Ról Splicing Malartach maidir le Freagra Óstach ar Ionfhabhtú Víreasach a Rialáil

Teibí: Aithníodh go forleathan an tábhacht a bhaineann le rialáil tras-scríobhach ar ghéinte óstaigh maidir le díolúine dúchasach i gcoinne ionfhabhtú víreasach. Le déanaí, tá meas faighte ag meicníochtaí rialála iar-thscríbhinne mar chiseal rialála breise agus tábhachtach chun freagairtí imdhíonachta óstaigh a mhionchoigeartú. Anseo, déanaimid athbhreithniú ar thábhacht feidhmiúil splicing malartach i bhfreagraí imdhíonachta dúchasacha ar ionfhabhtú víreasach. Déanaimid cur síos ar an gcaoi a n-ionchódaíonn roinnt comhpháirteanna lárnacha de bhealaí interferon Cineál I agus III isfhoirmeacha splice chun gníomhachtú agus feidhm IFN a rialáil. Ina theannta sin, pléitear róil fheidhmiúla na bhfachtóirí splicing agus na modhnóirí san imdhíonacht frithvíreasach. Ar deireadh, pléifimid conas a rialaítear conairí báis ceall le splicing malartach chomh maith le ról féideartha an rialacháin seo maidir le díolúine óstaigh agus ionfhabhtú víreasach. San iomlán, cuireann na staidéir seo béim ar an tábhacht a bhaineann le splicing RNA maidir le hidirghníomhaíochtaí óstaigh-víreas a rialáil agus moltar ról maidir le himdhíonacht dhúchasach frith-víreasach a íosrialáil; d'fhéadfadh sé seo a bheith ríthábhachtach chun athlasadh paiteolaíoch a chosc.

Keywords: splicing malartach; freagairt antiviral; díolúine dúchasach; cosáin báis cille

sochair fhorlíonadh cistanche-conas a neartú chóras imdhíonachta

1. Réamhrá

Tá freagairt óstach ar ionfhabhtú víreasach ilghnéitheach agus ionchorpraíonn sé ionduchtú clár trascríobh antiviral, lena n-áirítear léiriú interferons (IFNs) agus cytokines, agus gníomhachtú bealaí bás cille (apoptosis, necroptosis, agus pyroptosis). I measc na gconairí sin, tá go leor céimeanna rialaithe go docht ar leibhéil éagsúla chun hoiméastáis fíocháin a chinntiú. San athbhreithniú seo, pléifimid na róil fheidhmiúla a bhaineann le splicing malartach agus isoforms spliced ​​éagsúla i múnlú díolúine óstaigh i gcoinne ionfhabhtú víreasach. Céim thábhachtach aibithe RNA is ea splicing RNA réamhtheachtaireachta a bhaineann le heachtraí a chomhcheangal agus introns a bhaint. Tá introns i bhformhór mór na n-athscríbhinní arna dtáirgeadh ag RNA polymerase II (RNAP II), lena n-áirítear an chuid is mó de mRNAs, agus mar sin ní mór iad a splicadh. Déantar splicing i núicléis cille ag ceann amháin de dhá choimpléasc ribonucleoprotein macromóilíní, ar a dtugtar na spliceosomes móra agus mion [1]. Meastar go dtéann níos mó ná 90% de ghéinte daonna sainráite faoi splicing malartach (AS) [2], rud a chuireann ar chumas géinte aonair il-mRNAanna ar leith a ghiniúint ar féidir leo próitéiní ar leith a ionchódú, rud a chuireann go mór le castacht proteome. Tá cur síos déanta ar go leor cineálacha imeachtaí AS, agus cuimsíonn siad go príomha exons caiséad, exons comheisiatach, úsáid roghnach 50 láithreán splice, úsáid mhalartach 30 láithreán splice, agus coinneáil intron. Toisc gur féidir imeachtaí a rialáil ar bhealach atá ag brath ar spásúlacht [1] trí ghníomhaíocht chomhcheangailte cis-eilimintí (m.sh., feabhsaitheoirí exon splicing (ESEanna)) agus tras-fhachtóirí (m.sh., próitéiní ceangailteach RNA) [3]. Tá splicing Aberrant nasctha le go leor galair [4,5], rud a thugann béim bhreise ar thábhacht an phróisis ard-rialaithe seo. Tá róil thábhachtacha ag isfhoirmeacha AS agus mRNA i mbeagnach gach próiseas agus cosán ceallach, agus ní haon ionadh é mar sin gur tugadh faoi deara go bhfuil an dá cheann ríthábhachtach maidir le freagairt éifeachtach frithvíreasach.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

2. Splicing Malartach RNA agus a Isoforms i bhFreagraí IFN de Chineál I agus III

Cuirtear tús leis an bhfreagra frithvíreasach nuair a bhraitheann gabhdóirí aitheanta patrún ceallacha (PRRanna) patrúin mhóilíneacha a bhaineann le pataigin (PAMPanna). Aimsíonn géine I (RIG-I) in-induthaithe aigéid retinoic citosólacha agus próitéin melanóma a bhaineann le difreáil 5 (MDA-5) RNA (dsRNA) snáithe dúbailte (RIG-I) go sonrach 50 -trífhosfáit nó {{8 }}défhosfáit de mhóilíní RNA) agus dul faoi athruithe comhfhoirmithe chun baint leis an bpróitéin comharthaíochta frithvíreasacha mitochondrial iartheachtacha (MAVS). Ina dhiaidh sin, comhlaíonn MAVS le TANK Binding Kinase 1 (TBK1) agus I-kappa-B kinase epsilon (IKKε), ag cur chun cinn fosfarú fachtóir rialála interferon 3 (IRF3) agus fachtóir rialála interferon 7 (IRF7). Trasnaíonn an dá fhachtóir trascríobh seo go dtí an núicléas agus tiomáineann siad trascríobh agus táirgeadh mRNAnna interferon Cineál I agus Cineál III (IFN). Is féidir leis an braiteoir DNA cíteabólach, synthase timthriallach GMP-AMP (cGAS), DNA a bhrath sa chiteaplasma mar PAMP, nuair a ionfhabhtaíonn víris DNA cealla agus nuair a tháirgeann an dénúicléatíd thimthriallach 20,30 -timthriallach GMP–AMP (20,{{21) }}cGAMP) [6]. Gníomhaíonn an teachtaire tánaisteach seo ar a sheal spreagthóir ER-chónaitheach na ngéinte interferon (STING) agus mar thoradh air sin TBK1-fosfarylation cleithiúnach IRF3 do tháirgeadh Cineál I agus III IFN. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go bhfuil sé léirithe go bhfreagraíonn cGAS freisin d'ionfhabhtú víreas RNA, is dócha mar gheall ar scaoileadh cíteaplasma DNA mitochondrial óstach [7]. Ina theannta sin, is féidir le gabhdóir cosúil le Dola 3 (TLR3) atá faoi cheangal membrane dsRNA a aithint sna hurranna endosomal. Spreagann braite ligand le TLR3 a bhaint le hoiriúnóir interferon- astaithe oiriúnaitheach TIR-fearainn-ina bhfuil (TRIF) agus spreagann sé fosfarylation IRF3 atá ag brath ar TBK1/IKKε. Críochnaíonn na próisis seo go léir le hionduchtú tras-scríobhach géinte IFN de Chineál I agus III agus táirgeadh na IFNanna seo (Fíor 1).

Figiúr 1. Splicing malartach i bhfreagra an ósta Cineál I agus Cineál III IFN. Taispeántar glas isfhoirmeacha AS a uasrialaíonn an fhreagairt fhrithvíreasach, agus taispeántar iad siúd a dhéanann íosrialáil ar an bhfreagairt frithvíreasach i dearg.

Déantar IFNanna de Chineál I agus III nua-shintéisithe a scaoileadh agus comharthaíocht iartheachtach a ghníomhachtú ar mhodhanna atá ag brath ar uathchrín agus ar pharaicrín. Ceanglaíonn an dá aicme IFN seo le gabhdóirí membrane éagsúla. Ceanglaíonn IFNanna Cineál I le fo-aonaid receptor interferon alfa agus béite 1 agus 2 (IFNAR1 agus IFNAR2), ach úsáideann IFNanna Cineál III an receptor lambda interferon 1 (IFNLR1) agus fo-aonad beta receptor interleukin 10 (IL10-RB) [8 ]. Nuair a cheanglaíonn na gabhdóirí seo lena ligands, earcaíonn athruithe comhfhoirmithe kinases intracellular a fhosfar ina dhiaidh sin an trasduchtóir comhartha agus gníomhaí an trascríobh 1 (STAT1) agus trasducer comhartha agus gníomhaí an trascríobh 2 (STAT2). Comhcheanglaíonn STAT1 agus STAT2 fosphorylated le fachtóir rialtóir interferon 9 (IRF9) chun an coimpléasc ISGF3 a thraslonnú go dtí an núicléas a fhoirmiú agus a ghníomhaíonn na céadta géinte IFN-spreagtha (ISGanna) chun staid cheallacha antiviral a bhunú. Ionchódaíonn géinte PRR roinnt malairtí splice chun a bhfeidhmeanna a rialú. Tuairiscíodh go bhfuil malairt splice de RIG-I in easnamh exon 2 in iúl mar aon leis an isoform fad iomlán tar éis cóireáil IFN- agus ionfhabhtú víreas Sendai (SeV) [9]. Tá scriosadh ag an malairt splice seo ina fhearann ​​N-críochfort CARD, agus cuireann an scriosadh seo cosc ​​ar uileláithreacht RIG-I le móitíf trípháirteach ina bhfuil 25 (TRIM25), réamhriachtanas do ghníomhachtú RIG-I. Mar thoradh air sin, léiríodh go raibh an malairt splice seo ag feidhmiú mar fhoirm dhiúltach ceannasach de RIG-I. Cuireann léiriú ectopic an leagain splice RIG-I seo bac ar thrascríobh IFN-spreagtha SeV. Taispeánadh go raibh roinnt isfhoirmeacha ag TLR3 [10,11]. Tá ról coisctheach ag isoform nach bhfuil an fearann ​​tras-membrane ann agus an chuid is mó den bhunfhearann ​​TIR intracellular i bhfreagra IFN [10]. D’fhéadfadh go n-eascródh éifeachtaí rialála diúltacha an isoform TLR3 seo mar gheall ar iomaíocht do cheangal ligand toisc go bhfuil suíomhanna ceangailteacha dsRNA ag an isoform TLR3 seo, cé nach bhfuil an fearann ​​cíteaplasmach TIR atá ag teastáil le haghaidh aistriú comhartha. Tugann na isfhoirmeacha PRR seo le fios go bhfuil lúb aiseolais dhiúltach ann a mhionchoinníonn an freagra frithvíreasach IFN. Léiríonn príomhphróitéiní éifeachtóra comharthaíochta le sruth go dtí na braiteoirí víreasacha i bhfreagraí Cineál I agus Cineál III isoformanna éagsúla AS freisin, agus gníomhaíonn go leor acu ar bhealach diúltach ceannasach. Breathnaíodh isoforms iolracha de MAVS: MAVS 1a, 1b, agus 1c [12]. Táirgtear MAVS 1a ó scipeáil exon 2 agus ionchódaíonn sé MAVS teasctha mar gheall ar chódú stad roimh am. Tá fearann ​​CARD N-críochfort slán ag an bpróitéin teasctha seo, agus déanann a ró-eisiúint bloic IFN- trascríobh, is dócha trí phróitéiní fachtóir 2 (TRAF2) a bhaineann le gabhdóirí TNF a fhorlámhú. Déanann MAVS1b, gan exon3, próitéin teasctha a ionchódú trí chódón stad roimh am mar gheall ar an athrú fráma. Mar sin féin, tá an MAVS1b seo in ann trascríobh IFN- a ghníomhachtú agus bac a chur ar mhacasamhlú víreas stomatitis soithíoch (VSV), rud a thugann le tuiscint go bhfuil meicníocht dhéthreorach ann trína ndéantar gníomhaíocht MAVS a rialú. Ina theannta sin, tá isoform spliced, ar a dtugtar MRP [13], ag STING, an t-éifeachtaí iartheachtach cGAS. I gcomparáid le STING, níl exon 7 i MRP agus mar sin níl fearann ​​idirghníomhach C-terminal TBK1 aige. Taispeánadh gur féidir le MRP maolú le STING agus bac a chur ar idirghníomhaíocht STING-TBK1. Míníonn an cur isteach seo sa chomhlachas STING-TBK an fáth a gcuireann MRP bac ar thrascríobh IFN-idirghabhálaithe ag STING. Ag teacht leis an gcinneadh seo, laghdaítear an macasamhlú VSV a mhacasamhlú le MRP, is dócha trí dhí-chúrú ar fhreagraí IFN an óstaigh. Is díol spéise é, cé go gcuireann MRP bac ar an gcosán comharthaíochta IFN trí mheán STING a tharlódh de bharr ionfhabhtú SeV, cuireann MRP leis an bhfreagra IFN de chineál víreas herpes simplex 1 (HSV-1). Mar sin, is cosúil go n-imríonn MRP róil éagsúla mar fhreagra ar ionfhabhtuithe víreas RNA agus DNA. Is cuibheoir ríthábhachtach é TRIF don chonair chomharthaíochta arna thionscnamh ag TLR. Breathnaíodh ar mhalairt splice nach bhfuil fearann ​​​​TIR lárnach ann, ar a dtugtar TRIS, i speictream leathan línte cille [14]. Tá sé léirithe ag staidéir roimhe seo go bhfuil baint ag TRIF le TLR3 trína bhfearainn TIR faoi seach [15]; mar sin, bheifí ag súil go bhfeidhmeodh TRIS atá easnamhach TIR mar choscóir ar chomharthaíocht idirghabhála TLR. Mar sin féin, gníomhaíonn ró-léiriú TRIS, cé go pointe níos lú ná TRIF, tras-scríobh IFN- agus laghdaítear tras-scríobh IFN-spreagtha TRIS (I:C). Tugann na torthaí seo le fios go bhfuil ról iontasach, ach nach bhfuil iomarcach, ag TRIS i gcomharthaíocht idirghabhála TLR{3-. Is próitéin cúlpháirtí é fachtóir necróis meall 3 (TRAF3) i gcosáin RIG-I-MAVS agus téann sé faoi AS i gcealla T [16]. Tá an t-imeacht scipeála exon 8 seo i TRAF3 idirghabhála go príomha ag CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) agus próitéiní núicléacha ilchineálach ribonucleoprotein C (hnRNP C) [17]. Mar sin féin, tá ról an imeachta AS seo i bhfreagairt frithvíreasach óstaigh fós le cinneadh.

forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú

Sainaithníodh isfhoirmeacha splicáilte núíosacha de TBK1 agus IKKε freisin chun róil dhiúltacha rialála a imirt le linn fhreagairt IFN. TBK1s, malairt tras-scríbhinn spliced ​​TBK1, in easnamh ar exon 3-6, a ionchódaíonn fearainn serine / threonine kinase idirghabháil IRF3 agus fosfarylation IRF7. Léiríonn measúnachtaí feidhmiúla agus bithcheimiceacha breise go gcuireann TBK1anna bac ar thrascríobh IFN trí bhac a chur ar an idirghníomhú idir RIG-I agus MAVS [18]. Is díol spéise é nach gcuirtear TBK1anna in iúl go flúirseach i gcealla neamhionfhabhtaithe. Nuair a bhíonn ionfhabhtú SeV, go háirithe ag pointí ama níos déanaí, éiríonn léiriú TBK1 níos suntasaí. Tugann an t-uasrialú moillithe seo le fios go bhfuil straitéis forbartha ag na cealla chun gníomhachtú IFN a rialáil go diúltach nuair a bhíonn ionfhabhtú víreasach glanta. Ina theannta sin, breathnaítear isoform spliced ​​ar ionfhabhtú víreas Influenza A (IAV), ach tá a thábhacht feidhme fós le sonrú [19]. Maidir le IKKε, cuireann an ghéin seo in iúl dhá leagan spliced, IKKε sv1, agus IKKε sv2, atá difriúil sna réigiúin charbocsail, i gcomparáid le IKKε fad iomlán [20]. Laghdaíonn foirmeacha IKKε sv1 agus sv2 araon le IKKε fad iomlán agus cuireann siad bac ar chomharthaíocht IRF3 lándlúth-spreagtha IKKε, lena n-áirítear a ról maidir le gníomhaíocht fhrithvíreasach a chur chun cinn. Go suimiúil, breathnaíodh ionfhabhtú víreas Dengue (DENV) chun léiriú an dá isoforms seo a rialáil [21], rud a thugann le tuiscint go bhfuil an cumas ag an flavivirus seo cur isteach ar dhíolúine dúchasach trí AS a rialáil. Tá il-isfhoirmeacha de IRF3 agus IRF7 tréithrithe i mamaigh. Is leagan IRF3 AS é IRF3a [22,23] a úsáideann exon 3a eile agus a tháirgeann próitéin teasctha N-críochfort mar gheall ar chódón tosaithe difriúil a úsáid. Níl fearann ​​feidhmeach ceangailteach DNA ag IRF3a agus, dá bhrí sin, ní cheanglaíonn sé le IFN- tionscnóir. Mar sin, cuireann IRF3a bac ar ghníomhaíocht trascríobh IRF3 [22]. Is tras-scríbhinn é an dara isoform spliced, IRF3-CL, a dhíorthaítear ó shuíomh splice 3{0 eile, 16 núicléitíd in aghaidh an tsrutha ó exon 7 de mhórscríbhinn IRF3 [24]. IRF3-Comhroinneann CL an réigiún N-críochfort le IRF3 ach tá sé difriúil ag an C-termini. Rialaíonn an isoform seo gníomhaíocht IRF3 go diúltach agus cuirtear in iúl é go uileláithreach. I gcodarsnacht leis sin, tá slonn IRF3-nirs3 teoranta d’fhíocháin ar leith [25]. Is cosúil go gcuirtear an isoform seo in iúl i gcealla carcinoma hepatocellular daonna, ach ní i heipitocytes daonna bunscoile. Níl exon 6 i dtraipisí IRF-nirs3, agus mar thoradh ar an eisiamh seo tá próitéin in easnamh ar an bhfearann ​​​​lárnach comhlachais IRF, rud atá ríthábhachtach dá homodimerization nó heterodimerization le IRF3 nó IRFanna eile. De réir mar a bheifí ag súil leis, d'fhorchúiteáil ró-léiriú IRF3-nirs3 tras-scríobh IFN agus d'éascaigh sé macasamhlú víreasach [25]. Sainaithnítear isfhoirmeacha breise IRF3 a bhfuil leibhéil éagsúla cumais acu maidir le bac a chur ar ghníomhachtú tras-trascríobhach IRF3-idirghabhálaithe IFN [26]. Ar deireadh, taispeánadh ribonucleoprotein núicléach ilchineálach A1 (hnRNPA1) agus fachtóir splicing saibhir serine agus arginine 1 (SRSF1) chun cuimsiú exon 2 agus exon 3 de IRF3 a chur chun cinn agus chun an IRF3 iomlán a theastaíonn le haghaidh IFN- a ghiniúint. gníomhachtú trascríobh [27]. De bharr ídiú hnRNPA1 nó SRSF1 is cúis le laghdú ar ghníomhachtú IFN spreagtha pola (I: C). Níos déanaí, léiríodh go raibh léiriú IRF7 á rialú ag an meicníocht coinneála intron tríd an próitéin BUD13 [28]. Represses BUD13 coinneáil intron 4 i athscríbhinn IRF7. Mar thoradh air sin, déantar athscríbhinn IRF7 aibí a tháirgeadh, agus aistrítear an próitéin IRF7 chun tacú le freagra IFN. Mar thaca leis an bhreathnóireacht seo, méadaíonn an laghdú ar BUD13 coinneáil intron an athscríbhinn IRF7, a bhfuil an chuma air a bheith díghrádaithe trí mheath neamh-idirghabhálach (NMD). Dá bhrí sin, laghdaítear leibhéal próitéin IRF7 chun macasamhlú víreasach a éascú [28]. Tuairiscíodh go leor malairtí tras-scríbhinní IRF7 eile, agus d’fhéadfadh ionfhabhtú víreas syncytial riospráide (RSV) cuid acu a tharlú [29,30]. Tá an chuid is mó de ghéinte Cineál I IFN gan intron, ach is iondúil go mbíonn il-intriúin ag géinte Cineál III IFN, rud a thugann meicníocht rialaithe ionchasach le fios faoi AS. Tá IFNL4 a fuarthas le déanaí, IFN Cineál III, ionchódaithe ag géine comhdhéanta de chúig exons, agus breathnaíodh roinnt leaganacha tras-scríbhinní [31]. Léiríonn tréithriú feidhme go léiríonn isoforms IFNL4 lán-fhad, ach ní cinn níos giorra, gníomhaíocht antiviral [32]. Ar ionadh, tá éagsúlachtaí géiniteacha in exon 1 a chomhghaolann go diúltach le léiriú feidhmiúil IFNL4 bainteach le himréiteach víreas Heipitíteas C (HCV) [31,33]. Feidhmíonn próitéiní IFN de Chineál I agus III a bhfeidhmeanna (eg, táirgeadh ISGanna frithvíreasacha a spreagadh) trí cheangal a dhéanamh ar a ngabhdóirí faoi seach, a shloinntear mar isfhoirmeacha éagsúla. Cruthaíonn IFNAR1 agus IFNAR2 coimpléasc receptor do IFNanna Cineál I, agus táirgeann IFNAR2 trí leagan mRNA AS, lena n-áirítear dhá isoform atá faoi cheangal membrane (IFNAR2b agus 2c) agus isoform intuaslagtha (IFNAR2a) [34]. Rinne tras-aistriú IFNAR1 agus IFNAR2c daonna, ach ní IFNAR2b, an freagra antiviral IFN a athdhéanamh [35]. Tá sé seo comhsheasmhach leis na sonraí go bhféadfaidh IFNAR2b gníomhú mar rialtóir ceannasach, diúltach ar fhreagraí IFN [36]. Tá cur síos déanta i gcealla daonna ar ilathraithigh splice de IFNLR1, a ndéanann IL-10RB an receptor IFN Cineál III orthu, i gcealla daonna [37–39]. Is fo-aonad gabhdóra feidhme é IFNLR1 atá ceangailte le membrane, ach feidhmíonn isoform splice intuaslagtha, nach bhfuil fearann ​​transmembrane ionchódaithe exon 6 ann, mar fhoirm dhiúltach cheannasach. Laghdaigh an Chomh maith le IFNLR1 intuaslagtha athchuingreach trascríobh ISG Cineál III IFNs-spreagtha i gcealla mononuclear fola forimeallach (PBMC) agus i gcealla Huh7.5 [40]. Tar éis IFNanna de Chineál I agus III a cheangal lena ngabhdóirí, déanann STAT1 agus STAT2 fosfarlaithe a aistriú chuig an slonn ISG tiomána núicléas ar deireadh thiar. Tá dhá isoforms ag STAT1 [41], alfa agus béite, atá difriúil i bhfearann ​​​​tras-ghníomhaithe C-críochfort. Ar dtús, measadh gurb é STAT1 alpha an t-aon isoform feidhmiúil, agus is dócha go bhfeidhmíonn STAT1 beta mar rialtóir diúltach ceannasach [42,43]. Mar sin féin, tugann staidéir le déanaí le fios go ngníomhaíonn STAT1 alpha agus beta sraith ghéinte atá forluiteach, ach nach bhfuil iomarcach, atá tábhachtach maidir le díolúine a rialáil [44]. Chomh maith leis an dá isoform seo, nascann próitéiní SM víreas Epstein-Barr (EBV) leis an bhfachtóir splicing óstaigh SRSF3 agus cuireann siad úsáid láithreán splice criptí 50 chun cinn, ag giniúint an athróg tras-scríbhinn STAT1 alpha0 [45,46]. Ní léir fós an ról atá ag tras-scríbhinn STAT1 alpha0, agus cibé an aistrítear nó nach n-aistrítear é. I bhfianaise a thábhachtaí atá STAT1 agus STAT2 maidir le léiriú ISG a thiomáint do bhunú stáit fhrithvíreasach, tá nasc idir splicing neamhbhalbh ar na géinte seo le díolúine lagaithe agus tinneas víreasach trom [47-49]. Mar shampla, is é an toradh a bhíonn ar shóchán homaisigeach as a dtagann scipeáil STAT1 exon 3 ná go laghdaítear slonn agus fosfarylation. Léiríonn othair homaisigeach don sóchán seo so-ghabhálacht domhain i leith ionfhabhtaithe [49]. Tá sóchán in intron 4 de STAT2 ina chúis le splicing aberrant agus is dócha go mbíonn NMD mar thoradh air. Níl léiriú próitéin STAT2 inbhraite i gcealla othar homozygous, agus tarrthálann léiriú exogenous STAT2 an feinitíopa agus induces stát antiviral [48]. Tá fianaise ag teacht chun cinn a léiríonn go bhfuil feidhm ISG á rialú ag AS. Is príomh-chomhpháirt é OAS1 den chóras frithvíreasach RNaseL 2-5. Léiríonn tuarascáil le déanaí go bhfuil suíomh splice 50 eile ag géine Oas1g (homalóg luiche de OAS1 daonna) san intron idir exon 3 agus exon 4, agus mar thoradh ar úsáid na splice 50 malartach seo tá malairt mRNA neamhfheidhmiúil, is é sin. le díghrádú [50]. Is díol spéise é go méadaítear léiriú Oas1g ar an suíomh splice 50 malartach seo agus cuireann sé bac ar ionfhabhtú víreasach. Is ISG aitheanta eile é MxA a chuireann srian le víris éagsúla. Is díol spéise é go spreagann ionfhabhtú víreasach HSV-1 táirgeadh varMxA [51]. Scriosadh eisínteachtaí 14–16 sa tras-scríbhinn seo agus ionchódaíonn sí próitéin a thacaíonn le macasamhlú HSV-1. Breathnaíodh cuma isoforms eisiamh exon MxA freisin i gcealla ionfhabhtaithe DENV [21]. Tá a fheidhm rialála ar mhacasamhlú DENV ag fanacht le tuilleadh imscrúdaithe. Go hachomair, cuirtear in iúl isfhoirmeacha éagsúla de phríomh-chomhpháirteanna i bhfreagraí Cineál I agus Cineál III IFN chun díolúine dúchasach a rialáil i bhfreagra an óstaigh (Fíor 1). Is díol spéise é go ndéanann an chuid is mó d’imeachtaí AS an fhreagairt fhrithvíreasach a íosrialáil, rud a thugann le tuiscint go n-oibríonn rialachán iar-thras-scríbhinne chun cothromaíocht a dhéanamh ar uasrialú trascríobh an stáit fhrithvíreasaigh. Thabharfadh sé seo le tuiscint go dtiocfadh lochtanna sa rialachán iar-thscríbhinne ar an bhfreagra imdhíonachta dúchasach frithvíreasach chuig coinníollacha uathdhíonachta agus athlastacha paiteolaíocha.

sochair cistanche d'fhir-neartú córas imdhíonachta

3. Bealaí Imdhíonta Eile a bhfuil Tionchar ag Splicing Malartach RNA orthu

Tá an próitéin leuceemia promyelocytic (PML), ball den teaghlach próitéin TRIM, ina phríomh-chomhpháirt de struchtúir ar a dtugtar comhlachtaí núicléacha PML a bhfuil ról tábhachtach acu maidir le comharthaíocht imdhíonachta dúchasach [52,53]. Is éard atá sa ghéine PML ná naoi exons agus téann sé faoi AS fairsing, ag giniúint leaganacha éagsúla tras-scríbhinní [54]. Roinneann na isfhoirmeacha seo réigiúin aimín teirminéil ach tá difríocht eatarthu ag an gcríochfort C. Rud atá tábhachtach, is cosúil go bhfuil róil dhifriúla acu maidir le freagairt IFN a mhodhnú. Tuairiscíodh go bhfuil PML isoform IV ag cur le gníomhaíocht IRF3, agus ar an gcaoi sin rannpháirteach i dtáirgeadh IFN le linn ionfhabhtú VSV [55]. I gcomhréir leis an gcinneadh seo, is leor an ró-bhrú PML isoform IV chun macasamhlú DENV a chosc [56]. Ar an gcaoi chéanna, cuireann PML isoform II gníomhachtú IFN chun cinn [57] agus baintear amach an feabhsú seo trí chomhcheangal le coimpléisc tras-scríobhacha éagsúla. Laghdaigh ídiú PML isoform II earcaíocht IRF3 agus STAT1 chuig na heilimintí tionscnóra IFN agus ISRE, faoi seach. I gcodarsnacht leis sin, murab ionann agus PML isoform II, ní raibh tionchar ag cnagadh isiseform V PML ar ghníomhachtú IFN- polai (I: C)-spreagtha, rud a thugann le tuiscint nach bhfuil PML isoform V ag teastáil don rialáil seo ar fhreagairt IFN [ 57]. Díol spéise é, ba chúis le hionfhabhtú víreas herpes simplex cineál 2 (HSV-2) aistriú PML isoform II go PML isoform IV trí úsáid intron 7a a mhéadú trí phróitéiní víreasacha ICP27 [58]. Tá sé seo ag teacht go maith le straitéis víreasach chun freagairt IFN an óstaigh ar mhacasamhlú víreasach a bhréagnú ós rud é go gcuireann isoform II, chomh maith le isoform IV, gníomhachtú IFN chun cinn. Éascaíonn athchóiriú PML isoform II i gcealla cnag PML síos, áfach, macasamhlú HSV2. Laghdaigh ídiú PML isoform II ag siRNA ionfhabhtaíocht HSV2, rud a thugann le tuiscint gur fachtóir pro-HSV2 é PML isoform II. Tugann na torthaí seo le fios go bhfuil ról casta agus b’fhéidir paradoxical ag PML in idirghníomhaíochtaí óstaigh-víris. Glacann próitéin méar since (ZFR) páirt i roinnt feidhmeanna ceallacha agus is modhnóir splicing cumhachtach é. Rialaíonn ZFR comharthaíocht IFN trí splicing neamhbhríoch a chosc agus meath neamh-idirghabhála ar athraitheach histone macroH2A1 mRNAs [59]. I gcealla a chuireann ZFR in iúl, cuireann ZFR úsáid macroH2A1 exon 6a chun cinn, as a dtiocfaidh táirgeadh macroH2A1 lán-fhad, a represses an IFN-tionscnóir agus a chuireann cosc ​​ar ghníomhachtú trascríobh. I gcealla ídithe ZFR, bíonn tras-scríbhinn spliced ​​i ndán do NMD mar thoradh ar úsáid comheisiatach exon 6b. Mar thoradh air sin, scaoiltear an tionscnóir IFN- ó chois agus is féidir rochtain a fháil ar fhachtóirí trascríobh le haghaidh léiriú géine. Go comhsheasmhach, feabhsaíonn ZFR nó macroH2A1 tras-scríobh IFN. Ina theannta sin, cuireann ídiú ZFR srian ar mhacasamhlú víreasach [59]. Baineann hnRNP M leis an teaghlach de ribonucleopróitéiní núicléacha ilchineálacha (hnRNPanna) a chuirtear in iúl go uileláithreach agus bíonn tionchar aige ar phróiseáil réamh-mRNA agus ar ghnéithe éagsúla eile de mheitibileacht agus iompar mRNA. Le déanaí, léiríodh go raibh cumas imdhíonachta faoi chois ag hnRNP M trí mheicníochtaí ar leith. Ar an gcéad dul síos, idirghníomhaíonn an próitéin seo le RIG-I chun braite imdhíonachta a lagú [60]. Ina theannta sin, cuireann hnRNP M coinneáil intron chun cinn chun flúirse tras-scríbhinní IL-6 a laghdú. Ar an iomlán, mar thoradh air sin, maolaíonn ídiú hnRNP M díolúine óstaigh agus éascaíonn sé macasamhlú víreasach [61].

4. Rialaíonn Splicing Malartach Bealaí Báis Cille Óstach a Gníomhachtaíodh le linn Ionfhabhtaithe Víreasacha

Tá cur síos déanta ar roinnt clár bás cille, agus tá meicníochtaí móilíneacha na gclár seo ag forluí, ach éagsúil go leor [62]. Anseo, pléifimid rialáil AS ar apoptosis, necroptosis, agus piroptosis i gcomhthéacs idirghníomhaíochtaí óstaigh-víreas (Fíor 2). Idirghníomhaíonn víris go forleathan le cosáin apoptotic intreacha agus eistreacha ceallacha [63,64], agus is féidir ról lárnach a bheith ag isoforms spliced ​​fachtóirí apoptotic maidir le cinniúint cille a chinneadh [65,66]. Ceaptar apoptosis go ginearálta mar chineál neamh-athlastach de bhás cille cláraithe, arb iad is sainairíonna é athruithe moirfeolaíocha, lena n-áirítear crapadh cille, comhdhlúthú núicléach, agus bleabadh membrane plasma. Tá apoptosis intreach á rialú go príomha ag na mitochondria. Mar thoradh ar suaitheadh ​​​​homeostasis intracellular (m.sh., damáiste DNA nó strus ocsaídiúcháin) agus spreagthaí pro-apoptotic ionduchtú tréscaoilteacht membrane seachtrach mitochondrial (MOMP) ag na próitéiní BAX nó BAK. In éagmais spreagthaigh apoptotic, déanann baill frith-apoptotic de theaghlach próitéiní BCL2 na próitéiní seo a fhorlámhú i stát neamhghníomhach. Scaoileann MOMP cytochrome c isteach sa cíteaplasma agus cuireann sé tús le foirmiú an choimpléasc próitéin apoptosome ina bhfuil fachtóir gníomhachtú próitéáis apoptotic 1 (APAF1) agus caspase 9, ball de phróitéisí cistéin-aspartacha ceallacha. Ansin scoilteann caspase gníomhachtaithe 9 caspáis 3 agus 7, rud a spreagann cosán as a dtagann bás cille. Is díol spéise é go ngníomhaíonn ionfhabhtú víreasach idirghníomhaíochtaí neamh-thrasscríofa IRF3-Bax agus is cúis le MOMP agus bás cille [67,68]. Is féidir le hionfhabhtú víreasach apoptosis eistreach a spreagadh freisin [63]. Is é an cosán eistreach a thionscnaíonn go príomha trí ligands a cheangal le gabhdóirí báis éagsúla, ag gníomhachtú caspase 8, agus as a dtiocfaidh gníomhachtú caspase 3 agus apoptosis.

Fíor 2. Rialaíonn splicing malartach cosáin báis cille óstaigh a ghníomhaítear le linn ionfhabhtú víreasach.

Is cineál athlastach bás cille é necroptosis, arb é is sainairíonna é swelling cille, cailliúint tréscaoilteacht membrane plasma, agus scaoileadh ábhar citosólach isteach sa spás extracellular [77]. Spreagann roinnt ionfhabhtuithe víreasacha necroptosis trí ghabhdóirí atá ceangailte le membrane (m.sh., TLR3 [78,79]) nó braiteoirí citosólacha (m.sh., ZBP1 [80-82]), agus críochnaíonn siad le gníomhachtú agus fosfarylation próitéine kinase de chineál measctha de chineál fearainn (MLKL). ), a fhoirmíonn coimpléasc homotrimeric a aistríonn go dtí an membrane plasma, áit a bhfoirmíonn sé pore agus a spreagann lysis cille [83,84]. Tá dhá isoform ag MLKL, MLKL1 agus MLKL2 [85]; Is ionduchtóir necroptóis níos láidre é MLKL2 ná MLKL1 [86]. Is féidir an méadú seo ar ghníomhaíocht a chur i leith struchtúr fearainn athraithe MLKL2. Níl exons 4-8 in easnamh ar MLKL2 agus, mar sin, níl an chuid is mó den fhearann ​​pseudokinase C-críochfort ag MLKL2 a chreidtear a fheidhmíonn mar fheidhm shochtadh. I measc na bpríomhchodanna breise sa chonair necroptosis tá serine idirghníomhach receptor / threonine-próitéin kinase 1 (RIPK1) agus serine idirghníomhaithe receptor / threonine-próitéin kinase 3 (RIPK3), agus tuairiscíodh go bhfuil an dá ghéin ag ionchódú malairtí trascríobh. D'aithin scagadh lán-genome CRISPR PTBP1 mar rialtóir úrscéal de splicing RIPK1 in necroptosis [87]. Sochtann PTBP1 cuimsiú exon malartach idir na exons canonical 4 agus 5 agus cuireann sé abairt próitéin RIPK1 fad iomlán chun cinn le haghaidh ionduchtaithe bás cille. Ag teacht le PTBP , aithníodh conair shaibhir CU san intron in aice leis an suíomh 30 splice [87]. Ar deireadh, tá dhá leagan splice ag RIPK3, RIPK3 beta agus RIPK3 gáma, agus is cosúil go gcuireann an dá cheann acu bás cille faoi chois [88]. Tá pyroptosis, atá ina fhoirm athlastach de bhás cille freisin, mar thoradh ar ghníomhachtú inflammasome agus tá sé ríthábhachtach don fhreagra antiviral [89,90]. Cuirtear tús leis an gcosán báis seo trí bhrath PAMPanna nó patrúin móilíneacha a bhaineann le contúirt (DAMPanna) ag próitéiní inflammasome, agus tá an chuid is mó díobh ina mbaill den teaghlach receptor Nod-mhaith (NLR) [91]. Ina dhiaidh sin, déantar coimpléasc próitéin inflammasome nuair a earcaítear próitéin atá cosúil le speck-apoptosis a bhaineann le adapter ina bhfuil CARD (ASC) agus caspase 1. Dhéanfadh caspase gníomhachtaithe 1 deirmín gáis D (GSDMD) a scoilt, agus an fearann ​​GSDMD-N á scaoileadh. Aistríonn fearann ​​GSDMD-N go dtí an membrane plasma agus oligomerizes chun pores membrane a ghiniúint. Cuireann an foirmiú póir seo isteach ar an bpoitéinseal osmotic, rud a fhágann at cille agus lysis sa deireadh. Ina theannta sin, déanann caspase gníomhach-1 pro-IL-1 agus pro-IL{-18 a phróiseáil go foirmeacha bithghníomhacha, rud a chuireann athlasadh chun cinn. I measc go leor NLR, tá an fearann ​​​​pirin teaghlaigh NLR ina bhfuil 3 (NLRP3) tábhachtach i bhfreagra antiviral [89], agus léiríodh le déanaí go bhfuil sé á rialú ag an leibhéal splicing. Ionchódaíonn leagan nua spliced ​​NLRP3 nach bhfuil exon 5 ann codán den fhearann ​​LRR [92]. Cuireann scriosadh an réigiúin seo deireadh lena idirghníomhaíocht leis an próitéin kinase 7 (NEK7) a bhaineann le NIMA, a bhfuil a cheangal ina réamhriachtanas do ghníomhachtú NLRP3, agus mar sin déanann sé NLRP3 ∆exon5 neamhghníomhach. Comhpháirt ríthábhachtach eile sa inflammasome is ea an adapter ASC, comhdhéanta d'fhearann ​​​​PYD N-críochfort le haghaidh comhlachais le próitéiní NLR, réigiún nascóirí, agus fearann ​​​​CARD C-críochfort le haghaidh idirghníomhú leis na próitéiní caspase. Tá leagan spliced ​​de ASC-b in easnamh ar exon 2, ag ionchódú an nascóra, agus tá sé in ann NLRP3 inflammasome a ghníomhachtú [93]. Ag teacht leis seo, taispeánann othar a bhfuil an scriosadh ASC exon 2 seo á scriosadh aige leibhéal níos airde de phróitéin IL-1 sa serum [94]. Tá scriosadh isoform ASC-c eile san fhearann ​​PYD. Feidhmíonn sé mar rialtóir diúltach ceannasach agus laghdaíonn sé gníomhachtú NLRP3 [93].

forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Conclúidí

Spreagann ionfhabhtú víreasach iliomad imeachtaí ceallacha san óstach. Dhírigh formhór na staidéar a rinneadh roimhe seo ar ról an trascríobh i mbunú an fhreagairt cheallaigh antiviral. San athbhreithniú seo, pléifimid ról tearc-iniúchta AS maidir le freagairt óstaigh le linn ionfhabhtú víreasach a rialú. Is cosúil go ndéanann formhór na n-imeachtaí rialála AS a thángthas orthu go dtí seo modhnú diúltach ar an bhfreagairt frithvíreasach. Thabharfadh sé seo le tuiscint go dtiocfadh lochtanna sa rialachán iar-thscríbhinne ar an bhfreagra imdhíonachta dúchasach frithvíreasach chuig coinníollacha uathdhíonachta agus athlastacha paiteolaíocha. Le teacht na seicheamhaithe den chéad ghlúin eile, tá fionnachtana nua déanta chun a léiriú conas a mhodhnaítear an t-innealra splicing óstach le linn ionfhabhtú víreasach [95,96]. Is léir go bhfuil róil ríthábhachtacha ag AS maidir le freagairt imdhíonachta táirgiúil dúchasach a rialú; Mar sin féin, ní thuigtear go hiomlán an tábhacht feidhmiúil a bhaineann le go leor isfhoirmeacha AS núíosacha agus na meicníochtaí rialála trína ngintear na leaganacha splice seo. Ba cheart go mbreathnódh tuilleadh imscrúdaithe ar AS mar shraith thábhachtach rialaithe ar idirghníomhaíochtaí óstaigh víreas agus d’fhéadfadh sé spriocanna núíosacha a shainaithint d’fhorbairt theiripeach chun cóireáil a dhéanamh ar ghalair thógálacha.

Tagairtí

1. Wilkinson, ME; Charenton, C. ; Nagai, K. RNA Splicing by the Spliceosome. Annú. Biochem Ath. 2020, 89, 359–388. [CrossRef] [PubMed]

2. Wang, ET; Sandberg, R.; Luo, S.; Khrebtukova, I.; Zhang, L.; Méara, C. ; An Rí Mór, SF; Schroth, Dochtúir Teaghlaigh; Burge, CB Rialáil isoform malartach i tras-scríbhinní fíocháin daonna. Dúlra 2008, 456, 470–476. [CrossRef] [PubMed]

3. Fu, XD; Ares, M., Jr. Rialú comhthéacs-spleách ar splicing malartach ag próitéiní RNA-ceangailteach. Nát. Ath. Géinte. 2014, 15, 689–701. [CrossRef] [PubMed]

4. Evsyukova, I.; Somarelli, JA; Gregory, SG; Garcia-Blanco, MA Splicing malartach i scléaróis iolrach agus galair uath-imdhíonachta eile. RNA Biol. 2010, 7, 462–473. [CrossRef]

5. Tazi, J. ; Bakkour, N.; Stamm, S. Splicing malartach agus galair. Bithchim. Bithfhis. Acht 2009, 1792, 14–26. [CrossRef]

6. Hopfner, KP; Hornung, V. Meicníochtaí móilíneacha agus feidhmeanna ceallacha comharthaíochta cGAS-STING. Nát. An tUrr Mol. Cill Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

7. Grian, B. ; Sundstrom, KB; Cogan, JJ; Bist, P.; Gan, ES; Tan, HC; Goh, KC; Chawla, T. ; Tang, CK; Ooi, gníomhaíonn víreas EE Dengue cGAS trí DNA mitochondrial a scaoileadh. Sci. Ionadaí 2017, 7, 3594. [CrossRef]

8. Lazear, HM; Schoggins, JW; Feidhmeanna Diamond, MS Roinnte agus Leithleacha de Chineál I agus de Chineál III Interferons. Díolúine 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

9. Gack, MU; Kirchhofer, A.; Shin, YC; Inn, KS; Liang, C. ; Cui, S.; Myong, S.; Ha, T.; Hopfner, KP; Jung, JU Róil RIG-I N-cárta comhuaineach críochfoirt agus malairt splice in aistriú comhartha frithvíreasach trí mheán TRIM. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2008, 105, 16743–16748. [CrossRef]

10. Seo, JW; Yang, EJ; Kim, SH; Choi, IH Tá isoform splice malartach coisctheach de receptor cosúil le Dola 3 spreagtha ag interferons cineál I i línte cealla astrocyte daonna. Ionadaí BMB 2015, 48, 696–701. [CrossRef]

11. Yang, E. ; Shin, JS; Kim, H.; Páirc, HW; Kim, MH; Kim, SJ; Choi, IH Clónáil isoform TLR3. Yonsei Med. J. 2004, 45, 359–361. [CrossRef] [PubMed]

12. Gaill, SP; Yang, G. ; Scott, DA; Chao, TH; Correia Jda, S.; de la Torre, JC; Li, E. Aithint malairtí splicing MAVS a chuireann isteach ar chomharthaíocht chosáin RIGI/MAVS. Mol. Imdhíonól. 2008, 45, 2277–2287. [CrossRef] [PubMed]

13. Chen, H. ; Pei, R. ; Zhu, W. ; Zeng, R. ; Wang, Y.; Wang, Y.; Lu, M.; Chen, X. Déanann isoform splicing eile de MITA antagonizes ionduchtú MITA-idirghabhála de chineál I IFNs. J. Imdhíon. 2014, 192, 1162–1170. [CrossRef]

14. Han, KJ; Yang, Y.; Xu, LG; Shu, HB Nochtann anailís ar mhalairt splice TIR-lúide de TRIF meicníocht chomharthaíochta trí mheán TLR gan choinne. J. Biol. Ceimic. 2010, 285, 12543–12550. [CrossRef] [PubMed]

15. Oshiami, H. ; Matsumoto, M.; Funami, K. ; Akazawa, T.; Seya, T. TICAM-1, móilín oiriúntóra a ghlacann páirt in ionduchtú béite idirghabhálaithe idirghabhálaithe dola 3-. Nát. Imdhíonól. 2003, 4, 161–167. [CrossRef]

16. Micheal, M. ; Wilhelmi, I. ; Schultz, AS; Preussner, M.; Heyd, F. Rialaíonn splicing malartach fachtóir neacróis meall-spreagtha fachtóir 3 (Traf3) an fachtóir núicléach noncanonical kappa B cosán agus léiriú chemokine i cealla T daonna. J. Biol. Ceimic. 2014, 289, 13651–13660. [CrossRef]

17. Schultz, AS; Preussner, M.; Bunse, M. ; Karni, R.; Heyd, F. Gníomhachtaithe-Cleithiúnaí TRAF3 Exon 8 Tá Splicing Malartach á Rialú ag CELF2 agus hnRNP C Ceangailteacha d'Eilimint Intreach In aghaidh an tSrutha. Mol. Cill Biol. 2017, 37, r00488-16. [CrossRef]

18. Deng, W. ; Shi, M. ; Han, M.; Zhong, J.; Li, Z.; Li, W. ; Hu, Y.; Yan, L.; Wang, J.; sé, Y. ; et al. Rialú diúltach ar chonair chomharthaíochta IFN-beta a spreagtar le víreas trí spliceáil mhalartach ar TBK1. J. Biol. Ceimic. 2008, 283, 35590–35597. [CrossRef]

19. Fabozzi, G. ; Oiler, AJ; Liu, P.; Chen, Y.; Mindaye, S.; Dolan, MA; Kenney, H.; Gúisc, M.; Zhu, J.; Rabin, RL; et al. Nochtann Seicheamhú Dual-RNA Snáithe Sonrach ar Chealla Eipidéil Bhrónacha a bhfuil Ionfhabhtaithe le Víris A/H3N2 Fliú Splicing Deighleog Géine 6 agus Idirghníomhaíochtaí Óstvíreas Úrscéalta. J. Víreas. 2018, 92, r00518-18. [CrossRef]

20. Koop, A. ; Lipíní, I. ; Braum, O.; Davarnia, P. ; Scherer, G. ; Fickenscher, H.; Kabelitz, D.; Adam-Klages, S. Déanann leaganacha splice núíosacha de IKKepsilon daonna rialáil diúltach ar ghníomhachtú IKKepsilon-spreagtha IRF3 agus NF-kB. Eur. J. Imdhíon. 2011, 41, 224–234. [CrossRef]

21. De Maio, FA; Risso, G. ; Iglesias, NG; Shah, P.; Pozzi, B. ; Gebhard, LG; Mammi, P. ; Mancini, E. ; Yanovsky, MJ; Andino, R.; et al. Cuireann an Víreas Dengue Próitéin NS5 isteach ar an Spliceosome Geallta agus Modhnaíonn sé Splicing. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [PubMed]

22. Karpova, AY; Ronco, LV; Howley, PM Tréithriú feidhmiúil ar fhachtóir rialála interferon 3a (IRF-3a), isoform splice eile den IRF-3. Mol. Cill Biol. 2001, 21, 4169–4176. [CrossRef]

23. Karpova, AY; Howley, PM; Ronco, LV Rialaíonn úsáid dhá shuíomh splice glacadóra/deontóra splicing eile na géine IRF-3. Genes Dev. 2000, 14, 2813–2818. [CrossRef]

24. Li, C. ; Ma, L.; Chen, X. Cuireann fachtóir rialála Interferon 3-CL, is-form de IRF3, antagonizes le gníomhaíocht IRF3. Cill Mol. Imdhíonól. 2011, 8, 67–74. [CrossRef] [PubMed]

25. Marozin, S.; Altomonte, J. ; Stadler, F.; Thasler, WE; Schmid, RM; Ebert, O. Bac ar an bhfreagairt IFN-beta i gcarcanóma hepatocellular mar mhalairt ar isoform de fhachtóir rialála IFN-3. Mol. Ther. 2008, 16, 1789–1797. [CrossRef] [PubMed]

26. Li, Y. ; Hu, X.; Amhrán, Y.; Lu, Z. ; Ning, T. ; Cai, H. ; Ke, Y. Leaganacha splicing malartacha núíosacha d'fhachtóir rialála interferon 3 a shainaithint. Biochim. Bithfhis. Acht 2011, 1809, 166–175. [CrossRef] [PubMed]

27. Guo, R. ; Li, Y. ; Ning, J. ; Sun, D.; Lín, L. ; Rialaíonn Liu, X. HnRNP A1/A2 agus SF2/ASF splicing malartach fachtóir rialála interferon-3 agus bíonn tionchar acu ar fheidhmeanna imdhíon-mhodúlach i gcealla ailse scamhóg daonna nach bhfuil i gceall beag. PLoS ONE 2013, 8, e62729. [CrossRef]

28. Frankiw, L. ; Majumdar, D.; Burns, C. ; Vlach, L. ; Moradian, A. ; Sweredoski, MJ; Baltimore, D. Cuireann BUD13 Freagra Interferon de Chineál I chun cinn trí Choinneáil Intron a Chur i gCoinne in Irf7. Mol. Cill 2019, 73, 803–814. [CrossRef]

29. Xu, X. ; Mann, M. ; Qiao, D.; Brasier, AR Malartach mRNA Próiseáil Conairí Freagartha Dúnacha in Ionfhabhtú Víreas Sioncróbach Riospráide (RSV). Víris 2021, 13, 218. [CrossRef]

30. Zhang, L. ; Pagano, JS Struchtúr agus feidhm IRF-7. J. Interferon Cytokine Res. 2002, 22, 95–101. [CrossRef]

31. Prokunina-Olsson, L.; Muimhneach, B. ; Tang, W. ; Pfeiffer, RM; Páirc, H. ; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mamó, A. ; Cohaar, I.; et al. Baineann malairt in aghaidh an tsrutha de IFNL3 (IL28B) a chruthaíonn géine interferon nua IFNL4 le imréiteach lagaithe an víris heipitíteas C. Nát. Géinte. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

32. Hong, M. ; Schwerk, J. ; Lim, C. ; Ceall, A.; Jarret, A.; Pangallo, J. ; Lú, YM; Liu, S.; Hagedorn, CH; Gale, M., Jr.; et al. Tá abairt interferon lambda 4 faoi chois ag an óstach le linn ionfhabhtú víreasach. J. Cait. Med. 2016, 213, 2539–2552. [CrossRef]

33. Fang, MZ; Jackson, SS; O'Brien, TR IFNL4: Leaganacha suntasacha agus feinitíopaí gaolmhara. Gin 2020, 730, 144289. [CrossRef] [PubMed]

34. Lutfalla, G. ; an Ollainn, SJ; Cinnato, E.; Monneron, D.; Reboul, J. ; Rogers, NC; Smith, JM; Stark, GR; Gardiner, K.; Mogensen, KE; et al. Comhlánaítear cealla tsóiteáin U5A le fo-aonad gabhdóra béite interferon-alfa a ghintear trí phróiseáil mhalartach a dhéanamh ar bhall nua de bhraisle géine receptor cytokine. EMBO J. 1995, 14, 5100–5108. [CrossRef]

35. Cohen, B. ; Novick, D.; Barac, S.; Rubinstein, M. comhlachas spreagtha Ligand de na comhpháirteanna gabhdóra interferon cineál I. Mol. Cill Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef] [PubMed]

36. Gazziola, C. ; Cordani, N.; Carta, S.; De Lorenzo, E.; Colombatti, A. ; Perris, R. Bíonn tionchar ag leibhéil choibhneasta léirithe inghineacha na n-isfhoirmeacha IFNAR2 ar éifeacht cíteastatach agus pro-apoptotic IFNalpha ar chealla sarcoma pleomorphic. Int. J. Oncol. 2005, 26, 129–140.

37. Sheppard, P. ; Kindsvogel, W. ; Xu, W. ; Henderson, K.; Schlutsmeyer, S.; Whitmore, TE; Kuestner, R.; Garrigues, U.; Birks, C. ; Roraback, J. ; et al. IL-28, IL-29, agus a n-aicme II receptor cítocine IL-28R. Nát. Imdhíonól. 2003, 4, 63–68. [CrossRef] [PubMed]

38. Dumutier, L. ; Lejeune, D.; Hor, S.; Fickenscher, H.; Renauld, JC Clónáil gabhdóir cítocín cineál II nua a ghníomhaíonn trasduchtóir comhartha agus gníomhaí trascríobh (STAT)1, STAT2 agus STAT3. Bithcheimic. J. 2003, 370, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

39. Witte, K. ; Gruetz, G. ; Volk, HD; Looman, AC; Asadullah, K.; Sterry, W. ; Sabat, R. ; Wolk, K. In ainneoin abairt receptor IFN-lambda, tá freagra lagaithe ag cealla imdhíonachta fola, ach ní keratinocytes nó melanocytes, ar interferons cineál III: Impleachtaí d'iarratais theiripeacha na cítocíní seo. Géinte Imdhíonachta. 2009, 10, 702–714. [CrossRef]

40. Santer, DM; Miontach, GES; Golec, DP; Lu, J. ; Bealtaine, J.; Namdar, A. ; Shah, J.; Elahi, S.; Bródúil, D.; Joyce, M.; et al. Cinneann léiriú difreálach ar leaganacha splice receptor interferon-lambda 1 méid na freagartha antiviral a tharlódh de bharr interferon-lambda 3 i gcealla imdhíonachta daonna. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008515. [CrossRef]

41. Schindler, C. ; Fu, XY; Improta, T. ; Abersold, R.; Darnell, JE, Jr. Próitéiní fachtóir trascríobh ISGF-3: Ionchódaíonn géin amháin na próitéiní 91-agus 84-kDa ISGF-3 a ghníomhaíonn interferon alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef] [PubMed]

42. Baran-Marszak, F.; Feuillard, J. ; Najjar, I.; Le Clorennec, C.; Bechet, JM; Dusanter-Four, I.; Bornkamm, GW; Raphael, M.; Fagard, R. Róil dhifreálacha STAT1alpha agus STAT1beta i ngabháil timthriall cille spreagtha fludarabine agus apoptosis i gcealla B daonna. Fuil 2004, 104, 2475–2483. [CrossRef] [PubMed]

43. Walter, MJ; Féach, DC; Tidwell, RM; Roswit, WT; Holtzman, MJ Cosc spriocdhírithe ar shloinneadh móilín greamaitheachta idircheallach interferon-gáma-spleách-1 (ICAM-1) ag baint úsáide as Stat1 ceannasach-diúltach. J. Biol. Ceimic. 1997, 272, 28582–28589. [CrossRef]

44. Semper, C. ; Leitner, NR; Lassnig, C. ; Parrini, M. ; Mahlakoiv, T.; Rammerstorfer, M.; Lorenz, K.; Rigler, D.; Muller, S.; Kolbe, T. ; et al. Ní diúltach ceannasach é STAT1beta agus tá sé in ann cur le himdhíonacht dhúchasach atá ag brath ar gháma-idirfearón. Mol. Cill Biol. 2014, 34, 2235–2248. [CrossRef] [PubMed]

45. Verma, D. ; Feidhmíonn próitéin SM víreas Swaminathan, S. Epstein-Barr mar fhachtóir splicing malartach. J. Víreas. 2008, 82, 7180–7188. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Verma, D. ; Bais, S. ; Gaillard, M. ; Úsáideann próitéin SM Víreas Swaminathan, S. Epstein-Barr fachtóir splicing ceallacha SRp20 chun idirghabháil a dhéanamh ar splicing malartach. J. Víreas. 2010, 84, 11781–11789. [CrossRef]

47. Du, Z. ; Fan, M.; Kim, JG; Eckerle, D.; Lothstein, L. ; Wei, L. ; Tá líne cille Pfeffer, LM Interferon-resistant Daudi le locht Stat2 resistant a apoptosis a tharlódh de bharr gníomhairí ceimiteiripeacha. J. Biol. Ceimic. 2009, 284, 27808–27815. [CrossRef]

48. Hambleton, S.; Goodbourn, S.; Óg, DF; Dickinson, P.; Mohamad, SM; Valappil, M.; McGovern, N.; Cant, AJ; Haicéad, SJ; Ghazal, P.; et al. Easnamh STAT2 agus so-ghabhálacht i leith tinnis víreasach i ndaoine. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2013, 110, 3053–3058. [CrossRef]

49. Vairo, D. ; Tasson, L. ; Tabellini, G. ; Tamassia, N. ; Gasperini, S.; Bazzoni, F.; Plebani, A.; Porta, F.; Nótarangelo, LD; Parolini, S.; et al. Lagú tromchúiseach ar fhreagraí IFN-gáma agus IFN-alfa i gcealla othair a bhfuil sóchán splicing STAT1 nua aige. Fuil 2011, 118, 1806–1817. [CrossRef]