Ról NLRanna maidir le Comharthaíocht Interferon de Chineál I, Cosaint Óstach agus Caoinfhulaingt Athlasta a Rialáil Cuid 1

Coimriú:

Cuireann comharthaíocht interferon de Chineál I le forbairt freagairtí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha ar víris, fungais nó baictéir. Mar sin féin, tá aimplitiúid agus uainiú na freagartha interferon thar a bheith tábhachtach chun toradh lag nó damáiste fíocháin a chosc. Cé gur fhorbair roinnt pataiginí straitéisí chun cur isteach ar cháilíocht na comharthaíochta interferon, tá fianaise ag dul i méid gur féidir le roinnt ball den teaghlach gabhdóirí Nod-mhaith (NLR) an cosán seo a rialú, cé go bhfuil an mheicníocht bheacht don chuid is mó díobh seo doiléir fós.

Tá NLRs comhdhéanta de theaghlach de thart ar 20 próitéiní i mamaigh, atá in ann táirgí miocróbacha a bhrath chomh maith le comharthaí endogenous a bhaineann le díobháil fíocháin. Anseo tugaimid forbhreathnú ar ár dtuiscint reatha ar fheidhm na NLRanna sin i bhfreagraí interferon de chineál I le fócas ar ionfhabhtuithe víreasacha. Déanaimid plé ar conas is féidir le rialachán cineál I interferon arna idirghabháil ag NLR tionchar a imirt ar fhorbairt uath-dhíonacht agus ar fhreagairt imdhíonachta ar ionfhabhtú.

Is rialtóir imdhíonachta tábhachtach é interferon Cineál I, a bhfuil ról tábhachtach aige maidir le sláinte agus gnáthfheidhm an chórais imdhíonachta a chothabháil. I bpróiseas na freagartha imdhíonachta, is féidir le cineál I interferon spreagadh a dhéanamh chun deireadh a chur le fachtóirí exogenous cosúil le siadaí urchóideacha agus pataiginí tógálach, agus feabhas a chur ar chumas cosanta imdhíonachta an chomhlachta. Ag an am céanna, is féidir le cineál I interferon aslú freisin apoptosis cille meall agus cosc ​​a chur ar iomadú cille meall, agus mar sin tá luach feidhme cliniciúil tábhachtach aige i gcóireáil siadaí.

Ina theannta sin, is féidir le cineál I interferon feidhmeanna cealla imdhíonachta éagsúla a spreagadh freisin, mar shampla feabhas a chur ar ghníomhaíocht marú macrophages agus cealla NK, idirdhealú, iomadú, agus gníomhachtú cealla B agus cealla T a chur chun cinn, agus an idirghníomhaíocht idir cealla imdhíonachta a rialáil. , ar an mbealach sin freagairt an chórais imdhíonachta ar fad a chomhordú. Mar sin, tá ról tábhachtach ag interferon cineál I maidir le sláinte an chomhlachta a chothabháil, galair a bhaineann le himdhíonacht a chosc agus a chóireáil.

I mbeagán focal, tá dlúthbhaint ag interferon cineál I le díolúine agus tá ról aige maidir le cosaint imdhíonachta an chomhlachta a chur chun cinn agus galair a bhaineann le himdhíonacht a chóireáil trí fheidhm na gcealla imdhíonachta agus an idirghníomhaíocht idir cealla imdhíonachta a rialáil. Ón taobh sin de, ní mór dúinn díolúine a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú. Tá Cistanche saibhir i substaintí frithocsaídeacha éagsúla, mar shampla vitimín C, vitimín C, carotenoidí, etc. Is féidir leis na comhábhair seo fréamhacha saor in aisce a scavenge, strus ocsaídiúcháin a laghdú, agus díolúine a fheabhsú. friotaíocht an chórais.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Eochairfhocail:

gabhdóirí cosúil le NOD; Interferons; díolúine dúchasach; rialáil imdhíonachta; cineál I interferon; frithvíreasach ; comharthaíochta.

1. Interferons de Chineál I

Is grúpa ilchineálach próitéiní iad interferons (IFNs) ar féidir iad a aicmiú i dtrí theaghlach (Cineál I, II, agus III) bunaithe ar fheidhmeanna agus saintréithe ar leith [1]. Tá an teaghlach de chineál daonna I IFN comhdhéanta de 5 fhoghrúpa: IFN- , - , -κ, -ε, agus -ω [2–4], ach níl sa ghrúpa IFN cineál II ach IFN- [3]. Tá IFNanna Cineál III comhdhéanta de cheithre phróitéin IFN-λ [5,6].

Díreoidh an t-athbhreithniú seo ar rialáil IFNanna de chineál I ag baill den teaghlach gabhdóirí Nod-mhaith (NLR), agus laistigh den aicme seo ar na baill is suntasaí agus is fearr staidéar de IFN- agus IFN-.

Ceanglaíonn IFNanna de Chineál I go léir le gabhdóir heitidiméireach coitianta atá comhdhéanta de na fo-aonaid IFN- / R1 (IFNAR1) agus IFN- / R2 (IFNAR2) [7-9], a chuirtear in iúl ar fhormhór na gcineálacha cille. Mar gheall ar cheangal IFNanna cineál I dá ngabhdóir is cúis le maolú fo-aonad receptor [10], gníomhachtú tapa an fho-aonaid R2 a bhaineann le Janus kinase 1 (JAK1) [11,12], agus ina dhiaidh sin ionduchtú an chosáin JAK-STAT [13]. Déanann an tyrosine kinase seo auto-fosphorylates agus chomh maith leis sin fosphorylates iarmhair ar leith laistigh de shuímh idirghníomhaíocht an fhearainn intracellular an receptor, ag nochtadh transducer comhartha agus gníomhachtú pócaí ceangailteach trascríobh (STAT) [14].

Tar éis na próitéiní STAT a cheangal trína bhfearann ​​​​Src-homology 2 (SH2), faigheann STAT fosfarylated ag JAK1 gníomhachtaithe, rud a fhágann go ndéantar iad a dhíthiomsú ón ngabhdóir. IFN- spreagann foirmiú heterodimers STAT1/STAT2 [15], ar féidir leo a nascadh a thuilleadh le fachtóir rialála interferon 9 (IRF9), agus ina dhiaidh sin foirmiú fachtóir géine 3 (ISGF3) spreagtha ag IFN [16]. Aistríonn an ISGF3 isteach sa núicléas chun eilimintí freagartha spreagtha interferon (ISREanna) a cheangal, rud a spreagann géinte freagartha antiviral [15,17,18]. Ina theannta sin, is féidir le STAT1 homaiméirí nó heitraidiméirí a fhoirmiú le STAT3. homodimers foirm STAT1, STAT3, STAT4, STAT5, agus STAT6.

Tagann an dimerization roimh thrasuíomh isteach sa núicléas agus gníomhachtú géinte arna rialú ag suíomh gníomhachtaithe gáma-interferon (GAS) [19–21], rud a chruthaíonn freagra pro-athlastach (Fíor 1).

Mar thoradh ar cheangal IFN-o lena ghabhdóir freisin déantar fosfarú tapa ar an receptor subunitR1 tyrosine kinase Tyk2 (22-25), a dhéanann idirghabháil ar chomharthaíocht chuig cosáin neamh-IFN agus mar thoradh air seo cuirtear tús le cosán MAP kinase, agus gníomhachtú. de p38 agus cosc ​​ar fhás ina dhiaidh sin (26), chomh maith le crómatin athmhúnlú ar traslonnú na eilimint Crebinding (CREB)(27). Ina theannta sin, gníomhaíonn Tyk2 phosphoinositide-3-kinase (PI3K), rud a fhágann go gníomhachtaítear an spriocbhealach mamaigh de rapamycin (mTOR) agus tús le haistriú mRNA, chomh maith le gníomhachtú an factorkappa-light-slabhra núicléach pro-inflammatory. -enhancer' de chonair B-chealla gníomhachtaithe (NF-kB) (28].

1.1. Bíonn tionchar ag Freagra Tiype I interferon ar Fhreagra ar Ionfhabhtú agus ar Lamháltas Fíocháin

Idirghníomhaíonn víris le raon leathan próitéiní i gcealla mamaigh, agus tá a n-éabhlóid á thiomáint ag srianta antiviral agus oiriúnú a gcealla óstaigh. Ní haon ionadh mar sin go bhfuil meicníochtaí rialála an-sofaisticiúla ann maidir le huainiú agus aimplitiúid na bhfreagairtí imdhíonachta ar dhúshláin víreasacha mar thoradh ar a gcomhéabhlóid. Tá ról lárnach ag Cineál I IFN maidir le hionfhabhtuithe víreasacha a rialú agus tá baint aige freisin le pataiginí eile a chosaint. I 1957, thángthas ar IFNanna ag Alick Isaacs agus Lean Lindenmannas fachtóir intuaslagtha i súiche an scannáin chorioallantoic, a bhfuil dúshlán le víreas fliú teas-dhíghníomhaithe, a chuireann isteach ar an ionfhabhtú víreasach i gcealla, dá bhrí sin an t-ainm-interferon"29. cineál I. Feidhmíonn FNanna ar mhodh uathchríneacha agus paracriníneach agus ar phríomhchealla faireachais d’ionfhabhtú víreasach atá le teacht ag an dara ceann Tá a gcumas srian a chur ar mhacasamhlú víreasach tiomáinte go príomha ag an iliomad géinte a spreagann interferon (ISGanna). ról i ngníomhú na gcealla a bhfuil baint acu le forbairt na freagairt imdhíonachta oiriúnaitheach Seo cineál I IFNs páirt a ghlacadh i rialú leathnú cille agus idirdhealú agus a chinneadh freagraí cytokine agus chemokine de chealla an lineage lymphoid (30].

Tá baint ag IFNanna Cineál I le hionduchtú tapa stáit cheallacha antiviral, agus is féidir leis an chuid is mó de na cealla iad a tháirgeadh mar fhreagra ar spreagadh cuí receptor aitheanta patrún (PRR). Cuireann siad tús leis na cealla ionfhabhtaithe, chomh maith leis na cealla máguaird i dtreo staid chosanta nó lamháltais [31]. Léiríodh a dtábhacht mar fhachtóirí cosanta le linn ionfhabhtuithe víreasacha trí ard-chlaonadh na lucha atá easnamhach sa receptor IFNAR1 (Ifnar1 - / - lucha) a thaispeáint do víreas stomatitis vesicular (VSV), víreas Semliki Forest, víreas vaccinia (VACV), agus coriomeningitis lymphocytic. víreas (LCMV) [32]. Ina theannta sin, léiríodh go raibh lucha le heasnamh STAT1 an-so-ghabhálach i leith víris fliú [33], rud a dhaingnigh níos mó tábhacht IFNanna cineál I i bhfreagraí frithvíreasacha. I ndaoine, baineann foirmeacha éagsúla d’easnaimh STAT1 le hoidhreacht le so-ghabhálacht ard do bhaictéir agus víris infhéitheacha [34], agus tá roinnt sócháin STAT1 gnóthachan feidhme freagrach as candidiasis mucocutaneous ainsealach a fhorbairt [35].

I ionfhabhtuithe baictéaracha, tá feidhmeanna IFNanna cineál I níos casta, mar is féidir leo tionchar a imirt ar chosaint óstach go dearfach nó go diúltach [30]. Mar thoradh ar chóireáil IFN de Chineál I ar mhacrophages cuirtear srian níos fearr ar mhacasamhlú baictéarach le linn ionfhabhtú le niúmafail Legionella intracellular nó Bacillus anthracis [36-39]. Ina theannta sin, is cosúil go gcosnaíonn cineál I IFN cealla ó ionradh Salmonella enterica subsp. enterica ser. Typhimurium (S. Typhimurium) agus Shigella flexneri, mar a léirigh lucha cóireáilte le cineál athchuingreach I IFN líon laghdaithe baictéir ionracha i gcealla epithelial agus maireachtáil feabhsaithe [40,41]. Cuireann IFNanna Cineál I le gníomhachtú macrophages, maidir le táirgeadh ocsaíd nítreach (NO) agus TNF [42]. Mar sin féin, tá IFN- agus - aitheanta freisin mar rialtóirí diúltacha ar go leor de na cytokines agus chemokines, orchestrating freagraí imdhíonachta ar ionfhabhtuithe baictéarach, go háirithe do Listeria monocytogenes [43,44] agus S. Typhimurium [44,45] (athbhreithnithe i [46]).

Chomh maith le baictéir, le haithint fungais, rud is tábhachtaí ag an receptor lectin de chineál C Dectin-1, ach freisin aigéid núicléasacha fungacha le gabhdóir cosúil le Dola 7 (TLR7) agus TLR9, spreagann sé freagairtí láidre de chineál I interferon [47,48 ]. Mar sin féin, mar atá le hionfhabhtuithe baictéaracha, is féidir le interferons cineál I a bheith tacúil freisin le maireachtáil pataigin [49].

Tá an tábhacht chéanna ag IFNanna de Chineál I maidir le freagairtí imdhíonacha oiriúnaitheacha ar ionfhabhtú a eagrú trí raon leathan spriocghéin a rialáil in tras-scríobh. Go háirithe, spreagann agus tacaíonn IFNanna cineál I le táirgeadh IFNanna cineál II, go príomha IFN- i gcealla NK go díreach [50,51], agus tacaíonn siad le táirgeadh IL-12 i gcealla dendritic (DCanna) [52]. Féadfaidh siad freagairtí na gcealla myeloid, cealla B, agus cealla T ar ionfhabhtú víreasach a fheabhsú tuilleadh, rud a fhágann go n-imréiteach feabhsaithe víreas agus bunaítear stór cuimhne cille T agus B láidir oiriúnaitheach. I gcur i láthair antigen, spreagann IFN- tras-scríobh MHC aicme I agus rang II trí léiriú beirt bhall teaghlaigh NLR, fearann ​​gníomhachtaithe caspase agus earcaíochta (CARD) ina bhfuil 5 (NLRC5) agus gníomhaí trascríobh MHC rang II (CIITA) a léiriú, faoi seach. [53,54]. Idir an dá linn, fuarthas amach go bhfuil léiriú go leor NLRanna eile á rialú ag IFNanna cineál I agus cineál II araon. Sa chuid seo a leanas, déanaimid cur síos go mion ar conas a rialaítear NLRanna de réir IFNanna de chineál I agus conas a mhodhnaíonn siad toradh freagraí chineál I IFN. Déanaimid plé ar conas is féidir le dírialáil NLRanna a bheith mar thoradh ar so-ghabhálacht i leith ionfhabhtú nó galar uath-athlastach mar thoradh ar scaipeadh pataigin nó lamháltas fíocháin laghdaithe i leith damáiste struis.

1.2. Ionduchtú Freagra Interferon de Chineál I ag Braiteadh Aigéad Núicléach

Is é aitheantas patrúin móilíneacha a bhaineann le pataigin (PAMPanna) trí PRRanna éabhlóideacha caomhnaithe an chéad chéim chun freagairt imdhíonachta thapa dúchasach a chur ar bun. Tar éis móilíní neamh-féin a d'fhéadfadh a bheith urchóideach a bhrath, gníomhaíonn PRRanna sraith sainithe de chásanna comharthaíochta, rud a chríochnaíonn le hionduchtú staid lamháltais nó cosanta sa chill óstach. Ligeann sé seo cítocíní a tháirgeadh agus a scaoileadh, a thugann comhartha do chealla comharsanacha maidir le cealla imdhíonachta a earcú chun freagairt imdhíonachta oiriúnaitheach ar leith a thionscnamh.

Tá PRRanna logánta in urranna éagsúla fo-cheallacha. Clúdaíonn gabhdóirí cosúil le dola (TLRanna), lectins de chineál C, agus gabhdóirí scavenger dromchla na cille, chomh maith le, i gcás TLRanna, seicní den urrann endosomal. Déanann gabhdóirí cosúil le NOD (NLRs), gabhdóirí cosúil le RIG-I (RLRanna), agus synthase timthriallach GMP-AMP (cGAS) monatóireacht ar an gcíteaplasma le haghaidh damáiste cille nó láithreacht pataiginí ionracha. Mar thoradh ar ghníomhachtú na ngabhdóirí seo tá ionduchtú nó faoi chois secretion cineál I IFNs, a phléifear sna caibidlí seo a leanas agus a bhfuil achoimre orthu i bhFíor 1.

Is é an cGAS a chuirtear in iúl go uileláithreach agus an easpa próitéin melanoma 2 (AIM2) a idirghabháil go príomha chun DNA cítosólach a bhrath. Ní hamháin go n-áirítear leis seo DNA eachtrach a dhíorthaítear ó phataiginí ach freisin crómatin cítosólach a eascraíonn as strus géineatocsaineach. Cé go gcothaíonn gníomhachtú cGAS IFNanna de chineál I, bíonn bás cille pireatótach mar thoradh ar ghníomhachtú caspase-1 agus próiseáil agus scaoileadh IL-1 aibí agus IL{{{{{{{{{{). 5}} [55].

Fágann nascadh le DNA cíteashoithíoch cGAS i stát gníomhach, rud a fhágann go ndéantar GMP-AMP (cGAMP) timthriallach an dara teachtaire a shintéisiú le cnámh droma nasctha measctha (c[G(20,50 )pA(30,50 )p]) , a bhraitheann ar a seal ag an próitéin dá dtagraítear mar spreagthóir géinte interferon (STING) [56-59], atá suite ag membrane an reticulum endoplasmic [60]. Is é an toradh a bhíonn ar ghníomhachtú STING ná a thrasuíomh isteach sa líonra Golgi agus gníomhaíonn sé an ball den teaghlach TRAF a bhaineann le NF-κB activator-cheangailteach kinase 1 (TBK1). Tar éis auto-fosphorylation, gníomhaíonn TBK1 ina dhiaidh sin IRF3 trí cheangal díreach [61].

Cuireann sé seo ar a chumas é a mhaolú, a thrasuíomh isteach sa núicléas, agus tús a chur le trascríobh IFNanna de chineál I. Is é an toradh a bhíonn ar ghníomhachtú IRF3 ná tonn trascríobh tosaigh agus IFN- agus IFN- 4 mar spriocanna trascríobh lárnacha. Spreagtar trascríobh IRF7 freisin chun lúb aiseolais dhearfach a cheadú as a dtiocfaidh an dara tonn den secretion IFNs cineál I [62]. Is é STING an t-idirghabhálaí riachtanach don fhreagra seo toisc go gcuireann a easnamh deireadh le gníomhachtú cGAS-spreagtha IRF3 agus ionduchtú IFN [63]. Tá easnamh cGAS i macrófaigí díorthaithe smeara luiche (BMDManna) díobhálach d’ionduchtúchán freagairtí antiviral de chineál I IFN i dtreo víris DNA ar nós víreas herpes simplex (HSV) 1, VACV, agus gammaherpesvirus murine 68, ach níl tionchar aige ar an bhfreagra i leith. an víreas RNA víreas Sendai (SeV) [64,65]. Chomh maith le gníomhachtú IRF3, feidhmíonn STING mar ghníomhaí NF-κB freisin. Le haghaidh athbhreithniú fairsing ar fheidhmeanna gníomhachtaithe cGAS-STING, déantar tagairt don léitheoir [66].

Tá sé cruthaithe ag staidéir i gcealla ó lucha cGAS -/ - gurb é cGAS an príomh-bhraiteoir DNA i gcealla léirithe antaiginí, mar chealla dendritic plasmacytoid (pDCanna) agus cealla dendritic traidisiúnta (cDCanna). Mar gheall ar ídiú cGAS sna cealla sin ní raibh siad ag freagairt d'aistriú DNA agus ionfhabhtú le víris DNA [67]. Tá an freagra cineál I IFN i dtreo na n-aigéid núicléacha seo riachtanach freisin mar chomhartha tosaigh d'fheidhm an chomhthionóil inflammasome AIM2 a spreagtha ag DNA [55].

Seachas aigéid núicléacha ó roinnt víris DNA cosúil le cíteomegalovirus [68,69], HSV 1 [67], VACV [67], agus retroviruses [70], is é cGAS an braiteoir freisin do DNA miocróbach ó bhaictéir ionracha agus protozoans mar L. monocytogenes [71-73], Chlamydia trachomatis [74], eitinn Mycobacterium [75-77], Toxoplasma gondii [78], agus Leishmania major [79].

Is é an teaghlach is tábhachtaí de bhraiteoirí RNA citosólacha ná an teaghlach gabhdóirí cosúil le RIG-I (RLRanna), atá comhdhéanta de phróitéin géine I aigéad-inducite retinoic (RIG-I), próitéin melanoma difreála-ghaolmhar 5 (MDA5), agus saotharlainne. na géineolaíochta agus na fiseolaíochta 2 (LGP2). Is féidir leis na próitéiní seo na 5-príomh-dé- agus trí-fhosfáití de RNA gearr, maol-shnáithe (ds) dhá shnáithe (ds) trí RIG-I, nó dsRNA fada a bhrath faoi MDA5 [80]. Tá fearann ​​bosca DExD/H ag na trí phróitéin go léir a bhfuil feidhm ATPase acu, atá ríthábhachtach do cheangal RNA. Tá dhá Chárta sa RIG-I agus MDA5 freisin. Tá na fearainn N-críochfoirt seo freagrach as comharthaíocht bhreise le sruth trí cheangal a dhéanamh leis an bhfearann ​​CARD den phróitéin chomharthaíochta frithvíreasach miteachondrial (MAVS). Feidhmíonn fearann ​​​​C-críochfort RIG-I mar fhearann ​​​​coisctheach, ag coinneáil an phróitéin i stát neamhghníomhach go dtí go gceanglaíonn sé RNA agus go n-eascraíonn athruithe comhfhoirmithe [81].

Tar éis speicis RNA cítosólacha éagsúla a cheangal, tá MDA5 agus RIG-I araon faoi réir uileláithreacht nasctha K63-, trí cheangaltán comhfhiúsach agus neamhchomhfhiúsach [82]. Féadfaidh ceachtar RIG-I, próitéin trípháirteach ina bhfuil móitífeanna 25 (TRIM25) [82] nó Riplet [83,84] feidhmiú mar ligáis ubiquitin E3. Cuireann an próiseas seo ar chumas RIG-I homotetrameric [85] agus logánú go MAVS ag an membrane mitochondrial seachtrach a thionscnaíonn a oligomerization [86]. Mar thoradh ar an iolrú MAVS seo déantar a ghníomhachtú agus cuireann sé ar chumas próitéiní oiriúnaitheacha iartheachtacha breise TRAF2, TRAF6, agus TRADD [87,88] a earcú. Ina dhiaidh sin, earcaítear TRAF3 [89] agus TANK [90] chun gníomhachtú TBK1 agus IKKε a éascú, rud a fhosfar ansin na fachtóirí trascríobh IRF3 agus IRF7. Cuireann gníomhachtú an dá fhachtóir sin ar a gcumas a homadimerization agus a traslonnú isteach sa núicléas áit a gcuireann siad tús le trascríobh IFNanna de chineál I agus de chineál III [91–94]. Níl fearann ​​CARD ag LGP2 agus mar sin moladh gan feidhmiú i gcomharthaí, ach mar rialtóir ar fheidhm RIG-I nó MDA5 [95].

1.3. Ionduchtú Freagraí Interferon de Chineál I ag TLRanna atá Ceangailte le Membrane

Cé go bhféadfadh an chuid is mó de bhaill an teaghlaigh TLR de TLRanna an easghluaiseachta comharthaíochta NF-κB a ghníomhachtú le MyD88, tá TLRanna ionduchtaithe ag IFNanna cineál I trí TRIF a ghníomhachtú [96]. I measc na TLRanna sin, tá sé cruthaithe go bhfuil TLR4 ar an ionduchtóir is tábhachtaí de chineál I IFNanna. Mar thoradh ar aitheantas ar LPS, nó ar roinnt próitéiní víreasacha, déantar TRIF a ghníomhachtú. Is féidir le TRIF nasc díreach a dhéanamh ansin le TBK1, rud a fhágann gníomhachtú IRF3 agus traslonnú isteach sa núicléas mar a thuairiscítear thuas [97,98]. Ina theannta sin, tá TLR3, a chomharthaíonn trí TRIF, agus TLR7 agus TLR9 mar ionduchtóirí ar fhreagraí IFN [98]. Cuirtear TLR7 agus TLR9 in iúl go príomha i pDCanna áit a gcothaíonn siad slonn de chineál I IFN ar mhodh cleithiúnach MyD. Cuireann pDCanna in iúl go bunreachtúil IRF7, agus tá sé léirithe gur féidir le MyD88 coimpléasc a dhéanamh le IRF7 chun a ghníomhaíocht gníomhachtaithe agus tras-scríobh a spreagadh [99,100]. Le haghaidh athbhreithniú níos cuimsithí ar chomharthaíocht imdhíonachta spreagtha TLR, féach [101,102].

1.4. Ionduchtú Freagraí Interferon ag NLRs

Chomh maith le TLRanna atá ceangailte le membrane agus RLRanna citosólacha, is grúpa eile PRRanna cítosólacha é an teaghlach próitéine receptor NOD-mhaith (NLR). I mamaigh, tá cur síos déanta ar 22 NLR daonna san iomlán [103]. Is sainairíonna iad NLRanna le móitíf thrípháirteach coiteann, arb é atá ann fearann ​​ceangailteach núicléitíde lárnach agus oligomerization (NACHT), atriallta saibhir leucine C-c-críochfort (LRRanna), agus fearann ​​éifeachtóra N-críochfort athraitheach. De réir a bhfearann ​​éifeachtóra, déantar NLRanna a chatagóiriú i bhfoghrúpaí éagsúla: fearann ​​CARD-trascríobh agus gníomhachtaithe (CARD-AD) ina bhfuil NLRA, fearann ​​baculovirus inhibitor apoptosis (BIR) ag iompar NLRB, fearann ​​gníomhachtaithe caspase agus earcaíochta (CARD) ina bhfuil NLRC agus pyrin. fearann ​​(PYD) ina bhfuil NLRP [104]. Tá fearann ​​neamhchoinbhinsiúin N-críochfort ag NLRX1, nach roinneann aon hoimeolaíocht le fearainn N-teirminéil na mball próitéine-teaghlaigh eile. Tá sé uathúil freisin mar go bhfuil seicheamh logánaithe miteachondrial (MLS) [105] ann.

Ba iad NOD1 agus NOD2 na daoine a bhunaigh agus a thugann ainmneacha den teaghlach próitéine seo [106-108]. Feidhmíonn NOD1 agus NOD2 mar bhraiteoirí intracellular de chomhpháirteanna peptidoglycan (PGN) ón mballa cille baictéarach chun freagairt imdhíonachta cuí a thionscnamh [106,107,109-111]. Mar sin féin, ní fheidhmíonn gach próitéin den fhotheaghlach seo mar PRRanna bona fide. Léirítear é seo leis an bhfíric nach bhfuarthas aon cheangal díreach ligand, nó fiú gníomhachtaithe díreach, don chuid is mó de na baill de theaghlach próitéine NLR. Ina theannta sin, ní cheanglaíonn cuid de na NLRanna a bhfuil gníomhaitheoirí aitheanta acu, cosúil le NLRC4 [112], go díreach lena ngníomhaitheoirí, ach is gá próitéiní cúlpháirtí a bheith acu. Chomh maith le feidhm NLRanna mar PRRanna le ionduchtú díreach ar bhealaí comharthaíochta pro-athlastacha (NOD1, NOD2, NLR próitéin coisctheach apoptosis teaghlaigh NAIP), cruthaíonn roinnt NLRanna coimpléasc ilphróitéin speisialaithe, an inflammasome.

Tá foirmiú inflammasome i gcoiteann, agus an próitéin bréige sin a bhaineann le apoptosis (ASC), a earcaítear ag PYD den NLR gníomhachtaithe. Mar thoradh air sin, tógtar ardán comharthaíochta ilphróitéin an-eagraithe, a earcaítear pro-caspase-1 chuige, agus aibíonn pro-IL-1 agus pro-IL-18 [113] dá bharr. Tá cur síos déanta freisin ar fheidhmeanna neamh-PRR do dhá phróitéin NLR eile, is iad sin trasghníomhaitheoir MHC aicme II (CIITA) agus NLRC5, ar rialtóirí trascríobhacha iad, a bhfuil cur síos déanta orthu chun tointeáil isteach sa núicléas, áit ar féidir leo idirghníomhú le coimpléasc trascríobh ilphróitéin, ar a dtugtar MHC enhanceosome, chun tras-scríobh MHC aicme II agus MHC géinte rang I, faoi seach [114-117]. Tá cur síos breise déanta ar thraslonnú núicléach agus ar rialachán tras-aistrithe díreach do NLRP3 [118] agus NOD2 [119]. Cuireadh síos ar roinnt NLRanna eile le déanaí mar mhodhnóirí ar fhreagraí imdhíonachta dúchasacha. Le haghaidh sonraí faoi fheidhmeanna próitéiní NLR, déantar tagairt don léitheoir d'ailt athbhreithnithe le déanaí [120-122]. Mar sin féin, go dtí seo, tá roinnt próitéiní NLR fós ann nach bhfuil staidéar déanta ar a gcuid feidhmeanna.

Sna hailt seo a leanas, tugaimid forbhreathnú ar ár dtuiscint reatha ar fheidhmeanna NLRanna i bhfreagraí IFN. Le haghaidh achoimre féach Tábla 1 agus Fíor 2.

2. Aiseolas Diúltach Rialála ar Fhreagraí Interferon de Chineál I ó NLRanna

2.1. NLRX1

Tá baint ag NLRX1 le conairí comharthaíochta éagsúla. Laghdaíonn sé gníomhachtú NF-κB ar ghníomhachtú TLR [138,139,176] agus féadann sé táirgeadh ROS a fheabhsú, rud a chuireann feabhas ar chonair JNK [177-180]. Ina theannta sin, cuireann NLRX1 autophagy chun cinn freisin trí chomhcheangal le fachtóir fadaithe aistriúcháin Tu (TUFM) [140] agus feabhsaíonn sé leibhéil próitéin IRF1 ar ionfhabhtú víreasach trí chosc ar aistriú mRNA a mhaolú le próitéin kinase R (PKR) [181]. Tá baint ag NLRX1 freisin le hionduchtú apoptosis [182] agus rialáil an NLRP3 inflammasome [183,184].

Seachas na feidhmeanna sin, tá NLRX1 ar cheann de na NLRanna is fearr a ndéantar cur síos air a rialaíonn freagraí cineál I IFN. Ní cosúil go bhfuil NLRX1 ina braiteoir ar ionfhabhtú víreasach nó baictéarach, ach ina rialtóir diúltach ar IFNanna cineál I [105,138]. Tá a fheidhm neamhghnách á léiriú ag an bhfíric go bhfuil MLS ina N-Críochfort [105,178,185]. Cé go bhfuil an logánú cruinn ag na mitochondria fós ina ábhar díospóireachta, mar go bhfuil an logánú chuig an maitrís mitochondrial agus an membrane mitochondrial seachtrach tuairiscithe [105] araon.

Trí idirghníomhaíocht le MAVS, rialaíonn NLRX1 go diúltach ionduchtú IFN-spleách RIG-I-MAVS trí chur isteach ar idirghníomhaíocht MAVS agus RIG-I [105,138]. Mar sin, tá comharthaíocht fhrithvíreasach lagaithe mar thoradh ar ró-eisiúint NLRX1 agus ar an gcaoi sin feabhas ar mhacasamhlú víreasach [141,142]. D'fhéadfadh NLRX1 díriú ar MAVS le haghaidh díghrádú próitéamaíoch trí phróitéin 2 ceangailteach polai (RC) 2 (PCBP2) a earcú a earcaítear ag fearann ​​NACHT de NLRX1 [142]. Mar thoradh ar chiúnas NLRX1 i pDCanna, áit a gcuirtear NLRX1 in iúl go bunreachtúil, agus i DCanna díorthaithe monocyte (modDCanna), ina n-ardaítear leibhéil bhunúsacha NLRX1 le linn difreála, tá leibhéil níos airde de chineál I IFN de bharr RLR-spreagtha [143] mar thoradh air freisin. rialachán diúltach ar chomharthaíocht spreagtha RIG-I.

Mar thoradh ar Knockdown de NLRX1 tá leibhéil trascríobh feabhsaithe de IFNb1, STAT2, agus an 20 -50 -géine oligoadenylate synthetase 1 (OAS1) tar éis ionfhabhtú víreasach, ag moladh ról rialála diúltach NLRX1 ar an ais IFN- /STAT2/OAS1 [138] . Dá réir sin, cuireann ionfhabhtú víreas léiriú níos airde ar IFNa2, IFNb1, OAS1, agus STAT2 i lucha Nlrx1 -/ - i gcomparáid le lucha de chineál fiáin. Mar sin féin, d'ísligh freagairt mhéadaithe antiviral den sórt sin lamháltas fíocháin i dtreo damáiste scamhóg [138]. Ar an láimh eile, sainaithníodh fachtóir fas-ghaolmhar 1 (FAF1) mar choscóir ar NLRX1-laghdú ar slonn cineál I IFN. Bíonn FAF1 in iomaíocht le MAVS maidir le ceangal le NLRX1 agus mar sin rialaíonn sé secretion cineál I IFN de chineál víreas-spreagtha. Tá sé beartaithe, tar éis é a cheangal le FAF1, go ndíscaoileann NLRX1 ó MAVS, atá in ann idirghníomhú le RIG-I agus ionduchtú cineál I IFN a fheabhsú [144]. Meicníocht eile trínar féidir le NLRX1 bac a chur ar ionduchtú IFNanna de chineál I ná trí cheangal a dhéanamh ar STING. Cuirtear feabhas ar an idirghníomhaíocht seo ar ionfhabhtú víreasach agus dícheanglaíonn sé TBK1 ón gcoimpléasc próitéine [145]. Ina theannta sin, tá baint ag NLRX1 le rialú na n-uathphagy. Moladh idirghníomhaíocht TUFM mitochondrial le NLRX1 chun uathphagy a fheabhsú agus mar sin chun cosc ​​a chur ar chomharthaíocht cineál I IFN [140].

Ba chóir a thabhairt faoi deara go bhfuil éifeacht coisctheach NLRX1 ar ionduchtú IFN cineál I atá ag brath ar MAVS beagán conspóideach, toisc nach bhféadfadh roinnt grúpaí na héifeachtaí thuasluaite a bhailíochtú [146-148]. Toisc gur léiríodh go gcuireann NLRX1 isteach go difreálach ar fhreagraí idirghabhála IRF3- agus IRF{{{{{}}, d’fhéadfadh sé seo míniú a thabhairt, i bpáirt ar a laghad, ar na torthaí contrártha seo [181].

2.2. NLRC3

Is féidir le NLRC3 rialáil dhiúltach a dhéanamh ar roinnt bealaí comharthaíochta mar NF-κB [186,187], mTOR [188], agus tionól agus gníomhaíocht an NLRP3 inflammasome [189]. Taispeánadh freisin go laghdódh sé freagairtí cille CD4 móide T uath-imdhíonachta agus víreas-shonrach trí chosc ar tháirgeadh TNF agus IFN- [187,190] agus trí sin ag laghdú iomadú cealla Th1 agus Th17 [187].

Cuireann NLRC3 srian freisin ar tháirgeadh cineál I IFN mar fhreagra ar ionfhabhtú DNA citosolic, di-GMP (c-di-GMP), agus HSV1 trí bhac díreach a chur ar an idirghníomhaíocht idir STING agus TBK1 [149]. Go meicniúil, cuireann NLRC3 bac ar gháinneáil STING ón ER chuig suíomh perinuclear/golgi agus puncta a bhaineann le endoplasmic tar éis braite DNA [149]. Cuireann an rialachán diúltach seo ar STING le NLRC3 cosc ​​ar TBK1-fosfarylation cleithiúnach IRF3 trína cheangal le próitéin Ras GTPase-cosúil le gníomhachtú IQGAP1 [191]. Is é an toradh a bhíonn ar easnamh NLRC3 i BMDManna murine agus MEFanna ná táirgeadh DNA- agus HSV 1-chineál I spreagtha I, IL{-6, agus TNF níos airde. Mar thoradh air sin, léiríonn lucha Nlrc3 - / - ionfhabhtaithe le HSV1 galracht laghdaithe agus ualach víreasach [149]. D’fhéadfadh ról a bheith ag NLRC3 freisin i bhfreagra IFN arna spreagadh ag RIG-I [192], áfach, tá an éifeacht is mó ar an gcosán spreagtha ag cGAS [149].

Déantar rialáil dhiúltach ar chomharthaíocht TLR ag NLRC3 a idirghabháil trí choimpléasc a bhunú le TRAF6, agus beartaíodh go mbeadh coimpléisc cheallacha de TRAFanna le NLRanna rialála, ar a dtugtar "TRAFasomes", ann a fheidhmíonn mar ardáin rialála [186]. Tá sé fós le fáil amach an bhféadfadh cás den sórt sin cur le rialáil na gcosán interferon ag NLRC3.

Seachas a fheidhm mar rialtóir diúltach, is féidir le NLRC3 DNA víreasach dhá shnáithe a cheangal lena LRR le ard-chleamhnas, rud a fhágann go méadaítear a ghníomhaíocht ATPase den NBD faoi 10-huaire. Laghdaíonn ceangailteach ATP idirghníomhú an NBD le STING, rud a fhágann go ngníomhaítear cosán cineál I IFN [193].

2.3. NLRC5

Tá NLRC5 mar chuid de shraith ar leith de NLRanna a fheidhmíonn mar rialtóirí trascríobh de ghéinte MHC aicme I agus aicme II [114,151,194]. Tá NLRC5 agus CIITA araon ina gceangal lena spriocanna tras-aistrithe faoi seach i réigiúin tionscnóra MHC tríd an gcoimpléasc ilphróitéine céanna ceangailteach DNA [115,117,195,196]. Cuirtear NLRC5 in iúl go bunreachtúil i raon leathan d’orgáin lymphoid agus fíocháin bhacainn, mar shampla an scamhóg agus an conradh gastrointestinal, atá mar gheata do roinnt pataiginí [114,151,194]. Is féidir léiriú NLRC5 agus léiriú géine MHC rang I ina dhiaidh sin a fheabhsú trí spreagadh le IFN- [114,151,194,197].

Sa chéad thréithriú ar NLRC5, tuairiscíodh go mbíonn tionchar aige ar thrascríobh ó eilimintí tuairisceora ISRE agus GAS, agus mar thoradh ar ró-eisiúint NLRC5 bhí leibhéil ardaithe IFN- mRNA i gcealla HeLaS3. Deimhníodh na torthaí sin trí chnagadh siRNA-mediated [114], agus thaispeáin muid i gcealla THP-1 agus fibroblasts deirmeach bunscoile go laghdaítear siRNA de NLRC5 ionduchtú IFN- agus CXCL10 ar ionfhabhtú SeV [151]. Taispeánadh go gcuirfeadh NLRC5 bac ar mhacasamhlú víreas fliú A (IAV) sa líne cille epithelial scamhóg A549 agus chun tras-scríobh RIG-I agus cineál I IFN a mhéadú [152].

Deimhníodh idirghníomhaíocht idir NLRC5 agus RIG-I go neamhspleách ag Cui et al. Mar sin féin, thuairiscigh na húdair seo tionchar diúltach ró-expression NLRC5 ar ghníomhachtú tuairisceora cineál I IFN luciferase ag polai(I: C) [153]. Idir an dá linn, léiríodh go raibh méadú ar fhreagraí IFN ar chóireáil il(I: C) nó ar ionfhabhtú VSV [153] mar thoradh ar an gcnapadh NLRC5 i roinnt línte cille éagsúla. Mar sin féin, tá rialáil gníomhachtaithe IFN- le NLRC5 ina ábhar díospóireachta [151]. Díol suntais, Nlrc5 - / - níor léirigh lucha inar díríodh ar exon 4 leibhéil serum basal ná il(I: C)-spreagtha IFN i gcomparáid le hainmhithe fiáine [154]. Cuirtear é seo i gcodarsnacht le staidéir a úsáideann múnla luiche cnagála NLRC5 eile, inar díríodh ar exon 8. Mar thoradh ar spreagadh ex vivo le VSV nó poly(I: C), chomh maith le dúshlán sistéamach le VSV, bhí leibhéil níos airde de IFN- agus fosfarylation níos láidre de IRF3 [155].

Cé go bhfuil ról NLRC5 mar phríomh-rialtóir ar rialachán géine MHC rang I bunaithe go maith, is cosúil go bhfuil ról NLRC5 i bhfreagraí cineál I IFN ag brath go mór ar an gcineál cille agus ar an gcomhthéacs orgánach [156]. Léirítear é seo go maith sa bhreathnóireacht, go méadaíonn an laghdú ar NLRC5 freagairt IFN frithvíreasach spreagtha RIG-I i pDCanna, cé nach gcuireann sé isteach ar an gcosán céanna i moDCanna. Is díol spéise é go bhfuil difríocht idir an dá chineál cille sin ina leibhéal léirithe basal de NLRC5 [143], rud a thugann le tuiscint go bhfuil ranníocaíocht dhifreálach NLRC5 le rialú IFN sna cineálacha cealla seo. Seachas a ról i gcur i láthair antaiginí, tá sé sochreidte go bhfuil róil bhreise ag NLRC5 san imdhíonacht fhrithvíreasach a bhaineann le braiteadh dúchasach víreas sa bhreis ar a ról i gcur i láthair antaiginí, mar a mhol cuid de na staidéir a pléadh thuas.

2.4. NLRP2

I ndaoine, cuirtear NLRP2 in iúl go príomha san inchinn, briseán, duáin, agus fíocháin atáirgthe ar nós an testis agus broghais [157,198,199]. I gcealla imdhíonachta, tá NLRP2 uasrialaithe i macrophages mar fhreagra ar an analógach dAdT B-DNA, chomh maith le cealla T ar ghníomhachtú RIG-I [198]. Tá difríochtaí idir an luchóg agus an daonra ceall daonna. I gcodarsnacht le cealla daonna, níl NLRP2 upregulated i luch CD3 móide cealla T ar RNA agus DNA braite, agus i luch CD14 móide cealla myeloid, braite RNA mar thoradh ar léiriú méadaithe NLRP2 [198]. Taispeánadh go raibh leibhéil próitéin NLRP2 uasrialaithe ar chóireáil IFN- , IFN- , agus LPS i gcealla daonna difreáilte THP-1 cosúil le macrophage, ach níor chuir cóireáil CpG isteach ar leibhéil próitéin NLRP2 [157]. I measc na cytokines a rialaíonn léiriú NLRP2, cuireann comhchóireáil le IFN- agus TNF- ar chumas gníomhachtú inflammasome neamh-chanónach ag LPS intracellular i pericytes inchinn [158].

I dtéarmaí rialachán IFN de chineál I, is féidir le NLRP2 TBK1 a cheangal as a dtiocfaidh idirghníomhaíocht suaite le IRF3, rud a fhágann go laghdaítear táirgeadh IFN- [159], cé gur breathnóireacht aonair é seo faoi láthair.

2.5. NLRP4

Ní dhearnadh staidéar ar NLRP4 ach le déanaí. Cé go bhfuil PYD ann, ní idirghníomhaíonn NLRP4 leis an próitéin adapter inflammasome ASC [200] agus ní dhéanann sé difear do secretion IL1 [201]. Rinneadh cur síos air chun foirmiú na bpróiseas autophagosome agus autophagic [201,202] a rialáil, agus an freagra NF-κB a rialáil go diúltach [163,203]. Ina theannta sin, tá sé cur síos ar NLRP4 ról a imirt i bhforbairt suthach [204]. Cuirtear in iúl é i úicítí daonna agus suthanna luatha [205], agus cuirtear seacht gcóip géine de Nlrp4 in iúl i úicítí murine [206-208]. Is cúis le gabháil fhorbraíochta idir 2- agus 8-chéim na cille [204], de bharr Cnoc an Dúin Nlrp4e in úicítí murine.

Déanann NLRP4 freagraí de chineál I IFN a athbhrú trí dhíriú ar TBK1 le haghaidh díghrádaithe. Déantar é seo a idirghabháil trí earcú an E3 ubiquitin ligase 4 (DTX4) scriosta. Idirghníomhaíonn NLRP4 leis an bhfearann ​​​​kinase de TBK1 fosfarylated a éascaíonn polyubiquitination K48-nasctha de TBK1 ag iarmhar lísín 670 le DTX4 [164]. D’fhéadfadh an díghrádú seo a bheith idirghabhálaithe ag coimpléasc comharthaíochta lena n-áirítear NLRP4, peptidase ubiquitin-shonrach 38 (USP38), DTX4, próitéin idirghníomhaithe TRAF (TRIP), agus b’fhéidir roinnt fosfatas atá fós le haithint. Tar éis ionfhabhtú víreasach a dhéanamh, cuirtear TBK1 i ngníomh, rud a fhágann go bhfuil a uileláithreacht nasctha K{63- agus K{{33-nasctha). Mar thoradh ar fhoirmiú an choimpléasc seo déantar uibítíniúchán K-nasctha a chur in eagar ag iarmhar lísín 670 ag TBK1 agus a ionadú ag K{48-il-uibithiúnas nasctha [165].

Mar sin féin, b'fhéidir nach é seo an t-aon chosán mar fuarthas go raibh an dé-sainiúlacht tyrosine fosfarylation rialaithe kinase 2 (DYRK2) ag cur le NLRP4-díghrádú meánach TBK1 [166]. DYRK2 phosphorylates TBK1 ar iarmhar serine 527, atá riachtanach chun NLRP4 a earcú agus a fheabhsaíonn idirghníomhú an dá phróitéin. Spreagann sé seo an ilchumhacht K-nasctha de TBK1. Tugann na húdair le fios go gcuireann DYRK2 le díghrádú TBK1 tríd an nasc NLRP4-DTX4 [166]. I gcealla matán cairdiach francach, tuairiscíodh leibhéil laghdaithe TBK1 agus IRF3 ar ró-bhrú NLRP4 ar bhealach dáileog-spleách [163].

Is beag atá ar eolas againn fós faoi fheidhm fiseolaíoch NLRP4. D’fhéadfadh baint a bheith ag baint le híosfhoirmeacha NLRP4 le locht forbraíochta in úicítí de bharr lamháltais a bheith in easnamh i dtreo DNA an atharthachta mar atá léirithe do NLRP14 (féach thíos). Tugann sonraí carntha ó na staidéir a bhfuil achoimre orthu thuas le fios gurb é príomh-mheicníocht NLRP4 ná leathré TBK1 a rialú trí dhíghrádú próitéamaíoch.

For more information:1950477648nn@gamil.com