Empagliflozin i nDaoine Fásta a bhfuil Galar Duán Ainsealach orthu (CKD): Fianaise Reatha agus Áit i dTeiripe

Coimriú:Galar duáin ainsealachtá athrú suntasach tagtha ar threoirlínte agus ar theiripe modhnaithe galar le 5 bliana anuas. Tá an aicme cógas coscairí SGLT2 gafa ó chógais bhainistíochta hyperglycemia gogalar cardashoithíoch agus duáinteiripí feabhsúcháin. Trialacha iomadúla ag féachaint ar tiomnaithecríochphointí cardashoithíoch agus duáinmar thoradh ar thorthaí fabhracha. Díreoidh an t-athbhreithniú seo ar empagliflozin agus ar an turas spreagúil a rinne sé feadh an chosáin seo. Tá staidéar déanta ar Empagliflozin le haghaidhhyperglycemia, cardashoithíoch, aguscríochphointí toradh crua duáin. An dáothair a bhfuil diaibéiteas orthuagus gan staidéar déanta go dian agus torthaí iontasacha léirithe. Léireofar na himpleachtaí móra d’othair ar empagliflozin. Táthar ag súil go mór go gcuirfidh staidéir agus treoracha amach anseo leis an eolas atá ag dul i méid ar an rang coscairí SGLT2, chomh maith le féidearthachtaí a aimsiú do stáit nua galair leas a bhaint as empagliflozin.

Eochairfhocail: empagliflozin, SGLT2,galar duáin ainsealach, galar cardashoithíoch, diaibéiteas, galar duáin deiridh

Cliceáil ANSEO CHUN FOIRMIÚ Luibhe NUA DE CISTANCHE CHUN CÓIREÁLA CKD A FHÁIL

Réamhrá

HipirscagadhIs é an fórsa tiomána a threoraíonn nephrons go glomerulosclerosis agus ar deireadh thiar igalar duáin ainsealach(CKD) agus an chéim deiridhgalar duáin(ESKD). Tá sé iomasach mar sin gurb é an laghdú hipear-scagachán an príomhphardigm chun dul chun cinn CKD a mhoilliú.

Beagán os cionn 2 scór bliain ó shin, chonaiceamar na trialacha suntasacha a bhain le haicme drugaí, na coscairí renin-angiotensin-aldosterone (RAASi) a thug aghaidh ar an bparaidím seo agus a réitigh an bealach chun an chaoi ar éirigh linn othair a bhfuil galar duáin diaibéiteach orthu (DKD) a bhainistiú. , mar mhodh chun dul chun cinn CKD a mhoilliú. Ón am sin i leith, tá an spás seo marbh ciúin go dtí gur tugadh isteach le déanaí aicme nua theiripeach, na coscairí comh-iompair 2 sóidiam-glúcóis (SGLT2i). An U.SRiarachán Bia agus Drugaí(FDA) an chéad SGLT2ii a fhormheas go luath in 2013, agus tuarascáil ar thrialacha éigeantacha sábháilteachta torthaí cardashoithíoch ina dhiaidh sin. Ar an iomlán, léiríonn na trialacha a tuairiscíodh go dtí seo nach méadaíonn SGLT2i riosca cardashoithíoch (CV). Bhí baint ag go leor de na SGLT-2i le laghduithe a bhfuil brí cliniciúil leo ar mhórimeachtaí cardashoithíoch (MACE) agus bás CV. Léiríodh laghdú mortlaíochta uile-chúise le empagliflozin, agus thuairiscigh trialacha sábháilteachta eile SGLT2i laghduithe ar chliseadh croí congestive (CHF). Sna trialacha seo, bhí laghdú suntasach ar an riosca do chríochphointí duánacha crua (ESKD, gá le scagdhealú nó dúbailt creatiníne serum [DSC], nó bás), le laghduithe riosca coibhneasta idir 40% agus 24%.1,2. tá laghduithe, mar aon le héifeachtaí SGLT2i ar thorthaí cairdiacha, i bhfad níos mó ná iad siúd a fhaightear le RAASi. Sna trialacha sábháilteachta CV níos luaithe, bhí críochphointí duáin tánaisteacha nó taiscéalaíoch amháin. Foilsíodh roinnt trialacha ó shin, ag féachaint ar chríochphointí duáin ar leith.1,2 Léireoidh an t-athbhreithniú seo cógaseolaíocht, sábháilteacht agus éifeachtúlacht, agus príomhthorthaí na dtrialacha SGLT2i le déanaí go háirithe, Empagliflozin, agus na forbairtí is déanaí.

Cógaseolaíocht Comhtharraíodóir Glúcóis Sóidiam (SGLT)

Scagann glomeruli na nduán tuairim is 120–180 gram glúcóis ó phlasma gach lá de ghnáth ach eisfheartar níos lú ná 0.5 gram san fhual. Is eol go ndéantar glúcós a scagadh go saor sa glomerulus agus ansin go n-ionsúnaítear é sa tubule convoluted proximal (PCT). Ríomhtar uastoilleadh ath-ionsúite glúcóis duán (TmG) ag 375 mg/nóim agus déantar glúcós a scagadh ag 125 mg/nóiméad nó 180 mg/lá, sa ghnáthdhuine (ag glacadh leis go bhfuil gnáthráta scagacháin glomerular (eGFR) ann). Ina theannta sin, feictear glucosuria nuair a sháraíonn glycemia 180 mg/dl in othair le cineál 1 nó cineál 2 diaibéiteas mellitus agus forbraíonn an feiniméan seo toisc go sáraíonn an t-ualach scagtha glúcóis an TmG as a dtagann glucosuria.

I bhfiseolaíocht na nduán, ní féidir glúcós a athionsú trí bhallaí an PCT, agus mar sin teastaíonn cúnamh iompair glúcóis ó chomhiompróirí atá sa PCT. Tá na comh-iompróirí glúcóis sóidiam, SGLT1 agus SGLT2 ina mbaill de theaghlach géine SLC5, fo-roinn de chomh-iompróirí sóidiam. Cuirtear SGLT1 in iúl go príomha sa stéig bheag agus go pointe níos lú sna duáin, go háirithe sa cortex, ach tá SGLT2 i láthair sa cortex duáin.3 Tá SGLT2 i láthair sa chéad agus sa dara mír (S1 agus S2) den PCT agus freagrach as 90% d'ath-ionsú glúcóis. Tá SGLT1 i láthair den chuid is mó i scannán lonrúil na míre S3.4 Tá cumas ard/cleamhnas íseal ag an gcomhtransporter seo in S1 ach in S2 agus S3, tá comh-iompróir glúcóis/galactóis ard-acmhainne agus íseal-acmhainn aige. Gabhann na próitéiní SGLT an caidéal ATPase Na/K logánta sa membrane basolateral as a dtagann laghdú ar an tiúchan sóidiam intracellular a bhaint amach grádán sóidiam a ghineann grádán síos an cnoc chun móilín glúcóis amháin a iompar i gcoinne an grádán glúcóis suas an cnoc i membrane apical an PCT. . Is iad na cóimheasa idir comhiompar sóidiam agus glúcóis laistigh den chill ná 1:1 agus 2:1 do SGLT2 agus SGLT1, faoi seach.5 Aistrítear é seo ina dhiaidh sin isteach san fhuil ag na hiompróirí glúcóis, GLUT1 agus GLUT2 atá i láthair ar an membrane basolateral de an CCP.

Is aicme drugaí iad SGLT2i a chuireann eisfhearadh glúcóis duáin chun cinn trí glucosuria a aslú, ag laghdú an TmG agus an tairseach d’ath-ionsú glúcóis araon, agus cé nach gníomhairí den chéad scoth iad le haghaidh cóireáil diaibéiteas cineál 2, tá siad tar éis éirí tábhachtach. chomhpháirt i mbainistíocht othar a bhfuil diaibéiteas orthu, chomh maith le hothair a bhfuil cliseadh croí agus CKD orthu, mar a thuairiscítear thíos

Idirghabhann SGLT2 in ath-ionsú 90% de ghlúcós scagtha, áfach, ní mhéadaíonn SGLT2i ach glucosuria thart ar 50% den ualach scagtha glúcóis. Tarlaíonn an feiniméan seo toisc go n-oibríonn SGLT1 atá lonnaithe den chuid is mó sa S2 agus S3, faoi bhun a acmhainneacht iompair uasta toisc go ndearna an SGLT2 ath-ionsú cheana féin ar 90% den ghlúcós scagtha.4 Mar sin, nuair a chuirtear bac ar SGLT2, déantar seachadadh ar a ualach mór glúcóis chuig an iompróir SGLT1 atá ag an bpointe sin, ag a chumas iomlán ath-ionsúite, a mhínigh cén fáth go bhfeicimid níos lú ná 50% den ghlúcós scagtha san fhual. Faoi láthair, níl ranganna drugaí SGTL2i ceadaithe le húsáid in othair a bhfuil diaibéiteas mellitus Cineál 1 orthu. Tá eagla ar acidosis meitibileach agus ketoacidosis féideartha le nochtadh SGLT2i. Níor cuireadh na hothair seo san áireamh sna mórthrialacha agus ní féidir na sonraí a eachtarshuíomh chuig an ngrúpa seo.

Tréithe Cógaseolaíochta Empagliflozin

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 huaire). Tá a bhith-infhaighteacht thart ar 75% agus ionsúitear go tapa é tar éis riarachán béil. Tá Tmax de 1.5 uair an chloig ag Empagliflozin agus ceanglaíonn sé le próitéiní faoi 86% agus is é a leathré (T1/2) ná 13 uair an chloig agus déantar é a dhíchur go príomha ag an mbealach fecal (40%) agus duáin (55%). .5.

Tar éis tús a chur le SGLT2i is gnách go dtagann laghdú ar eGFR, éifeacht atá inchúlaithe le himeacht ama nó tar éis stop a chur leis an gcógas. Tá sé léirithe ag roinnt samhlacha hipear-scagtha a bhaineann le diaibéiteas go ngníomhaíonn natriuresis distal méadaithe don macula densa an t-aiseolas tubuloglómach, is dócha trí mheicníocht a bhaineann le adenosine, áfach, tá sé seo pléite ag torthaí eile a thugann le tuiscint gurb é an príomh-éifeacht ná vasodilation iar-glomerular, seachas vasoconstriction réamhglomerular.6 D'fhéadfadh sé seo míniú a thabhairt ar na héifeachtaí laghdaithe micrea-albaiminiúir a fheictear leis na ranganna cógas seo. Is féidir éifeachtaí dearfacha fadtéarmacha eile a mhíniú trí laghdú ar bhrú intraglomerular.7

I ndaoine aonair sláintiúla, tá sé léirithe go bhfuil empagliflozin á ionsú go tapa tar éis é a riaradh ó bhéal. Is cosúil go bhfuil méaduithe ar an nochtadh d’albaimin fuail comhréireach le dáileog thar raon na dáileoga empagliflozin (0.5–800 mg). Tuairiscíodh torthaí comhchosúla le dáileoga idir 1 agus 100 mg in othair shláintiúla Seapánacha.8 Is féidir na torthaí seo a mhíniú toisc go mbíonn níos lú meáchain ag daoine Seapánacha de ghnáth. Tá sé tugtha faoi deara freisin, nuair a bhíonn empagliflozin á riaradh le bia, go bhfuil beagán ionsú moille ann, cé go raibh Cmax níos ísle faoi choinníollacha cothaithe ná nuair a thugtar an druga i gcoinníollacha troscadh, bhí an chuma ar na torthaí seo a bheith neamh-suntasach go cliniciúil, agus an druga. is féidir a riaradh le bia.

Tuairiscíodh go bhfuil tiúchan plasma empagliflozin ag dáileoga níos airde mar 100 mg inbhraite ar feadh suas le 72 uair an chloig. Ina theannta sin, molann an FDA agus de réir threoirlínte na Comhdhála Idirnáisiúnta ar Chomhchuibhiú (ICH),9 go ndéanfadh trialacha cliniciúla straitéisí a chur i bhfeidhm agus sonraí a bhailiú i réigiún amháin chun a chinneadh an bhfuil difríochtaí i bhfachtóirí eitneacha i réigiúin eile. Mar shampla, níl aon difríochtaí idir paraiméadair chógaschinéiteach na hÉigipte agus na Gearmánaigh bhána agus ní gá aon choigeartú dáileog sna daonraí seo10 nuair a bhíonn 25 mg de empagliflozin á riar.

Staidéir Hyperglycemia le haghaidh Empagliflozin

Sna 2010í{15}}idí, chuaigh SGLT2i lena n-áirítear empagliflozin faoi thrialacha cliniciúla mar theiripe hipearghlicéimeach. Ag an am sin, fágadh othair le CKD ardleibhéil eisiata ó thrialacha Chéim 1 maidir le sábháilteacht agus infhulaingteacht.11 Tá trialacha suntasacha roghnaithe againn a chabhraigh le bailíocht, sábháilteacht agus éifeachtúlacht empagliflozin a bhunú. Rinne triail chliniciúil 2013 EMPA-REG MONO Chéim 3 randamach ar dhaoine fásta le haemaglóibin glycosylated (HbA1c) 7–10% gan aon teiripe roimh ré go phlaicéabó, sitagliptin, nó dáileoga 10 nó 25mg de empagliflozin. I gcomparáid le phlaicéabó, laghdaigh empagliflozin A1c 0.74 agus 0.85% ag brath ar dáileog, a bhí ina difríocht shuntasach staitistiúil inchomparáide leis an difríocht 0.73% a chonacthas le sitagliptin. Mar chríochphointí éifeachtúlachta tánaisteacha, fuair imscrúdaitheoirí amach gur laghdaíodh brú fola systólach faoi 3.7mmHg ar an meán agus laghdaíodh meáchan coirp 2.5kg ar an meán (sa ghrúpa dáileog 25mg) rud a bhí suntasach i gcomparáid le sitagliptin agus phlaicéabó.12 An toradh íslithe Bhí an meáchan comhsheasmhach i dtriail EMPA-REG MET 2014, inar cuireadh empagliflozin le metformin, le laghdú comhchosúil ar mheáchan 2.5kg sa ghrúpa 25mg.13 Sa triail seo, laghdaíodh brú fola systolic mar thoradh taiscéalaíoch ag an meán de 4.8 mmHg sa ghrúpa dáileog 25 mg.

Tar éis EMPA-REG MONO agus EMPA-REG MET, léirigh trialacha breise éifeachtúlacht empagliflozin mar theiripe breisithe ar metformin agus sulfonylurea (EMPA-REG METSU14) agus pioglitazone (EMPA-REG PIO15), rud a fhágann go bhfuil an SGLT2i seanbhunaithe. rogha do chógas dara agus tríú líne d’othair a bhfuil diaibéiteas orthu. Go háirithe, mhéadaigh cur le empagliflozin le sulfonylurea minicíocht na n-imeachtaí hypoglycemia a tuairiscíodh, ach níor tháinig méadú ar mhinicíocht hypoglycemia nuair a bhí sé in éineacht le pioglitazone. Léirigh an dá thriail brú fola systolic laghdaithe agus meáchan coirp in othair a úsáideann empagliflozin i gcomparáid le sulfonylurea nó pioglitazone amháin.

Ba é an scéal deiridh ratha le haghaidh empagliflozin mar theiripe hyperglycemia ná foilsiú na trialach EMPA-REG BASAL 2015. othair, úsáid comhchéimneach metformin nó sulfonylurea. In othair a bhí cláraithe ag 18 seachtaine, tháinig laghdú ar HbA1c de 0.7% nuair a cuireadh empagliflozin 25mg leis i gcomparáid le 0.1% i phlaicéabó. Laghdaíodh an éifeacht seo beagán faoi sheachtain 78, toisc go raibh cead ag imscrúdaitheoirí inslin basal a mhéadú más gá tar éis seachtaine 18, ach tugadh faoi deara feabhas suntasach ar A1c fós. Mar a tharla i staidéir roimhe seo, léirigh cur leis empagliflozin laghdú suntasach ar mheáchan coirp ag dáileoga 10 nó 25 mg, ach níor chonacthas laghdú suntasach go staitistiúil ar bhrú fola systolic ach le dáileog 10 mg.

Ar an iomlán, tháinig empagliflozin chun cinn mar rogha cóireála réasúnta d'othair a bhfuil diaibéiteas orthu, mar mhonaiteiripe, mar theiripe neamh-insulin bhreise, nó mar bhreis ar theiripe inslin. Leathnaíodh moltaí an American Diabetes Association in 2020 chun a shonrú gur cheart go mbeadh agónaí SGLT2i nó GLP{{-1} ag othair a bhfuil Diaibéiteas Cineál 2 orthu a bhfuil galar cardashoithíoch atherosclerotic nó galar duáin orthu mar chuid dá straitéis chun glúcóis a ísliú. Ba chóir a thabhairt faoi deara, áfach, gur cuireadh an moladh seo leis mar fhreagra ar thrialacha (a pléadh níos déanaí) a léirigh riosca cardashoithíoch agus duánach feabhsaithe sa daonra othar seo.

Léirigh formhór na dtrialacha méadú ar mhinicíocht ionfhabhtuithe sa chonair urinary nó giniúna le húsáid empagliflozin, rud atá ina mhór-cháineadh ar SGLT2i. Tá sé ríthábhachtach a thabhairt faoi deara go bhfuil othair le eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Staidéir Duán do SGLT2i agus Empagliflozin

Fuarthas amach níos luaithe buntáistí duáin SGLT2i i ngach staidéar cardashoithíoch, mar thorthaí tánaisteacha (EPMA REG, CANVAS18) agus pléifear iad níos déanaí sa chuid cardashoithíoch den athbhreithniú seo. Ba é an chéad triail a thug aghaidh ar thorthaí duáin mar phríomhthoradh ná an triail CREDENCE in 2{{20}}19.1 CREDENCE randamach 4401 othar le T2DM, CKD (eGFR 30- Níos lú ná nó cothrom le 90 mL/nóiméad/1.73 m2 ) agus albaminuria (300–5000 mg/g), a bhí cobhsaí ar renin– Imshuí córas angiotensin ar feadh 4 seachtaine nó níos mó a fháil Canagliflozin 100 mg nó phlaicéabó. Cuireadh stop leis an staidéar go luath tar éis anailís eatramhach le meán leantach de 2.62 bliain. Ba chúis le Canagliflozin laghdú riosca coibhneasta 30% de thoradh ilchodach bunscoile (ESKD, dúbailt ar leibhéal creatinine serum, nó bás ó chúiseanna duánach nó cardashoithíoch). Bhí riosca 31% níos ísle ag an ngrúpa canagliflozin freisin maidir le bás cardashoithíoch, infarction miócairdiach, nó stróc (HR 0.80; 95% CI, 0.67 go 0.95; P=0.01) agus ospidéalú le haghaidh cliseadh croí (HR 0.61; 95). % CI, 0.47 go 0.80; P < 0.001).

Leis na tairbhí soiléire duán seo a bhaineann le Canagliflozin ar othair CKD albaimíneacha a bhfuil T2DM acu, foilsíodh an dara triail torthaí duán ag baint úsáide as dapagliflozin in 2020. Rinne an DAPA-CKD randamach ar 4304 othar le CKD (eGFR 25–75 mL/min/1.73m2 ), a bhfuil nó nach bhfuil diaibéiteas, albuminuria (200 go 5{{). 49}}00 mg/g), a bhí cobhsaí ar imshuí córas renin-angiotensin le 4 seachtaine nó níos mó chun dapagliflozin 10 mg nó phlaicéabó a fháil.2 Arís eile, cuireadh stop leis an staidéar níos luaithe mar gheall ar éifeachtúlacht. Bhí laghdú riosca coibhneasta 44% ag an ngrúpa Dapagliflozin ilchodach príomhúil de laghdú leanúnach ar an GFR measta de 50% ar a laghad, ESKD, nó bás ó chúiseanna duáin nó cardashoithíoch (HR 0.56, 95% CI, 0.45 go 0.68; P; < 0.001). Ba léir go soiléir na buntáistí cardashoithíoch a bhaineann le dapagliflozin, nó an rang SGLT2i, le laghdú coibhneasta 29% ar riosca comhchodach báis ó chúiseanna cardashoithíoch nó san ospidéal le haghaidh cliseadh croí. Bhí éifeacht dapagliflozin iontach cosúil le hothair CKD le nó gan diaibéiteas. Is féidir trialacha móra leis na SGLT2i éagsúla a fheiceáil i bhFíor 1. Triail fhíorshaoil ​​eile a d’fhéach ar thorthaí duáin le húsáid SGLT2i ná CVD-REAL 3.19 Léirigh an triail bhreathnaithe seo go raibh baint ag úsáid SGLT2i le laghdú laghdaithe eGFR (difríocht fána do SGLT2i vs. drugaí eile a íslíonn glúcóis 1.53 mL/nóiméad/1.73 m2 in aghaidh na bliana, 95% CI 1.34–1.72, p < 0.0001) agus minicíocht níos ísle d’imeachtaí móra duáin (cóimheas guaise 0.49, 95% CI 0.35–0.67; p < 0.001); . Chomh maith leis sin, bhí na torthaí seo comhsheasmhach ar fud na bhfoghrúpaí agus na réigiúin éagsúla ar fud an domhain.

Foilsíodh triail torthaí duáin a bhaineann go sonrach le Empagliflozin le déanaí (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/nóiméad/ 1.73m2 ) le albaimin urinary: cóimheas creatinine Níos mó ná nó cothrom le 200 mg/g (nó próitéin: cóimheas creatinine Níos mó ná nó cothrom le 3 {{30}}0 mg/g). Ba í an mheánaois ná 63.8 bliain, ní raibh aon stair DM ag 54%, agus ba é an meánaois eGFR ná 37.5 mL/nóiméad/1.73 m2. Le meánmhéid de 2.0 bliain d’leantach, tharla dul chun cinn galar duáin nó bás ó chúiseanna cardashoithíoch i 432 de 3304 othar (13.1%) sa lámh empagliflozin agus i 558 de 3305 othar (16.9%) sa lámh phlaicéabó (guais). cóimheas, 0.72; eatramh muiníne 95% [CI], 0.64 go 0.82; P <0.001). Bhí na torthaí comhsheasmhach freisin i measc othar le agus gan diaibéiteas. Bhí na sonraí seo inchomparáide leis na buntáistí a bhain le torthaí crua roimhe seo ó thrialacha canagliflozin agus dapagliflozin. Cuireadh na sonraí seo i láthair ag cruinniú Sheachtain Duán Chumann Neifreolaíochta Mheiriceá 2022 le údar mór agus sceitimíní.

Fíor 1 Trialacha cliniciúla roghnaithe ar choscóirí SGLT2 i CVD agus CKD. *Suntasach do bhás CV nó HHF ach ní do MACE. Le cead ó Jefferson Triozzi. Ar fáil ó: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Giorrúcháin: ASCVD, galar cardashoithíoch atherosclerotic; T2DM, diaibéiteas mellitus cineál 2; CKD, galar duáin ainsealach; eGFR, ráta scagacháin glomerular measta; CV, cardashoithíoch; MI, infarction miócairdiach; SCr, creatinine serum; ESKD, galar duáin stáit deiridh; HF, cliseadh croí; GDMT, teiripe liachta treoirlíne; MACE, mór-imeachtaí díobhálacha cairdiacha; HHF, ospidéal le haghaidh cliseadh croí.

Tá coscairí SGLT2 ag éirí agus ba chóir go mbeadh siad ina gcóireáil chéad líne, mar aon le bacóirí RAAS, chun othair a bhfuil CKD orthu a bhainistiú i bhfianaise na mbuntáistí cairdiréana atá acu. Deimhnítear a sábháilteacht i gcónaí le níos mó trialacha randamacha móra. Go sonrach, tá an cheist maidir le teascadh agus briste a chonacthas níos luaithe i dtriail CANVAS, ag teacht anois leis an phlaicéabó sa triail DAPA-CKD agus EMPA-KIDNEY. Tá ionfhabhtuithe mycotic agus conartha urinary fós ina saincheist, ach ba chóir go ndéanfaí na saincheisteanna seo chomh minic le scagadh agus monatóireacht níos fearr le taithí úsáide fíor-dhomhanda.

Seirbhís Tacaíochta:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop