysosomal [136,137];

• Uileláithreacht próitéiní; tá an próiseas seo tábhachtach chun feidhm agus próitéalú a dhéanamh ar go leor próitéiní intracellular [138];

• Braitheann strus mitochondrial, go háirithe, ar chonair chomharthaíochta RLR/MAVS [139];

• Strus reticulum endoplasmic (ER) [140];

• Léiriú ar neamhchódú, RNAs rialála [141-144];

• Léiriú próitéiní turraing teasa (HSP) [81,145];

• Freagra cille ar an damáiste DNA [146,147];

• Foirmiú feinitíopa rún-rúnaí cille pro-athlastach, ar féidir é a léiriú mar shiondróm stoirme cytokine nuair a ghinearáltar é don orgánach iomlán.

Mar sin, is é aithint spriocchealla SARS-CoV-2 agus vice versa - aithint na pataigine ag braiteoirí cosanta frithvíreasacha na cille an chéad chéim den ionradh víreas. Sa chás seo, ní hamháin gurb iad príomhghabhdóirí an víris (ACE2) agus a chomhghabhdóirí atá ag gabháil ach freisin gabhdóirí malartacha an víris. Cuireann sé seo ar chumas SARS-CoV-2 raon mór de spriocchealla a ionfhabhtú i raon orgán daonna. Spreagtar roinnt conairí comharthaíochta strus ceallacha uilíocha agus víreasacha a bhaineann go sonrach le hionradh le linn dul i bhfód an víris isteach i gcealla sprice.

Ina theannta sin, ag leibhéal na gceall aonair agus an orgánaigh ina iomláine, forbraíonn méadú ar fhreasúra frithpháirteach na gcóras imdhíonachta, go háirithe ag brath ar IFN, agus ar an gcóras atá forbartha cheana féin (víreas agus próitéiní earcaithe) fachtóirí ríthábhachtacha an víris. Beidh tionchar ag toradh an chatha seo ar fhorbairt agus ar dhul chun cinn an ionfhabhtaithe.

For more information:1950477648nn@gmail.com