Sábháilteacht agus Imdhíon-dhíonacht AS03-SARS-CoV aidiúvach-2 Vacsaín Próitéine Athchuingreach (CoV2 PreS DTM) i nDaoine Fásta Sláintiúla: Torthaí Eatramhacha ó Staidéir Ilionaid Céim 2, Randomaithe, Aimsithe Dáileog

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Achoimre

Cúlra

Rinneamar measúnú ar árSARS-CoV-2vacsaín próitéin athchuingreach spíc prefusion (CoV2 preS dTM) le aidiúvaigh éagsúla, gan aidiúvach, agus i sceideal dáileogachta aon-instealladh agus dhá-instealladh i staidéar chéim 1-2 roimhe seo. Bunaithe ar thorthaí eatramhacha ón staidéar sin, roghnaigh muid sceideal dhá-instealladh agus an aidiúvach AS03 le haghaidh tuilleadh forbartha cliniciúla. Mar sin féin, breathnaíodh freagairtí antashubstainte níos ísle ná mar a bhíothas ag súil leis, go háirithe i measc daoine fásta breacaosta, agus imoibríocht níos airde ná mar a ceapadh tar éis an dara vacsaíniú. Sa staidéar reatha, rinneamar measúnú ar shábháilteacht agus ar imdhíon-ghineacht foirmliú optamaithe de CoV2 preS dTM a cuireadh le AS03 chun dul ar aghaidh chuig triail chliniciúil chéim 3 a threorú.

Taithí Cistancheardíolúine

Modhanna

Rinneadh an staidéar céime 2 seo, randamach, grúpa comhthreomhar, raon dáileoga i ndaoine fásta (Níos mó ná nó cothrom le 18 mbliana d’aois), lena n-áirítear iad siúd a bhfuil riochtaí leighis orthu cheana féin, iad siúd a raibh imdhíon-chomhréiteach orthu (seachas iad siúd a raibh trasphlandú orgáin acu le déanaí). nó ceimiteiripe), agus iad siúd a bhfuil baol méadaithe féideartha ann do thromchúiseachCOVID{0}}, ag 20 ionad taighde cliniciúil i SAM agus Hondúras. Eisiatar mná a bhí ag iompar clainne nó lachtadh nó, dóibh siúd a bhfuil cumas leanaí acu, nár bhain úsáid as modh éifeachtach frithghiniúna nó staonadh, agus iad siúd a fuair vacsaín COVID-19. Sannadh rannpháirtithe go randamach (1:1:1) ag baint úsáide as córas teicneolaíochta freagartha idirghníomhach, le srathú de réir aoise (18-59 bliain agus Níos mó ná nó cothrom le 60 bliain), toradh tástála séirdiagnóiseach tapa (dearfach nó diúltach), agus ard-. riochtaí leighis riosca (tá nó níl), dhá instealladh a fháil (lá 1 agus lá 22) de 5 µg (dáileog íseal), 10 µg (dáileog mheánach), nó 15 µg (dáileog ard) CoV2 preS dTM antigen le hábhar seasta AS03 . Clúdaíodh na rannpháirtithe agus na measúnóirí torthaí go léir chuig sannadh grúpa; ní raibh baint ag baill foirne staidéir gan mharcáil a raibh baint acu le hullmhú vacsaíne le measúnuithe ar thorthaí sábháilteachta. Clúdaíodh gach ball foirne saotharlainne a bhí i mbun na dtástálacha faoi chóireáil. Ba é an príomhchuspóir sábháilteachta cur síos a dhéanamh ar phróifíl sábháilteachta gach rannpháirtí, do gach foirmiú vacsaíne iarrthóra. Rinneadh meastóireacht ar chríochphointí sábháilteachta do gach rannpháirtí randamach a fuair dáileog amháin ar a laghad den vacsaín staidéir (sraith anailíse sábháilteachta), agus cuirtear i láthair iad anseo don tréimhse staidéir eatramhach (suas go dtí lá 43). Ba é an príomhchuspóir imdhíon-ghineachta ná cur síos a dhéanamh ar na titers antashubstainte neodraithe don mhalairt D614G 14 lá tar éis an dara vacsaínithe (lá 36) i rannpháirtithe a bhíSARS-CoV-2naive a fuair an dá instealladh, a sholáthair samplaí ag lá 1 agus lá 36, nach raibh diallais phrótacail acu, agus nach bhfuair vacsaín COVID-19 údaraithe roimh lá 36. Tomhaiseadh antasubstaintí neodraithe ag baint úsáide as measúnacht neodraithe pseudovirus agus cuirtear i láthair iad anseo suas go dtí 14 lá tar éis an dara dáileog. Mar chuspóir imdhíon-ghineachta tánaisteach, rinneamar measúnú ar antasubstaintí a neodrú i rannpháirtithe neamhdhúchasacha. Tá an triail seo cláraithe le ClinicalTrials.gov (NCT04762680) agus tá sé dúnta do rannpháirtithe nua don chohórt a thuairiscítear anseo.

Torthaí

As 722 rannpháirtí a chláraigh agus a sannadh go randamach idir 24 Feabhra, 2021, agus 8 Márta, 2021, fuair 721 instealladh amháin ar a laghad (dáileog íseal=240, dáileog mheán=239, agus dáileog ard=242 ). Bhí comhréir na rannpháirtithe a thuairiscigh frithghníomh díobhálach iarrtha amháin ar a laghad (suíomh insteallta nó sistéamach) sa chéad 7 lá tar éis aon vacsaínithe a bheith cosúil idir grúpaí cóireála (217 [91 faoin gcéad] de 238 sa ghrúpa dáileog íseal, 213 [90 faoin gcéad ] de 237 sa ghrúpa meán-dáileog, agus 218 [91 faoin gcéad ] de 239 sa ghrúpa ard-dáileog); bhí na frithghníomhartha díobhálacha seo neamhbhuan, bhí siad éadrom go measartha i ndéine den chuid is mó, agus tharla siad ag minicíocht agus déine níos airde tar éis an dara vacsaínithe. Thuairiscigh ceathrar rannpháirtí teagmhais dhíobhálacha láithreacha gan iarraidh; mheas na himscrúdaitheoirí go raibh dhá cheann (ceann amháin sa ghrúpa dáileog íseal agus meán-dáileog) bainteach leis an vacsaín agus measadh go raibh dhá cheann (ceann amháin sa ghrúpa dáileog íseal agus ard-dáileog) neamhghaolmhar. Thuairiscigh cúig rannpháirtí gur fhreastail seachtar teagmhais dhíobhálacha a bhain le vacsaíní (beirt sa ghrúpa dáileog íseal, duine amháin sa ghrúpa meán-dáileog, agus ceathrar sa ghrúpa ard-dáileog). Níor tuairiscíodh aon imeachtaí díobhálacha tromchúiseacha a bhain le vacsaín agus níor tuairiscíodh aon imeachtaí díobhálacha a raibh spéis ar leith ag baint leo. I measc na rannpháirtithe naive chunSARS-CoV-2ag lá 36, bhí ar a laghad 158 (98 faoin gcéad) de 162 sa ghrúpa dáileog íseal, 166 (99 faoin gcéad ) de 168 sa ghrúpa dáileog meánach, agus 163 (98 faoin gcéad ) de 166 sa ghrúpa ard-dáileog méadú faoi dhó ar na titers antashubstainte a neodrú go dtí an t-athrú D614G ón mbunlíne. Ba é meánteorainneacha geoiméadracha antashubstainte neodraithe (GMTanna) ag lá 36 do rannpháirtithe a bhí naive ná 2189 (95 faoin gcéad CI 1744-2746) don ghrúpa dáileog íseal, 2269 (1792-2873) don ghrúpa dáileog meánach, agus 2895 (2294). –3654) don ghrúpa ard-dáileog. Bhí cóimheasa GMT (lá 36: lá 1) 107 (95 faoin gcéad CI 85-135) sa ghrúpa dáileog íseal, 110 (87-140) sa ghrúpa meán-dáileog, agus 141 (111-179) san ard- grúpa dáileog. Bhí an claonadh ann go mbeadh líon na n-antasubstaintí neodraithe i ndaoine fásta neamhdhúchasacha 21 lá tar éis instealladh amháin níos airde ná leibhéil tar éis dhá instealladh i ndaoine fásta naive, le GMTanna 21 lá tar éis instealladh amháin do rannpháirtithe neamhdhúchasacha 3143 (95 faoin gcéad CI 836–). 11 815) sa ghrúpa dáileog íseal, 2338 (593-9226) sa ghrúpa dáileog meánach, agus 7069 (1361–36 725) sa ghrúpa ard-dáileog.

Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Jiayuan Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados*, Stephen Savarino*

Sanofi Pasteur, Reading, RA (S Sridhar DPhil); Ollscoil Leighis agus Eolaíochta Charles R Drew, Los Angeles, CA, SAM (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, SAM (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Hondúras (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lyon, an Fhrainc (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, SAM (RM Chicz Ph.D.); Scoil an Leighis agus na nEolaíochtaí Sláinte George Washington, Washington, DC, SAM (D Diemert MD); Taighde Cliniciúil Meridian, Omaha, NE, SAM (BJ Essink MD); Ionad Taighde Ailse Fred Hutchinson, Seattle, WA, SAM (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); Ollscoil Rochester, Scoil an Leighis agus na Fiaclóireachta, Rochester, NY, SAM (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Hondúras (DM Rivera M MD); Institiúid Taighde an Airm Walter Reed, Silver Spring, MD, SAM (NL Michael MD); Scoil an Leighis Ollscoil Yale, New Haven, CT, SAM (O Ogbuagu MD); Scoil Leighis Grossman Ollscoil Nua-Eabhrac, Nua-Eabhrac, NY, SAM (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, SAM (R Scaradh MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Meicsiceo (E Rivas MD); Scoil an Leighis Ollscoil Emory, Atlanta, GA, SAM (An tOllamh NG Rouphael MD); Vacsaíní GlaxoSmithKline, Wavre, an Bheilg (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, SAM (LD Sher MD); Scoil Leighis Harvard, Boston, MA, SAM (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, SAM (J White MD); An Institiúid Náisiúnta Sláinte (NIH), Rockville, MD, SAM (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, An Cholóim (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, an Fhrainc (C Moreau MSc, A Said BSc); Cuideachta Seirbhíse TechData, Rí na Prúise, PA, SAM (J Shi MS); Brainse Taighde Aistrithe Vacsaín, An Institiúid Náisiúnta um Ailléirge agus Galair Thógálacha, NIH, Rockville, MD, SAM (T Tong DrPH); An tÚdarás Ardtaighde agus Forbartha Bithleighis, Washington, DC, SAM (J Treanor MD) Comhfhreagras chuig: An Dr Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, RA

bodybuilding cistancheardíolúine

Léiriú

Léirigh dhá instealladh de CoV2 preS dTM-AS03 sábháilteacht inghlactha agus imoibríocht, agus imdhíon-ghineacht láidir i ndaoine fásta a bhíSARS-CoV-2naive agus neamh-naive. Thacaigh na torthaí seo le dul ar aghaidh go dtí meastóireacht chéim 3 ar an dáileog 10 µg antaigin le haghaidh vacsaíniú príomhúil agus dáileog antaigin 5 µg le haghaidh vacsaíniú teanndáileog.

Maoiniú

Sanofi Pasteur agus an tÚdarás Ardtaighde agus Forbartha Bithleighis

Réamhrá

COVID{0}}tar éis galracht agus básmhaireacht gan fasach ar fud an domhain agus leanann sé ag milleadh sláinte agus geilleagair dhomhanda níos mó ná 2 bhliain ó tháinig sé chun cinn. deonaíodh sonrúchán úsáide éigeandála3 nó formheas iomlán. Tá gá le hiarrachtaí leanúnacha vacsaíní a fhorbairt chun freastal ar an éileamh domhanda, chun roghanna malartacha vacsaíne a thairiscint le próifílí riosca sochair optamaithe do dhaonraí éagsúla, agus chun cosaint níos leithne a sholáthar i gcoinne leaganacha atá ag teacht chun cinn.

D'fhorbair Sanofi Pasteur, i gcomhar le GlaxoSmithKline, aidiúvachSARS-CoV-2vacsaín athchuingreach-próitéin ag baint úsáide as córas léirithe-veicteora baculovirus chun cobhsaithe a chur in iúlSARS-CoV-2próitéin spike prefusion (S) (CoV2 preS dTM).4 Tá buntáistí ag baint le húsáid foirmlithe vacsaíne aidiúvach ó thaobh sparáil dáileoga agus cosaint níos leithne.5 I staidéar chéim 1–2, sábháilteacht agus imdhíon-ghineacht an vacsaín iarrthóra CoV2 preS dTM aidiúvach le AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) nó AF03 (Sanofi Pasteur) ag dhá dháileog antaigin (5 µg don dáileog íseal agus 15 µg don dáileog ard) i ndaoine fásta sláintiúla 18 mbliana d’aois nó níos sine. Le sonraí ón staidéar sin bhíothas in ann sceideal dhá-instealladh a roghnú agus aidiúvach AS03 le haghaidh tuilleadh forbartha cliniciúla. Mar sin féin, breathnaíodh freagairtí antashubstainte níos ísle ná mar a bhíothas ag súil leis, go háirithe i ndaoine fásta níos sine (Níos mó ná nó cothrom le 60 bliain), agus imoibríocht níos airde ná mar a bhíothas ag súil leis tar éis an dara vacsaínithe. Bhí tiúchan antaiginí níos ísle ná mar a bhíothas ag súil leis sna foirmlithe trialacha cliniciúla chéim 1–2 a tástáladh (1·3 µg don dáileog íseal agus 2·6 µg don dáileog ard), rud a chuireamar le hipitéisí a chuir leis an bhfreagairt antasubstainte laghdaithe. Rinneadh hipitéisiú ar an imoibríocht mhéadaithe a bheith mar chúis le cion próitéin óstach-chill níos airde ná mar a bhíothas ag súil leis sna foirmlithe vacsaíne.4 Sa staidéar seo, bhí sé mar aidhm againn measúnú a dhéanamh ar shábháilteacht, imoibríocht, agus imdhíon-ghineacht trí fhoirmliú optamaithe de CoV2 preS dTM-AS03 .

ciste amazonardíolúine

Modhanna

Déan staidéar ar dhearadh agus ar rannpháirtithe

Is staidéar leanúnach céim 2, randamach, modhnaithe dúbailte-dall, grúpa comhthreomhar, raon dáileog, déanta i 20 ionad taighde cliniciúil i SAM agus Hondúras, le ré pleanáilte de thart ar 13 mhí. Anseo, cuirimid i láthair sonraí sábháilteachta eatramhacha agus imoibríocht suas go dtí an lá staidéir 43, 3 seachtaine tar éis an dara vacsaíniú, agus sonraí imdhíon-ghineacht suas go dtí an lá staidéir 36.

Bhí daoine fásta 18 mbliana d’aois agus níos sine incháilithe lena gcur san áireamh sa staidéar. Mná a bhí ag iompar clainne nó lachtadh nó, dóibh siúd a bhfuil cumas leanaí acu, nár bhain úsáid as modh éifeachtach frithghiniúna nó staonadh ó 4 seachtaine ar a laghad roimh an gcéad dáileog go dtí 12 sheachtain ar a laghad tar éis an dara dáileoige, agus iad siúd a raibh COVID faighte acu{ {3}} vacsaín, as an áireamh. Chun meastóireacht a dhéanamh ar fheidhmíocht vacsaíne i ngrúpaí ardriosca, daoine aonair a bhfuil riochtaí leighis orthu cheana féin, iad siúd a bhí imdhíon-chomhréiteach (seachas iad siúd a fuair trasphlandú orgáin sholadaigh nó smeara le 180 lá anuas nó ceimiteiripe le 90 lá anuas). , agus bhí na daoine sin a bhféadfadh baol méadaithe a bheith ann do COVID-10 dian-196 incháilithe le haghaidh rannpháirtíochta sa staidéar. Déantar cur síos iomlán san aguisín (lch 4) ar na critéir chuimsithe agus eisiaimh, agus ar liosta na riochtaí leighis a mheastar a bheith bainteach le baol méadaithe de COVID thromchúiseach-19.

Rinneadh an staidéar de réir threoirlínte na Comhdhála Idirnáisiúnta um Chomhchuibhiú do Dhea-Chleachtas Cliniciúil agus prionsabail Dhearbhú Heilsincí. D'fhormheas boird athbhreithnithe institiúideacha na gcoistí eitice neamhspleácha agus na gníomhaireachtaí rialála an prótacal agus na leasuithe, de réir na rialachán áitiúil. Fuarthas toiliú feasach i scríbhinn ó rannpháirtithe sula ndearnadh aon nósanna imeachta staidéir.

Randomization agus chumhdaigh

Ghin grúpa neamhspleách liosta randamachithe le randamú pleanáilte agus córas teicneolaíochta freagartha idirghníomhach ionsuite roimh thús an rollaithe. Bhí trí thoisc srathaithe ag baint leis an randamú, lena n-áirítear aoisghrúpa (18-59 bliain agus Níos mó ná nó cothrom le 60 bliain), dearfacht tástála séirdiagnóiseach gasta bonnlíne SARS-CoV (dearfach nó diúltach de réir glóbailin imdhíonachta-19 [Ig]G agus IgM Caiséad Tástála Mear; Healgen Scientific, Houston, TX, SAM), agus riochtaí leighis ardriosca (tá nó níl). Laistigh de gach strataim, sannadh rannpháirtithe go randamach i gcóimheas 1:1:1, le blocmhéid de shé, chun dhá instealladh a fháil (ar lá 1 agus lá 22) de 5 ug (dáileog íseal), 10 ug (dáileog mheánach) , nó 15 ug (dáileog ard) d'antaigin CoV2 preS dTM, le dáileog sheasta d'aidiúvach AS03. Rinneadh fo-thacar de rannpháirtithe a rinne tástáil dhiúltach le tástáil mhear-sheirdiagnóiseach SARS-CoV-2 a shrathú freisin de réir aoise agus grúpa staidéir agus sannadh go randamach iad chun samplaí a sholáthar chun díolúine cille-idirghabhála agus antasubstaintí mucosal a mheasúnú.

Clúdaíodh na rannpháirtithe agus na measúnóirí torthaí go léir chuig sannadh grúpa; ní raibh baint ag baill foirne staidéir gan mharcáil a raibh baint acu le hullmhú vacsaíne le measúnuithe ar thorthaí sábháilteachta. Ina theannta sin, folaíodh gach ball foirne saotharlainne a rinne measúnachtaí don staidéar chuig sannadh cóireála.

Nósanna Imeachta

Táirgeadh an antaigin próitéin athchuingreach CoV2 preS dTM ag baint úsáide as córas veicteora slonn bacúilivíris feithidí-chill dílsithe Sanofi Pasteur, ar bhonn seicheamh S-próitéine ó bhrú tagartha Wuhan-Hu-1 (D614), mar a thuairiscítear roimhe seo. .4 Is eibleacht ola-in-uisce é an córas aidiúvach AS03 (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, an Bheilg) ina bhfuil 11·- mg tócaifearóil agus 1{0·69 mg squalene in aghaidh an Dáileog vacsaíne 0·5 ml.4,7 CoV2 preS dTM-AS03 foirmlithe vacsaíne i láthair i dhá vial ar leith, vial ildháileog ina raibh AS03 (leor do dheich dáileog) agus vial aon-dáileog ina raibh ceann amháin de na trí thuaslagadh dáileog antigen. Cuireadh méid comhionann den eibleacht aidiúvach leis an vial ina raibh an antigen agus measctha roimh an instealladh. Thug pearsanra staidéir cáilithe agus oilte vacsaínithe (0·5 ml in aghaidh na dáileoige) trí instealladh ionmhatánach isteach i réigiún deltoid na láimhe deise.

Bailíodh samplaí fola agus táithíní nasopharyngeal roimh gach vacsaíniú lena fháil amach an raibh ionfhabhtú SARS-CoV-2 san am a chuaigh thart nó san am i láthair (naive nó neamhnaive) ag rannpháirtithe. Aicmíodh rannpháirtithe mar naive nó neamhdhúchasacha ag lá 1 agus lá 22 nó lá 1 nó lá 22 trí mheasúnú a dhéanamh ar shamplaí fola trí úsáid a bhaint as measúnachtaí imdhíonta electrochemiluminescence Elecsys chun antasubstaintí frith-S a bhrath (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S. measúnacht; Roche, Indianapolis, IN, SAM) ar lá staidéir 1 agus chun antasubstaintí frith-núicléacapsid (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) a bhrath ar laethanta staidéir 1 agus 22; agus aigéid núicléacha SARS-CoV-2 a bhrath i táithíní nasopharyngeal ag baint úsáide as tástálacha aimplithe aigéid núicléasaigh (NAAT; measúnacht Abbott RealTime SARS-CoV-2; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) ar laethanta staidéir 1 agus 22. Rinneadh anailísí de réir threoracha na monaróirí. Sainmhíníomar rannpháirtithe mar rannpháirtithe naive do SARS-CoV-2 ar laethanta staidéir 1 agus 22 má thástáil siad diúltach le haghaidh antasubstaintí frith-S ar lá staidéir 1 agus le haghaidh antasubstaintí frith-nucleocapsid agus SARS-CoV-2 núicléas. aigéid ar laethanta 1 agus 22; shainmhíníomar rannpháirtithe mar neamhdhúchasacha má rinne siad tástáil dhearfach ar cheann amháin ar a laghad de na trí thástáil ar laethanta staidéir 1, 22, nó an dá cheann (aguisín lch 5).

Baileofar samplaí fola ó rannpháirtithe ag gach cuairt staidéir suas go lá 387 le haghaidh measúnuithe imdhíon-ghineachta; Cuirtear measúnuithe imdhíon-ghineachta ag lá 1, lá 22, agus lá 36 i láthair anseo. tomhaiseadh SARS-CoV-2 titers neodrúcháin-antasubstainte in aghaidh an leagain D614G agus an leagan béite (B.1.351) le measúnacht um neodrú pseudovirus, ag baint úsáide as pseudovirions VEID a léirigh próitéin fad iomlán S an leagan faoi seach,8 ag Monogram Biosciences LabCorp (South San Francisco, CA, SAM). Déantar cur síos mionsonraithe ar an measúnacht um neodrú pseudovirus in aguisín p 6. Ríomhadh titers antasubstainte neodraithe mar chómhalartacht an chaolaithe serum as a dtáinig neodrú 50 faoin gcéad. Rinneadh próifílí ceangailteacha antashubstainte a mheasúnú trí antasubstaintí IgG próitéine frith-S SARS-CoV a thomhas le ELISA indíreach (Nexelis, Laval, Ceanada), mar a thuairiscítear roimhe seo.4 An caighdeán tagartha (006/GCN4/Std/01/ 2020) trí cheithre shampla 5 ml de shéiream téarnaimh COVID-19 (Québec, Ceanada) a chomhthiomsú ó othair nach bhfuil aon airíonna acu 14 lá ar a laghad tar éis an ionfhabhtaithe. Bhunaíomar aontú in AE/ml, ar bhonn mheán geoiméadrach an leath-uastiúchan éifeachtach (EC50) ó 69 gcuar caighdeánach bailí, mar thiúchan treallach de 1142 EU/mL. Rinneadh freagairtí neodracha antashubstainte agus antashubstaintí ceangailteacha ar D614G a thomhas i ngach rannpháirtí ar lá 1, lá 22, agus lá 36.

Tomhaiseadh freagairtí antashubstainte neodraithe ar an malairt béite ag lá 36. Spreagadh samplaí fola iomlán ex vivo le SARS-CoV-2 S antigen (spike-GCN4; Nexelis), ag baint úsáide as an gcóras TruCulture (Rules-Based Medicine, Austin). , TX, SAM) mar a thuairiscítear roimhe seo.4 Baineadh úsáid as measúnú imdhíonachta ilphléacs bunaithe ar mhicrisféar (measúnú TruCulture OptiMAP; Leigheas Bunaithe ar Rialacha) chun tiúchan sonracha interferon (IFN ), fachtóir neacróis siadaí (TNF ), interleukin (IL){ a mheas. {9}}, IL-4, IL-5, agus IL-13 ar phainéil bhailíochtaithe próifílithe cítocín. Rinneadh anailís ar phlátaí imoibrithe ar ardán Luminex (Luminex Corporation, Austin, Texas, USA), agus ríomhadh comhchruinnithe cítocine le bogearraí oiriúnaithe (leagan plátaí 2.1.5.8 de léitheoirí bunaithe ar Rialacha; leagan breathnóir pláta 5.1.1.2) ag baint úsáide as cuar caighdeánach. le haghaidh táirgeadh sainiúil cítocín ag gach pointe ama.

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm le haghaidh éiritime insteallta agus at; nó Níos mó ná nó cothrom le 39·0 céim le haghaidh fiabhras]) agus rinne an t-imscrúdaitheoir measúnú orthu maidir le tromchúis agus gaol an vacsaín staidéir. Taifeadadh rang orgáin chórais an Fhoclóra Leighis do Ghníomhaíochtaí Rialála (MedDRA) agus an téarma roghnaithe le haghaidh teagmhais dhíobhálacha gan iarraidh. Rinneadh teagmhais dhíobhálacha a measadh a bheith bainteach le vacsaín a dhoiciméadú mar fhrithghníomhartha díobhálacha.

Torthaí

Ba é an príomhchuspóir sábháilteachta cur síos a dhéanamh ar phróifíl sábháilteachta gach rannpháirtí, do gach foirmiú vacsaíne iarrthóra. San anailís eatramhach seo, déanaimid cur síos ar chríochphointí sábháilteachta príomhúla suas go dtí lá 43 (21 lá tar éis an dara instealladh), lena n-áirítear teagmhais dhíobhálacha sistéamacha gan iarraidh laistigh de 30 nóiméad de gach instealladh, frithghníomhartha láithreach insteallta (pian, éiritime, agus at) a iarradh. agus frithghníomhartha sistéamach iarrtha (fiabhras, tinneas cinn, malaise, myalgia, airtralgia, agus chills) suas go dtí 7 lá tar éis gach insteallta, teagmhais dhíobhálacha gan iarraidh suas le 21 lá tar éis an insteallta deiridh, agus teagmhais dhíobhálacha ar fhreastail leighis orthu, SAEanna, agus imeachtaí díobhálacha de suim ar leith le linn an staidéir. Áiríodh le teagmhais dhíobhálacha sainspéise frithghníomhartha anaifiolachtacha, trithí ginearálaithe, thrombocytopenia, agus neamhoird imdhíon-idirghabhála a d’fhéadfadh a bheith ann.9 Ba iad na cuspóirí tánaisteacha sábháilteachta (le cur i láthair in áit eile) COVID-19 siomptómach arna ndeimhniú ag saotharlann agus SARS-CoV{{{{{} 11 }} ionfhabhtú.

Ba é an príomhchuspóir imdhíon-ghineachta ná cur síos ar an bhfreagairt antasubstainte neodraithe ar an malairt D614G 14 lá tar éis an dara vacsaíniú (ar an lá 36) i rannpháirtithe a bhí naive SARS-CoV{-2. Áiríodh ar chuspóirí tánaisteacha imdhíon-ghineachta measúnú a dhéanamh ar fhreagraí ceangailteacha antashubstainte i rannpháirtithe naive agus antasubstaint cheangailteach agus freagairtí antashubstainte a neodrú i rannpháirtithe neamhnaive. Rinneadh cur síos ar fhreagraí antasubstainte ar bhonn meánteorann geoiméadrach (GMTanna) chun antasubstaintí a neodrú nó meántiúchan geoiméadrach (GMCanna) le haghaidh antasubstaintí ceangailteacha. Rinneamar cóimheasa GMT (GMTRanna) agus cóimheasa GMC (GMCRanna) a ríomh le haghaidh tar éis an vacsaínithe (lá 36) in aghaidh réamh-vacsaínithe (lá 1), comhréireanna na rannpháirtithe a raibh arduithe dhá oiread nó ceithre huaire ar a laghad acu i dteidil antashubstainte ón mbunlíne ag gach pointe ama iar-vacsaínithe. , agus comhréireanna na bhfreagróirí. I measc na rannpháirtithe a raibh titers antashubstainte neodraithe acu faoi bhun na teorann cainníochtaithe íochtair (LLOQ) ag an mbunlíne, sainmhíníodh freagróirí mar iad siúd a raibh méadú faoi dhó ar a laghad ar líon na titers tar éis vacsaínithe i gcoibhneas le lá 1. I rannpháirtithe le titers bunlíne níos airde ná an LLOQ , ba iad na freagróirí iad siúd a raibh méadú faoi cheathair ar a laghad tagtha ar líon na dtriail tar éis an vacsaínithe i gcoibhneas leis an gcéad lá.

Maidir le freagairtí imdhíonachta cille-idirghabhála (cuspóir taiscéalaíoch), ríomhadh arduithe fillte i gcítocíní aonair ag lá 36 ó lá 1 agus ag lá 22 ó lá 1 trí thomhas an lae 22 nó lá 36 a roinnt le tomhas an lae 1; ríomhadh na cóimheasa d'ardú huaire do phéirí cítocine (m.sh., IFN go IL-4) ​​agus a 95 faoin gcéad CI. Tá cuspóirí imdhíon-ghineachta taiscéalaíoch eile le cur i láthair in áit eile, lena n-áirítear measúnú ar an gcóimheas neodraithe le hantasubstaintí ceangailteacha agus meastóireacht ar fhreagairtí antasubstaintí múcasacha. Rinneamar measúnú freisin ar na freagairtí neodraithe antashubstainte ar an 36ú lá ar an leagan béite mar chuspóir taiscéalaíoch.

In anailís iar-hoc, tomhaiseadh neodrú freagraí antashubstainte agus antashubstainte ceangailteach i gcoinne an leagain D614G i bpainéal samplaí téarnaimh daonna-séiream (Sanguine Biobank, Waltham, MA, SAM; iSpecimen, Lexington, MA, SAM; PPD, Wilmington, NC, SAM; 79 sampla) ag úsáid na dtástálacha céanna agus a úsáideadh ar shamplaí séiream na rannpháirtí, sa tsaotharlann céanna, agus laistigh d'fhráma ama comhaimseartha chun inathraitheacht measúnachta le himeacht ama a íoslaghdú. Fuarthas samplaí téarnaimh ó dheontóirí a tháinig slán ó COVID-19 (le déine cliniciúil idir éadrom agus dian) agus a bhí asymptomatic ag an am a bailíodh na samplaí, mar a thuairiscítear roimhe seo. ríomhadh leibhéil séiream téarnaimh do gach grúpa dáileog antaigin, de réir aoisghrúpa.

Anailís staitistiúil Bhí gach anailís phleanáilte tuairisciúil. Measadh méid samplach de 160 rannpháirtí inluachála a bhí naive do SARS-CoV-2 in aghaidh an ghrúpa chun íosmhéid breathnaithe GMTR a chumasú idir grúpaí vacsaíní de 0·73, ag glacadh leis gur fíor GMTR iad. de 1 agus SD de 0·67 (measta don mheasúnú um neodrú pseudovirus) le dóchúlacht 95 faoin gcéad. Ag glacadh le ráta tíosaithe de 15 faoin gcéad agus ag cur teorainn leis an gcéatadán díobh siúd a bhí ag tástáil dearfach trí thástáil serodiagnostic tapa SARS-CoV ag 20 faoin gcéad de dhaonra an staidéir, b’ionann méid staidéir iomlán de 720 rannpháirtí (240 i ngach grúpa). pleanáilte.

Rinneadh measúnú ar chríochphointí sábháilteachta sa tacar anailíse sábháilteachta, lena n-áirítear gach rannpháirtí a sannadh go randamach a fuair dáileog amháin ar a laghad den vacsaín staidéir agus a ndearnadh anailís ar a sonraí de réir an vacsaín a fuarthas i ndáiríre. Rinneadh measúnú ar imdhíonacht sa tacar anailíse in aghaidh an phrótacail, a chuimsigh rannpháirtithe a fuair an dá instealladh, a sholáthair samplaí fola ar lá 1 agus lá 36, nach raibh diallais phrótacail réamhshonraithe acu, agus nach bhfuair vacsaín COVID-19 údaraithe roimhe seo. lá 36; rinneadh anailís ar na sonraí de réir an ghrúpa vacsaíne ar sannadh rannpháirtithe dó go randamach.

Áiríodh leis an sraith anailíse iomlán na rannpháirtithe go léir a fuair instealladh staidéir amháin ar a laghad. Rinneadh anailís ar dhíolúine trí mheán cille i bhfothacar a roghnaíodh go randamach den tacar anailíse in aghaidh an phrótacail. Chun comhréireanna na rannpháirtithe a bhfuil críochphointe sonrach acu a ríomh, úsáideadh líon na rannpháirtithe ón tacar anailíse le sonraí a bhí ar fáil don chríochphointe sin mar ainmneoir. Rinneadh anailísí foghrúpa réamhshainithe le haghaidh na bpríomhpharaiméadair sábháilteachta de réir aoisghrúpa (18-59 bliain agus Níos mó ná nó cothrom le 60 bliain), stádas naive bonnlíne SARS-CoV-2 (naive ag lá 1 agus neamhnaí sa lá). 1), agus coinníollacha leighis ard-riosca (tá nó níl).

Rinneadh anailísí foghrúpaí imdhíonachta de réir aoisghrúpa agus riochtaí leighis ardriosca. Ríomhadh 95 faoin gcéad CIanna do na GMTanna, GMCanna, GMTRanna, agus GMCRanna trí úsáid a bhaint as gnáth-chomhfhogasú de na teidil log-chlaochlaithe. Ríomhadh 95 faoin gcéad CI do chomhréireanna na rannpháirtithe a raibh méaduithe nó freagróirí faoi dhó nó faoi cheathair ar a laghad acu leis an modh Clopper-Pearson.10

95 faoin gcéad CI le haghaidh na ndifríochtaí i gcionmhaireacht na rannpháirtithe a raibh ar a laghad dhá-huaire nó ceithre-huaire méaduithe agus freagróirí a ríomh ag baint úsáide as an modh scór Newcombe-Wilson gan ceartú leanúnachais.10 Rinneadh anailís staitistiúil ag baint úsáide as leagan SAS 9.4 nó níos déanaí.

Torthaí

As 722 rannpháirtí a chláraigh agus a sannadh go randamach do cheann de na trí ghrúpa staidéir idir 24 Feabhra, 2021, agus 8 Márta, 2021, fuair 721 instealladh amháin ar a laghad (grúpa dáileog íseal 240, grúpa meán-dáileog 239, agus grúpa ard-dáileog). 242). Chuir 22 rannpháirtí a sannadh go randamach deireadh leis an staidéar faoi lá 43, ní raibh aon cheann acu de bharr teagmhas díobhálach (figiúr 1). Bhí na rannpháirtithe san anailís sábháilteachta idir 18-95 bliain d'aois (360 idir 18-59 bliain d'aois, 361 bliain d'aois Níos mó ná nó cothrom le 60 bliain); cothromaíodh tréithe déimeagrafacha bonnlíne trasna grúpaí cóireála (tábla 1) agus sraitheanna aoise (aguisín lgh 7-8). Ar an iomlán, bhí riocht leighis ardriosca amháin ar a laghad ag 437 (61 faoin gcéad ) de 721 rannpháirtí (tacar anailíse iomlán; aguisín p 9).

Bhí comhréir na rannpháirtithe a thuairiscigh frithghníomh díobhálach iarrtha amháin ar a laghad (suíomh insteallta nó córasach) sa chéad 7 lá tar éis aon vacsaínithe mar an gcéanna idir grúpaí cóireála, le haghaidh aon déine (217 [91 faoin gcéad] de 238 sa ghrúpa dáileog íseal, 213 [90 faoin gcéad ] de 237 sa ghrúpa meán-dáileog, agus 218 [91 faoin gcéad] de 239 sa ghrúpa ard-dáileog) agus le haghaidh déine grád 3 (52 [22 faoin gcéad] de 238 sa ghrúpa dáileog íseal, 49 [ 21 faoin gcéad ] de 237 sa ghrúpa meán-dáileog, agus 45 [19 faoin gcéad ] de 239 sa ghrúpa ard-dáileog; aguisín lgh 10–12). Ba é an t-imoibriú láithreán insteallta ba mhinice a tuairiscíodh ná pian ar shuíomh insteallta (figiúr 2A), agus ba iad na frithghníomhartha sistéamacha ba mhinice a tuairiscíodh ná malaise, tinneas cinn, agus mialgia (figiúr 2B). Bhí frithghníomhartha iarrtha Grád 3 neamhbhuan, leis an gcuid is mó ag tarlú ar an lá den vacsaíniú, nó ar an lá tar éis an vacsaínithe (aguisín lgh 28–31) agus ag réiteach laistigh de 2 lá gan gá le cóir leighis.

Ar an iomlán, tuairiscíodh ceithre theagmhas díobhálach láithreach gan iarraidh i gceithre rannpháirtí (aguisín pp 10-12): dhá cheann a mheas an t-imscrúdaitheoir a bheith bainteach le vacsaín (limfideenopathy grád 1 sa ghrúpa dáileog íseal agus paraesthesia grád 1 sa ghrúpa dáileog meánach). , ar an taobh céanna leis an suíomh insteallta) agus dhá cheann nach mbaineann le hábhar (presyncope grád 1 sa ghrúpa dáileog íseal agus Hipirtheannas grád 3 sa ghrúpa ard-dáileog). Réitíodh an cás lymphadenopathy le cógais laistigh de 5 lá, ach réitíodh na teagmhais dhíobhálacha eile go spontáineach laistigh de 1 lá.

Bhí comhréir na rannpháirtithe a thuairiscigh teagmhas díobhálach gan iarraidh amháin (nó frithghníomh díobhálach) amháin ar a laghad suas go dtí 21 lá tar éis aon vacsaínithe mar an gcéanna ar fud grúpaí dáileoga antaiginí (aguisín lgh 10-12). Tuairiscíodh teagmhais dhíobhálacha gan iarraidh Grád 3 is minice sa ghrúpa ard-dáileog (19 [8 faoin gcéad ] de 241 vs cúig [2 faoin gcéad ] de 240 sa ghrúpa dáileog íseal agus sé [3 faoin gcéad] de 240 sa mheán-dáileog). grúpa), chomh maith le grád 3 frithghníomhartha díobhálacha gan iarraidh (ceann amháin [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

Thuairiscigh seisear rannpháirtí sa ghrúpa ard-dáileog agus duine amháin sa ghrúpa dáileog íseal imeachtaí díobhálacha gan iarraidh le téarmaí roghnaithe MedDRA, brú fola ardaithe, brú fola systolic ardaithe, Hipirtheannas riachtanach, nó Hipirtheannas. Tharla na teagmhais dhíobhálacha gan iarraidh seo go gairid i ndiaidh an vacsaínithe, rinneadh iad féin a réiteach laistigh de 1-2 lá, agus tharla gan aon chomharthaí gaolmhara eile i ngach cás seachas cás amháin; Bhí gríos macúlach agus tinneas cinn ag rannpháirtí amháin le Hipirtheannas Grád 3 (measadh go raibh baint acu go léir leis an vacsaín staidéir) agus imní (measadh mar neamhghaolmhar). Tuairiscíodh teagmhais dhíobhálacha ar fhreastail siad orthu i 62 (9 faoin gcéad ) de 721 rannpháirtí, gan aon difríocht shoiléir idir grúpaí cóireála (aguisín lgh 10-12). Díobh seo, rinne an t-imscrúdaitheoir measúnú ar sheacht dteagmhas díobhálacha grád 3 (tuairiscíodh cúig rannpháirtí) go raibh baint acu leis an vacsaín (dhá cheann sa ghrúpa dáileog íseal, ceann amháin sa ghrúpa meán-dáileog, agus ceithre cinn sa ghrúpa ard-dáileog). ) agus measadh go raibh trí cinn (nach mbaineann) tromchúiseach (beirt sa ghrúpa meán-dáileog agus ceann amháin sa ghrúpa ard-dáileog). Bhí claonadh ag teagmhais dhíobhálacha ar fhreastail Grád 3 orthu a bheith níos minice sa ghrúpa ard-dáileog (ocht [3 faoin gcéad ] de 241) ná sa ghrúpa dáileog íseal (ceithre [2 faoin gcéad ] de 240) agus sa ghrúpa meán-dáileog (dhá [3 faoin gcéad]).<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

I measc 611 rannpháirtí sa tacar anailíse in aghaidh an phrótacail, bhí go leor faisnéise ag 598 (98 faoin gcéad ) chun stádas naive SARS-CoV a chinneadh ag lá 1 agus lá 22: bhí 521 (85 faoin gcéad) naive agus 77 (13 faoin gcéad). ) neamh-naomh. Bhí líon na rannpháirtithe naive agus neamh-naive cothrom ar fud na ngrúpaí cóireála: 168 (84 faoin gcéad ) de 201 rannpháirtí sa ghrúpa dáileog íseal, 177 ({19}} faoin gcéad ) de 207 sa ghrúpa dáileog meánach, agus 176 (87 faoin gcéad ) de 203 sa ghrúpa ard-dáileog a bhí naive, agus 28 (14 faoin gcéad ) sa ghrúpa dáileog íseal, 26 (13 faoin gcéad ) sa ghrúpa meán-dáileog, agus 23 (11 faoin gcéad) sa ghrúpa ard-dáileog. grúpa dáileog a bhí neamh-naive.

I measc na rannpháirtithe sa tacar anailíse in aghaidh an phrótacail a bhí naive SARS-CoV-2, neodraigh GMTanna antashubstainte chuig an leagan D614G 14 lá tar éis an dara instealladh (lá 36) 2189 (95 faoin gcéad CI 1744-2746) sa grúpa íseal-dáileog, 2269 (1792-2873) sa ghrúpa dáileog meánach, agus 2895 (2294-3654) sa ghrúpa ard-dáileog. Ba iad na GMTRanna a rinne comparáid idir lá 36 agus lá 1 ná 107 (95 faoin gcéad CI 85–135) sa ghrúpa dáileog íseal, 11{{70}} (87–140) sa mheán- grúpa dáileog, agus 141 (111–179) sa ghrúpa ard-dáileog. Ba fhreagróirí iad 158 (98 faoin gcéad ) de 162 rannpháirtí (méadú faoi dhó nó níos mó ar titer antasubstainte a neodrú ón mbunlíne) sa ghrúpa íseal-dáileog i gcomparáid le 166 (99 faoin gcéad ) de 168 sa ghrúpa meán-dáileog agus 163 (98 faoin gcéad ) . de 166 sa ghrúpa ard-dáileog (tábla 2). Tháinig méadú ar líon na n-antasubstaintí neodraithe tar éis an dara instealladh (lá 36) le dáileog antaigin san aoisghrúpa níos óige ach ní i ndaoine fásta níos sine; Bhí na titers níos airde do dhaoine fásta níos óige ná do dhaoine fásta níos sine laistigh de gach grúpa dáileog (figiúr 3A), ach bhí comhréireanna na rannpháirtithe a raibh ar a laghad dhá uair nó ceithre-huaire arduithe i neodrú titers antashubstaintí cosúil idir na haoisghrúpaí (Tábla 2). In anailís iar-hoc, bhí an méid a bhí ag neodrú na dteorainneacha antashubstainte ag lá 36 cosúil leis na leibhéil a breathnaíodh sa phainéal sera téarnaimh (2140, 95 faoin gcéad CI 1543-2967; tábla 2), le cóimheasa na dtréithe neodraithe-antasubstainte de bharr vacsaíne. chuig titers sa phainéal téarnaimh de 1·38, 1·85, agus 2·40 i measc daoine fásta níos óige agus 0·76, 0·65, agus 0·81 i measc daoine fásta níos sine don dáileog íseal, meándháileog agus ard -grúpaí dáileog, faoi seach. Ar an lá 22 tar éis an chéad instealladh, léirigh neodrú titers antasubstainte méaduithe íosta ón mbunlíne, beag beann ar ghrúpa dáileog antaigin, don dá shraith aoise (figiúr 3A; aguisín p 20).

I measc na rannpháirtithe a bhí naive SARS-CoV-2 le riocht leighis ard-riosca amháin ar a laghad, bhí neodrú na dtréithe antashubstainte don leagan D614G cosúil le grúpaí dáileog antaigin sa dá shraith aoise. I measc na rannpháirtithe a bhí naive gan riochtaí leighis ardriosca, breathnaíodh titers neodrú-antashubstainte níos airde le dáileog méadaithe antaiginí i ndaoine fásta níos óige. Tar éis dhá dháileog, bhí leibhéil neodraithe antashubstainte i measc na ndaoine sin nach raibh riochtaí ardriosca acu ná iad siúd a raibh riocht ardriosca leighis amháin ar a laghad orthu sna grúpaí meán-dáileog agus ard-dáileog, go háirithe sna grúpaí aoise níos óige; níor tugadh an toradh seo faoi deara sa ghrúpa dáileog íseal (aguisín lch 21).

Bhí freagraí ceangailteacha antashubstainte 14 lá tar éis an dara instealladh (lá 36) i measc rannpháirtithe naive sa tacar anailíse in aghaidh an phrótacail ard ar fud na ngrúpaí dáileog antaigin, le méaduithe íosta a breathnaíodh tar éis an chéad instealladh (lá 21) agus comhchruinnithe ceangailteach-antasubstaintí níos airde i an aoisghrúpa níos óige ná san aoisghrúpa níos sine do gach grúpa dáileog antaigin (aguisín lgh 22–23; figiúr 4A).

I measc rannpháirtithe na sraithe anailíse in aghaidh an phrótacail a bhí neamhdhúchasach ag lá 1 nó lá 22, nó an dá cheann, tháinig méadú ar líon na dtréithe antashubstainte a neodrú (figiúr 3B; aguisín lgh 24–25) agus comhchruinnithe antashubstainte ceangailteach (figiúr 4B) don leagan D614G. níos mó ná deich n-uaire sa dá shraith aoise 21 lá tar éis instealladh amháin (lá 22) i ngach grúpa dáileog antaigin, ionas go raibh an lá i ngach grúpa dáileog antaigine 22 titers i rannpháirtithe neamhdhúchasacha níos airde ná iad siúd a baineadh amach i measc rannpháirtithe a bhí naive tar éis dhá dháileog (lá 36). Chonacthas leibhéil níos airde agus méaduithe níos mó sa strataim aoise níos óige ná sa strataim aoise níos sine. Tháinig méadú breise ar GMTanna tar éis an dara hinstealladh, cé go pointe níos lú, le beagnach gach rannpháirtí i ngach grúpa ag baint amach méadú faoi cheathair ar a laghad i neodrú na n-aicme antashubstainte agus na comhchruinnithe antashubstainte ceangailteacha faoin lá 36 (aguisín pp 22-25).

Rinneadh measúnú ar an bhfreagairt antasubstainte neodraithe ar an béite-athraitheach ag an lá 36 amháin (aguisín lgh 26, 32). I rannpháirtithe naive sa tacar anailíse in aghaidh an phrótacail, bhí GMTanna comhchosúil idir na grúpaí íseal-dáileog agus meán-dáileog, agus beagán níos airde sa ghrúpa ard-dáileog, le titers tuairim is deich n-uaire níos ísle ná an leagan D614G. Bhí an patrún maidir le freagraí antasubstainte a neodrú ar an malairt béite de réir aoise cosúil leis an bpatrún a breathnaíodh le freagraí ar an leagan D614G, le leibhéil níos airde i ndaoine fásta níos óige ná daoine fásta níos sine. I gcás rannpháirtithe a bhí neamh-naive, bhí na GMTanna béite-athraitheach cosúil freisin idir na grúpaí dáileog íseal agus meán-dáileog, le leibhéil níos airde don ghrúpa ard-dáileog (aguisín pp 26 agus 32).

As 120 rannpháirtí a sannadh go randamach le haghaidh measúnú ar dhíolúine cille-idirghabhála, bhí sonraí ar fáil le haghaidh fo-thacar de 104: 36 rannpháirtí sa ghrúpa íseal-dáileog, 31 sa ghrúpa meán-dáileog, agus 37 sa ghrúpa ard-dáileog. Breathnaíodh méadú ar chitocíní Th1 agus Th2 tar éis an vacsaínithe, le méadú níos airde ar cítocíní tar éis an dara instealladh ná tar éis an chéad cheann (aguisín p 27). Bhí méaduithe ar chitocíní IFN , IL-2, agus TNF ó roimh an vacsaíniú go dtí lá 22 agus lá 36 níos airde ná na méaduithe do IL-4, IL-5, agus IL-13 , le cóimheasa cítocíní Th1:Th2 níos airde ná 1, rud a thugann le tuiscint nach bhfuil aon chlaonadh cille Th2- sna freagraí cille-idirghabhála (aguisín lgh 33–34).

maca ginseng cistancheardíolúine

Plé

Sa staidéar seo, léirigh dhá instealladh den vacsaín athchuingreach-próitéine AS03-SARS-CoV-2, CoV2 preS dTM-AS03, próifíl inghlactha sábháilteachta agus imoibríochta, agus neodrú fabhrach ar fhreagraí imdhíonachta antashubstainte agus cheallacha. i ndaoine fásta a bhí SARS-CoV-2 naive agus neamh-naive, do na trí ghrúpa dáileog antaiginí, agus sna sraitheanna aoise níos óige (18-59 bliain) agus níos sine (Níos mó ná nó cothrom le 60 bliain).

Níor sainaithníodh aon imní sábháilteachta le linn na tréimhse staidéir eatramhaí. Sa staidéar reatha, tuairiscíodh frithghníomhartha sireadh áitiúla agus sistéamach níos minice tar éis an dara instealladh agus sna sraitheanna aoise níos óige, ag teacht lenár breathnuithe roimhe seo4 agus le vacsaíní COVID-19 eile.11–14 Tuairiscíodh níos lú frithghníomhartha díobhálacha iarrtha go minic agus bhí siad níos séimhe leis na foirmlithe optamaithe sa staidéar reatha ná leis na foirmlithe a tástáladh sa triail chéim 1-2 roimhe seo.4 Thugamar faoi deara próifíl imoibríochta comhchosúil idir daoine aonair a bhí naive agus neamh-naive, i gcodarsnacht le tuairiscí ó vacsaíní eile. rátaí níos airde d’fhrithghníomhartha iarrtha i vacsaíní séir-dhearfach.15,16 MAR03-tá sé léirithe go seasta i vacsaíní aidiúvacha imoibríocht méadaithe i gcomparáid leis na vacsaíní neamh-choigeartaithe comhfhreagracha, le haghaidh vacsaíní paindéimeach fliú17 agus le haghaidh foirmlithe CoV2 preS dTM a imscrúdaíodh inár gcéim 1 roimhe seo– 2 staidéar.4 Is fiú a thabhairt faoi deara, b'ionann comhréireanna na rannpháirtithe a raibh frithghníomhartha díobhálacha áitiúla agus sistéamach acu tar éis dhá dháileog vacsaíne agus h. níos airde inár staidéar ná mar a breathnaíodh roimhe seo le vacsaíní fliú paindéimeach aidiúvach AS{03-18,19 agus i dtrialacha céim 1 den vacsaín cáithníneach AS{03-SARS-CoV{-2 aidiúvach atá cosúil le víreas14 agus an AS. 03-vacsaín próitéin S lán-fhad athchuingreach a tháirgtear i gcealla CHO;13 áfach, bhí na comhréireanna cosúil leo siúd a breathnaíodh sa staidéar cliniciúil ar an vacsaín SARS-CoV-2 mRNA-1273 tar éis dhá dháileog vacsaíne.20 Cé nár chuimsigh ár staidéar grúpa phlaicéabó, a d’fhéadfadh cur isteach ar thuairisciú na himoibríochta, tógadh na breathnuithe seo le chéile chun a thabhairt le tuiscint go gcuireann an teaglaim den aidiacht agus den antigen le próifíl imoibríochtachta an iarrthóra SARS-CoV{{ 33}} vacsaín. Breathnaíodh imeachtaí neamhbhuan, féinréiteacha de bhrú fola ardaithe nach mbaineann le hairíonna (ach amháin i rannpháirtí amháin) go gairid tar éis an vacsaínithe, rud a d'fhéadfadh a bheith comhsheasmhach le scaoileadh noradrenergic a bhaineann le nós imeachta thart ar am an vacsaínithe.21,22

Bhain beagnach gach rannpháirtí (Níos mó ná nó cothrom le 97 faoin gcéad) a bhí naive SARS-CoV-2 ardú faoi cheathair amach maidir le titers antashubstainte a neodrú go dtí an t-athraitheach D614G ag lá 36, beag beann ar shraitheanna aoise, láithreacht an ardleibhéil. -riosca riocht leighis, nó dáileog antigen. Bhí méid an fhreagra neodraithe antashubstainte a breathnaíodh ag an 36 lá sa daonra staidéir naive cosúil leis an méid a breathnaíodh do phainéal de séiream téarnaimh daonna. Léirigh staidéir luathchéime ar vacsaíní SARS-CoV-2 iarrthóra eile torthaí comhchosúla freisin maidir le leibhéil antashubstainte a fuarthas ón vacsaín agus iad siúd a tomhaiseadh i samplaí plasma téarnaimh,23-26 a thacaigh lena bhforbairt chliniciúil bhreise ar thrialacha éifeachtúlachta; áfach, ní féidir comparáid dhíreach a dhéanamh le vacsaíní SARS-CoV{-2 eile faoi láthair toisc gur úsáideadh saotharlanna éagsúla agus measúnachtaí éagsúla.

I measc daoine fásta neamhdhúchasacha inár staidéar, mhéadaigh instealladh amháin titers neodraithe-antasubstainte D614G go tiúchan níos airde ná iad siúd a breathnaíodh tar éis dhá instealladh i ndaoine fásta a bhí naive agus sháraigh sé na cinn a tomhaiseadh sa séiream téarnaimh. Tá ár dtorthaí ar aon dul leis na freagairtí láidre antashubstainte a breathnaíodh roimhe seo tar éis dáileog amháin de na vacsaíní BNT162b2 nó mRNA-1273 SARS-CoV-2 in othair a bhí séirpositive SARS-CoV-2.16 ,27–29 Tá sé suimiúil a thabhairt faoi deara an éagsúlacht sna freagraí tar éis an chéad dáileog i rannpháirtithe neamhdhúchasacha, d'fhéadfadh a bheith mar gheall ar an éagsúlacht i ionfhabhtú agus priming roimhe seo, chomh maith le fad an eatraimh idir ionfhabhtú agus vacsaíniú. Tá faisnéis maidir le comhghaolú cosanta gann.30

Mar sin féin, tá múnla déanta ag obair le déanaí ar an gcomhghaol idir an cóimheas idir neodrú freagraí antashubstainte i vacsaíní go séirea téarnaimh agus éifeachtúlacht breathnaithe vacsaíne chun cuntas a thabhairt ar dhifríochtaí ar thástálacha agus séireas téarnaimh.31,32 Sna samhlacha seo, comhghaolaíonn cóimheasa 1 le héifeachtúlacht vacsaíne. de 80–90 faoin gcéad agus cóimheasa de 0·8 comhghaolú le héifeachtúlacht vacsaíne de 70–80 faoin gcéad . Bhí na samhlacha seo bunaithe ar fhreagraí antashubstainte a neodrú agus éifeachtúlacht i gcoinne leagan homalógach, nó malairtí le sruthanna beaga. Sa staidéar reatha, bhí an cóimheas idir 1·38 agus 2·40 i ngrúpaí i measc na n-aosach níos óige a bhí naive, agus idir 0·65 agus 0·81 i measc na ndaoine fásta níos sine a bhí naive, sa chóimheas idir 1·38 agus 2·40 a neodrú na leibhéil antashubstainte go séirea téarnaimh.

Tugann na freagraí níos ísle ar an malairt béite a chonacthas inár staidéar, ag teacht le sonraí ó vacsaíní údaraithe nó imscrúdaithe eile de chuid COVID, 33-35 le fios gur lú an seans go neodrófaí na cineálacha antashubstainte agus go mbeidh éifeachtúlacht réamh-mheasta vacsaíne i gcoinne leagan heitreolaíoch.32 Ba cheart go mbeadh na comparáidí seo le séiream téarnaimh a léirmhíniú go cúramach mar gur taiscéalaíoch iad agus is gann atá eolas againn ar dheontóirí an tséire téarnaimh a úsáideadh sa staidéar seo. Ar bhonn na sonraí eatramhacha a gcuirtear síos orthu anseo, tá an vacsaín iarrthóir CoV2 preS dTM-AS03 tar éis dul ar aghaidh go dtí meastóireacht éifeachtúlachta chéim 3 (NCT04904549). Toisc go raibh na próifílí imoibríochtachta agus sábháilteachta cosúil ar fud na ngrúpaí dáileog antaiginí, bhí rogha na dáileoige antaigin chun dul ar aghaidh chuig meastóireacht éifeachtúlachta chéim 3 ag brath go mór ar an bpróifíl imdhíon-ghineachta a breathnaíodh i ndaoine fásta a bhí naive. Má roghnaítear dáileog antaigin 10 µg S do vacsaín aonfhiúsach, thar an dáileog 5 µg, d’fhéadfadh go maolófaí an éifeacht a d’fhéadfadh a bheith ag cúrsaíocht malairtí toisc go soláthraíonn sé titers antashubstainte tras-imoibríocha níos airde i gcoinne cineálacha athraitheacha i ndaoine aonair atá naive, cé nach ndearnamar. gaol idir dáileog-freagra soiléir a urramú leis an leagan béite.

Ar bhonn na múnlaí thuasluaite de chuair éifeachtúlachta vacsaíní tuartha, bheimis ag súil go mbeadh teorainn ar aon difríocht a d’fhéadfadh a bheith i gcosaint vacsaíne idir grúpaí dáileoga antaiginí. Ina theannta sin, i gcomhthéacs na paindéime, d’fhágfadh dáileog antaigin níos ísle méadú suntasach ar sholáthar vacsaíní. I staidéar chéim 3, tá vacsaín dhéfhiúsach AS03-a bhfuil 5 µg antaigin D614G agus 5 µg béite antaigin á meas. Toisc gur sholáthair an dáileog 5 µg sa daonra naive sa staidéar seo freagraí neodrú-antashubstaintí homalógacha cosúil le séirea téarnaimh, táthar ag súil go bhfaigheadh ​​comhpháirt béite de vacsaín dhéfhiúsach freagra homalógach comhchosúil.

Tá codáin dáileog molta mar straitéis thábhachtach chun freastal ar éileamh domhanda ar vacsaíní,36 go háirithe do vacsaíní teanndáileog. Tugann na freagairtí láidre antashubstainte neodraithe a breathnaíodh tar éis instealladh amháin den fhoirmliú 5 µg antaigin-dáileog i rannpháirtithe a raibh SARS-CoV-2 neamh-naive le fios go bhféadfadh dáileog amháin de 5 µg CoV2 preS dTM antigen le aidiúvach AS03 a bheith. leordhóthanach chun daoine aonair a bhí primiciúil roimhe seo a threisiú. Leasaíodh an staidéar céim 2 seo chun cohóirt daoine aonair a vacsaíníodh roimhe seo a áireamh chun dáileog aonair 5 µg antaigin a mheas mar vacsaín teanndáileog.

Chuir líon na rannpháirtithe sa staidéar seo teorainn le measúnú SAEanna neamhchoitianta agus teagmhais dhíobhálacha sainspéise, cé go soláthróidh obair leantach leanúnach agus an méid mór sampla a earcaíodh don staidéar i gcéim 3 ina dhiaidh sin tacar sonraí láidir le haghaidh tuilleadh meastóireachta sábháilteachta. Cé go dtuairiscímid freagairtí antashubstainte a neodrú ar an leagan béite, malairt mhór imní ag an am a dhearamar an staidéar, admhaímid nach bhfuil measúnú déanta againn ar fhreagraí antashubstainte a neodrú ar an malairt deilte nó ar an malairtí omicron, a tháinig chun cinn ó shin. ag scaipeadh leaganacha imní. Áiríonn teorainneacha eile nach bhfuil faisnéis ar mharthanacht na freagartha imdhíonachta ar fáil ón anailís eatramhach seo, agus nach ndearnadh meastóireacht anseo ar dháileoga antaiginí níos ísle ná 5 µg, a d’fhéadfadh a bheith ina n-ábhar spéise chun daoine aonair préimh a threisiú.

Go hachomair, léirigh dhá dháileog den iarrthóir vacsaíne CoV2 preS dTM-AS03 próifíl sábháilteachta inghlactha agus imdhíon-ghineacht láidir i ndaoine fásta a bhí naive do SARS-CoV-2, lena n-áirítear daoine aonair 60 bliain d'aois agus níos sine agus iad siúd a bhfuil ard-riocht orthu. coinníollacha leighis riosca. Ar bhonn na dtorthaí seo, tá dhá fhoirmliú d’iarrthóir vacsaíne CoV2 preS dTM-AS03, D614G monovalent, agus D614G défhiúsach agus vacsaín athraitheach béite, faoi mheasúnú éifeachtúlachta i dtrialacha chéim 3. Ina theannta sin, léiríonn na leibhéil arda neodraithe agus an tsábháilteacht inghlactha tar éis dáileog vacsaíne amháin a breathnaíodh i rannpháirtithe a raibh fianaise acu ar ionfhabhtú SARS-CoV{-2 roimhe seo go bhféadfaí foirmliú a fhorbairt le dáileog antaigin níos ísle, agus straitéis vacsaínithe aon-dáileog. , le húsáid mar theanndáileog do dhaoine fásta a ndearnadh primed orthu roimhe seo.

cisteanche wirkungardíolúine

Tagairtí

1 Banc Domhanda. Ionchais eacnamaíocha domhanda, Meitheamh 2021. Washington, DC: An Banc Domhanda, 2021.

2 CÉ. Tionchar COVID-19 ar spriocanna sláinte domhanda.

3 Cumann Gairmithe Gnóthaí Rialála. Lorgaire vacsaíne COVID{1}}.

4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, et al. Sábháilteacht agus imdhíon-ghineacht foirmlithe vacsaíne próitéine in-athchuingreach SARS-CoV i ndaoine fásta sláintiúla: torthaí eatramhacha ar staidéar randamach, rialaithe phlaicéabó, céim 1-2, raon dáileog. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257–70.

5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N, et al. Vacsaín fo-aonad COVID-19 a chur chun cinn chun imdhíonacht chosanta a chothú. Dúlra 2021; 594: 253–58.

6 Lárionad um Rialú agus Cosc ar Ghalair. Coinníollacha leighis bunúsacha a bhaineann le ardriosca do COVID-19 dian-19: faisnéis do sholáthraithe cúram sláinte.

7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Forbairt agus meastóireacht ar AS03, córas aidiúvach ina bhfuil -tócaifearóil agus squalene in eibleacht ola-in-uisce. Saineolaí Rev Vacc 2012; 11:349–66.

8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. Measúnacht um leochaileacht drugaí feinitíopach nua do chineál víreas easpa imdhíonachta daonna 1. Frith-Micri-Agent Chemother 2000; 44: 920–28.

9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Na cineálacha cur chuige is fearr maidir le bailiú sonraí agus anailís ar neamhoird imdhíon-idirghabhála féideartha i dtrialacha cliniciúla ar vacsaíní nua. Vacsaín 2013; 31: 1870–76.

10 Newcombe RG. Eatramh muiníne dhá thaobh don chomhréir shingil: comparáid idir seacht modh. Staid Med 1998; 17: 857–72.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, et al. Sábháilteacht agus éifeachtúlacht na vacsaíne NVX CoV2373 COVID-19. Béarla Nua J Med 2021; 385: 1172–83.

12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Staidéar Céim I/II ar an vacsaín RNA COVID-19 BNT162b1 i ndaoine fásta. Dúlra 2020; 586: 589–93.

13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et al. Sábháilteacht agus imdhíon-ghineacht S-Trimer (SCB-2019), iarrthóir vacsaíne fo-aonad próitéine do COVID-19 i ndaoine fásta sláintiúla: triail chéim 1, randamach, dhá-dall, faoi rialú phlaicéabó. Lancet 2021; 397: 682–94.

14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A, et al. Triail randamach Céim 1 ar vacsaín cáithníní víreas-díorthaithe ó phlandaí le haghaidh COVID-19. Nat Med 2021; 27: 1071–78.

15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, et al. Freagraí antasubstainte ar an vacsaín mRNA BNT162b2 i ndaoine aonair a bhí ionfhabhtaithe le SARS-CoV-2 roimhe seo. Nat Med 2021; 27: 981–84.

16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Freagraí láidre spike antashubstainte agus imoibríocht mhéadaithe i daoine aonair seropositive tar éis dáileog amháin den vacsaín SARS-CoV-2 mRNA. N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.

17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, et al. Sábháilteacht vacsaíní fliú aidiúvach AS{03-: athbhreithniú ar an bhfianaise. Vacsaín 2019; 37: 3006–21.

18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE, et al. Éifeacht dáileoga éagsúla de vacsaín aonfhiúsach fliú H7N9 le agus gan aidiúvaigh AS03 agus MF59 ar fhreagairt imdhíonachta: triail chliniciúil randamach. JAMA 2015; 314: 237–46.

19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. Tá iarrthóir vacsaíne aidiúvach, dáileog íseal, fliú paindéimeach A (H5N1) sábháilte, imdhíon-ghineach, agus spreagann sé freagairtí imdhíonachta tras-imoibríocha i ndaoine fásta sláintiúla. J Infect Dis 2008; 198: 642–49.

20 Baden ó dheas, El Sahly HM, Essink B, et al. Éifeachtúlacht agus sábháilteacht na vacsaíne mRNA-1273 SARS-CoV-2. Béarla Nua J Med 2020; 384: 403–16.

21 CÉ. Imdhíonadh freagraí a bhaineann le strus: lámhleabhar. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (ar rochtain 25 Bealtaine 2021).

22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. Hipirtheannas Céim III in othair tar éis vacsaínithe SARS-CoV-2 atá bunaithe ar mRNA. Hipirtheannas 2021; 77: e56–57.

23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Sábháilteacht agus imdhíon-ghineacht na vacsaíne ChAdOx1 nCoV-19 in aghaidh SARS-CoV-2: réamhthuarascáil ar thriail rialaithe randamach, aon-dall, chéim 1/2. Lancet 2020; 396: 467–78.

24 Formica N, Mallory R, ​​Albert G, et al. Réiminí dáileoige éagsúla de vacsaín próitéin spíc athchuingreach SARS-CoV (NVX-CoV2373) i ndaoine fásta níos óige agus níos sine: triail randamach chéim 2 arna rialú ag phlaicéabó. PLoS Med 2021; 18: 1003769.

25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. Vacsaín mRNA in aghaidh SARS-CoV-2: réamhthuarascáil. Béarla Nua J Med 2020; 383: 1920–31.

26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Torthaí eatramhacha ar thriail chéim 1–2a den vacsaín Ad26.COV2.S COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.

27 Mainistir C, Dobharchú AD, Treibel TA, et al. Freagairt antasubstainte ar an gcéad dáileog BNT162b2 i ndaoine aonair a raibh ionfhabhtú orthu ó SARS-CoV roimhe seo. Lancet 2021; 397: 1057–58.

28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. Éifeacht ionfhabhtaithe SARS-CoV-2 roimhe seo ar fhreagraí greannacha agus T-chealla ar vacsaín BNT162b2 aon-dáileog. Lancet 2021; 397: 1178–81.

29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Vacsaíniú dáileog aonair in oibrithe cúram sláinte a bhí ionfhabhtaithe le SARS-CoV-2 roimhe seo. JAMA 2021; 325: 1467–69.

30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. Comhghaolaíonn imdhíonachta anailís ar thriail éifeachtúlachta vacsaíne mRNA-1273 COVID-19. medRxiv 2021; foilsithe ar líne 15 Lúnasa. https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (réamhchló).

31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Fianaise i leith antashubstainte mar chomhghaol cosanta do vacsaíní COVID-19. Vacsaín 2021; 39: 4423–28.

32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Cén leibhéal antashubstaint neodraithe a chosnaíonn ar COVID-19? Nat Med 2021; 27: 1205–11.

33 Liu Y, Liu J, Xia H, et al. Gníomhaíocht neodraithe de shéiream faighte BNT162b. Béarla Nua J Med 2021; 384: 1466–68.

34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. Éifeachtúlacht na vacsaíne ChAdOx1 nCoV-19 COVID-19 i gcoinne an leagain B.1.351. Béarla Nua J Med 2021; 384: 1885–98.

35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, et al. Éalaíonn leagan SARS-CoV-2 leagan B.1.351 agus P.1 ó antasubstaintí a neodrú. Cill 2021; 184: 2384–93.e12.

36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. D’fhéadfaí soláthairtí teoranta a leathnú agus básmhaireacht a laghdú dá ndéanfaí dáileoga vacsaíne COVID a chomhroinnt-19. Nat Med 2021; 27: 1321–23.