Dul Chun Cinn Taighde ar Ról R(HuR) Antaigin Daonna Próitéine atá ceangailteach le RNA in Ailse Scamhóg

Déan teagmháil le: Audrey Hu (Whatsapp: 008613880143964) Ríomhphost:audrey.hu@wecistanche.com

Is é ailse scamhóg an phríomhchúis le bás a bhaineann le hailse, agus tá a galracht agus a mortlaíocht chun tosaigh, ag cur isteach go mór ar am marthanais agus ar chaighdeán maireachtála na n-othar. Le blianta beaga anuas tá forbairt spriocanna cille meall nua agus méadú ar dhaonra tairbhithe na n-othar ailse scamhóg ina ábhar taighde te agus deacair. Tá ról tábhachtach ag an antaigin daonna R (HuR) próitéin RNA-cheangailteach maidir le tarlú agus forbairt ailse scamhóg. Féadfaidh sé cur isteach ar thrascríobh, aistriú agus sintéis ghéinte, próitéiní agus móilíní éagsúla i gcealla ailse scamhóg trí cheangal a dhéanamh ar mRNA ar leith i gcealla ailse scamhóg. Is féidir leis an gcéim seo iomadú, difreáil agus apoptosis cealla ailse scamhóg agus feidhmeanna bitheolaíocha eile a chur chun cinn, a bhfuil tábhacht mhór aige i ndiagnóis mhóilíneach, cóireáil agus prognóis ailse scamhóg. Déanfaidh an t-alt seo athbhreithniú ar dhul chun cinn taighde airíonna bitheolaíocha HuR agus a idirghníomhaíocht le fachtóirí rialála gaolmhara in ailse scamhóg bunaithe ar litríochtaí ábhartha intíre agus eachtrannacha.

cistéir

Is é ailse scamhóg an phríomhchúis le bás a bhaineann le hailse ar fud an domhain, le thart ar 2.1 milliún cás nua agus 1.8 milliún bás ar fud an domhain in 2018, b’ionann sin agus 11.6 faoin gcéad agus 18.4 faoin gcéad de mhinicíocht agus básanna ailse, faoi seach [1]. Tá ráta básmhaireachta na hailse scamhóg i mo thír ar dtús i measc siadaí urchóideacha, agus níl an ráta marthanais bliana 5-ach 19.7 faoin gcéad [2]. Le blianta beaga anuas, a bhuíochas le forbairt leanúnach na straitéisí anticancer atá ag teacht chun cinn mar spriocdhírithe agus imdhíonteiripe, tá laghdú beag tagtha ar ráta mortlaíochta ailse scamhóg, rud a léiríonn an feabhas mór ar mhodhanna cóireála [1]. Tá níos mó agus níos mó staidéir tar éis a dhearbhú gur galar é ailse scamhóg atá á thiomáint ag sóchán géine, agus le doimhniú leanúnach taighde bunúsach agus cliniciúil, tá a chóireáil tar éis forbairt de réir a chéile ón leigheas eimpíreach atá caite agus leigheas fianaise-bhunaithe go dtí leigheas aonair an lae inniu. Ré na teiripe beachtais. Tá aimsiú cruinn ar na géinte tiománaí oncogenic agus na spriocanna teiripeacha as a dtagann ailse scamhóg mar bhunús le cóireáil beacht ar ailse scamhóg, agus tá sé mar bhunchloch freisin maidir le cóireáil phearsantaithe agus bheacht a bhaint amach ar deireadh d'othair ailse scamhóg. Ní féidir ach le cóireáil aonair síneadh a chur le ham marthanais na n-othar agus saol na n-othar a fheabhsú tuilleadh. cáilíochta. Cuirtear antaigin daonna R (HuR) próitéin RNA-cheangailteach in iúl i bhfíocháin agus i gcealla éagsúla, agus déantar staidéar fairsing agus domhain ar a fheidhmeanna. Tá dlúthbhaint aige le tarlú agus forbairt tumaí éagsúla, agus tharraing a ról in ailse scamhóg aird go leor scoláirí. Déanann an t-alt seo athbhreithniú go príomha ar shaintréithe bitheolaíocha HuR agus ar dhul chun cinn taighde ar idirghníomhaíocht fachtóirí rialála gaolmhara in ailse scamhóg.

Feidhm bhitheolaíoch HuR

Rialaíonn an próitéin RNA-cheangailteach HuR, ar a dtugtar freisin mar ghéin radhairc neamhghnácha marfach suthach 1 (ELAVL1), gníomhaíochtaí bitheolaíocha éagsúla a bhfuil baint acu le cealla. Is ball é HuR den teaghlach fís neamhghnácha marfach suth. Baineann sé leis an teaghlach seo freisin, lena n-áirítear HuB, HuC agus HuD. Cuirtear na trí phróitéin seo in iúl go príomha i bhfíocháin néaracha. Cuirtear HuR in iúl go forleathan freisin i gcealla fíocháin eile. . Thuairiscigh staidéir gur féidir le HuR bac a chur ar ghníomhaíocht neuroblastoma daonna agus telomerase trí iomaíocht a dhéanamh leis na próitéiní nerve-shonracha HuB agus HuD [3,4]. Tá dlúthbhaint ag HuR le tarlú agus forbairt tumaí eile, lena n-áirítear ailse chíche [5,6], ailse drólainne [7], ailse próstatach [8] agus ailse scamhóg [9,10]. Is próitéin tointeála núicléicíteoplasmach é HuR atá in ann aistriú go saor idir an núicléas agus an cíteaplasma. Tá sé go príomha mar gheall ar an réigiún HR de sheicheamh tointeála nucleocytoplasmic próitéin HuR i struchtúr HuR, a bhfuil ról tábhachtach aige i nucleocytoplasm shuttling HuR. Tá suíomh ceangailteach mRNA ag HuR freisin, ar cuid thábhachtach eile dá fheidhm bhitheolaíoch é. Le linn an phróisis tointeála ón núicléas go dtí an cíteaplasma, ceanglaíonn sé le mRNA 3′-UTR ar leith tríd an suíomh ceangailteach mRNA, rud a chinntíonn cosaint mRNA. cobhsaíocht agus aistriúchán. Deimhníodh i staidéir reatha go bhfeidhmíonn meicníocht tointeála HuR go príomha trí thrí chonair chomharthaíochta: p38-MAPK[11], PKC[12] agus kinase próitéine gníomhachtaithe 5'-AMP (AMPK)[13,14].

Rialaítear feidhm HuR go príomha trí mhodhnuithe iar-aistrithe a athraíonn a logánú focheallach agus a chumas chun RNAanna sprice a cheangal. Áirítear le modhnuithe den sórt sin fosfarylation, methylation, ubiquitination, acetylation NED, agus scoilteachta próitéalaíocha [15]. In idirghníomhú RNAnna éagsúla, tá baint ag HuR go príomha le rialáil miRNAs forbraíochta (miR-126), hoiméastáis cheallacha (miR-126, miR-92a) agus angiogenesis phaiteolaíoch (miR{). {5}}b, miR-132) [16] . Deimhníodh freisin sa litríocht go n-aithníonn agus go gceanglaíonn HuR le mRNAanna sonracha, go gcosnaíonn sé cobhsaíocht mRNAs, agus go bhfuil sé rannpháirteach i bpacáistiú agus i múchadh RNAanna eisosómacha. Cuireann idirghníomhú inbhéartach HuR, AGO2 agus ceangailteach miRNA chun cinn onnmhairiú miRNA ó vesicles extracellular trí ubiquitination [17]. Tá difríochtaí ann i ndáileadh intracellular HuR i gcealla meall agus gnáthchealla fíocháin. Déantar é a dháileadh go príomha sa núicléas i ngnáthchealla fíocháin, agus cuirtear in iúl é ag leibhéil arda sa cíteaplasma i gcealla meall. Ceanglaíonn HuR leis an sprioc mRNA de chealla meall, cuireann sé tarlú agus forbairt cealla meall chun cinn, agus feabhsaíonn sé iompraíochtaí bitheolaíocha mar iomadú siadaí, metastasis, agus angiogenesis. dul chun cinn agus metastasis i bhfad i gcéin. Mar rialtóir lárnach ar fhás cille, athlasadh, etc., rialaíonn HuR géinte, mRNAs, miRNAs agus próitéiní go leor móilíní, lena n-áirítear fachtóir fáis endothelial soithíoch (VEGF), cyclooxygenase 2 (COX-2), fachtóir necróis meall ( TNF), maitrís metalloproteinase (MMP) agus Seilide, etc., suas-rialú agus (nó) síos-rialú an abairt na próitéiní éagsúla a chur chun cinn marthanais meall agus metastasis.

leas na cistanche agus HuR: frith-ailse

Ról agus meicníocht HuR in ailse scamhóg

I bhfíocháin ailse scamhóg neamh-bheag cille (NSCLC), rinneadh HuR a chomhghaolú go contrártha le léiriú próitéin ARE-cheangailteach (TTP). I gcomparáid le heiseamail pairifín agus fíocháin reoite ó othair ailse scamhóg, laghdaíodh leibhéal miR-133b i bhfíochán scamhóg gnáth agus comhghaolú le léiriú HuR agus TTP araon, rud a d'fhéadfadh cur isteach ar prognóis othar NSCLC [18] . Dhearbhaigh roinnt scoláirí go bhfuil léiriú citoplasmic HuR ag 40.9 faoin gcéad (54/132) d'eiseamail NSCLC, a bhaineann le dlús soitheach lymphatic méadaithe nó dlús microvessel. Chuir léiriú HuR cíteaplasma isteach go mór ar mharthanas saor ó athiompú agus ar mharthanas iomlán. Tá staidéir anailíse multivariate tar éis a thaispeáint go bhfuil léiriú ard cíteaplasma ar HuR ina fhachtóir prognóiseach neamhspleách a dhéanann difear do mharthanas othar ailse scamhóg [19]. Thug foireann taighde Vigouroux le fios, i gcomparáid le gnáth-fhíochán scamhóg, go bhfuarthas staining HuR cíteaplasmach níos airde i bhfíochán ailse scamhóg (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Le linn ailse scamhóg a tharlaíonn agus a fhorbairt, tá feidhmeanna rialála ag HuR ar mhóilíní éagsúla i micri-thimpeallacht an meall, a bhaineann go dlúth le fás, metastasis agus angiogenesis cealla ailse scamhóg. Is féidir le seilide ionduchtú trasdul epithelial-mesenchymal (EMT) a rialáil, agus is é a phríomh-mheicníocht ná go n-aithníonn HuR agus go gceanglaíonn sé leis an suíomh 3′-UTR de mRNA Seilide, a chobhsú agus a mhéadaíonn leibhéal trascríobh Seilide, agus cuireann sé sintéis Seilide chun cinn. , ionas go mbeidh seilide in iúl go mór i gcealla i siadaí, agus is féidir le leibhéal ard léirithe na Seilide ailse scamhóg EMT a chur chun cinn trí chosán comharthaíochta Smad1-Akt-GSK3, méadú mór ar chumas imirce agus ionraidh na gcealla fíocháin ailse scamhóg. , agus feabhas a chur ar an ráta metastasis i bhfad i gcéin ailse scamhóg [21]. Tá dlúthbhaint freisin ag HuR le COX-2 i gcealla ailse scamhóg. Tá tionchar dearfach ag HuR ar COX-2. Trí cheangal a dhéanamh ar shuímh chomhfhreagracha a chéile, déanann sé mRNA a chobhsú ó dhamáiste agus díghrádú, méadaíonn sé leibhéal na trascríobh, agus gníomhaíonn sé le chéile ar thumaí chun tairbhe a fhás. Ní hamháin go bhfuil éifeacht ag HuR ar COX-2, ach tá an éifeacht chéanna aige ar VEGF freisin. Trí chomhcheangal le VEGF mRNA 3'-UTR, cuireann sé léiriú VEGF chun cinn, rud a chuireann angiogenesis chun cinn [22]. Tuairiscíodh freisin go gcothaíonn RNA fada neamhchódaithe RNA CASC9 léiriú CDC6 trí cheangal le HuR, rud a chuireann chun cinn dul chun cinn NSCLC [9]. Cuireann Crabp2 meatastasis cille ailse scamhóg chun cinn trí chonair aistrithe comhartha HuR agus integrin 1-FAK-ERK [23]. Laghdaíonn an RNA fada neamhchódaithe FENDRR léiriú géine friotaíochta ildhrugaí 1 (MDR1) trí cheangal iomaíoch leis an HuR próitéin RNA-ceangailteach, rud a mhaolaíonn airíonna gascheall cealla NSCLC [10]. Coinníonn HuR airíonna gascheall cealla ailse scamhóige tríd an ais idir miR-873/CDK3 agus miR{-125a-3p/CDK3) [24] a rialú. Tar éis gníomhachtú an sprioc-ghabhdóir fachtóir fáis eipideirm ailse scamhóg (EGFR), déantar UDP-glúcóis 6-dehydrogenase (UGDH) a fosfar ag tyrosine 473 i gcealla ailse scamhóg daonna. Idirghníomhaíonn UGDH fosfarlaithe le HuR agus tiontaíonn sé UDP-glúcóis go haigéad UDP-glúcósónach, ag maolú an chosc ó UDP-glúcóis-idirghabhála ar chomhcheangal HuR le mRNA Seilide, rud a chuireann le cobhsaíocht mRNA Seilide. Cuireann táirgeadh méadaithe Seilide tús le EMT, rud a chuireann chun cinn metastasis cealla ailse scamhóg [25]. Is féidir a fheiceáil go bhfuil HuR rannpháirteach ní hamháin in EMT na gcealla ailse scamhóg agus go gcuireann sé metastasis cealla ailse scamhóg chun cinn, ach go bhfuil sé rannpháirteach freisin in athshocrú meitibileacht fuinnimh cealla ailse scamhóg, ag tacú go héifeachtach le iomadú agus maireachtáil na gcealla ailse scamhóg.

Ionchais Teiripeacha ar HuR in Ailse Scamhóg

Is fadhb mhór é friotaíocht na gceall meall in aghaidh drugaí teiripeacha éagsúla agus spriocanna móilíneacha atá le sárú ag taighde ailse reatha. Is féidir le slonn laghdaithe HuR bac a chur ar shintéis próitéin Bim agus léiriú feidhmiúil. Tá baint ag leibhéal léirithe Bim le héifeachtúlacht teiripe EGFR-TKI in othair ailse scamhóg, agus mar thoradh ar fhriotaíocht othair ailse scamhóg EGFR-sóiteáin in aghaidh coscairí tyrosine kinase. Mar sin, is féidir le overexpression HuR íogaireacht cealla NSCLC a athbhunú go gefitinib [26]. Fuair ​​​​roinnt staidéir amach go bhfeabhsaíonn an íosrialú ar ghéine suppressor meall Scribble friotaíocht drugaí trí Seilide a charnadh, rud atá ina fhachtóir trascríobh tábhachtach sa phróiseas EMT. Gníomhachtaíonn cailliúint fheidhm Scribble feidhm HuR trína thraslonnú ón núicléas go dtí an cíteaplasma a chur chun cinn. Is féidir le HuR gnéithe AU-saibhir de mRNA ionchódaithe Seilide a aithint, agus ar an gcaoi sin rialaíonn aistriúchán Seilide. Ina theannta sin, déanann caillteanas trasghluaiseacht HuR de bharr Scribble idirghabháil ar charnadh seilide trí chonair MAPK p38 a ghníomhachtú [27]. Mar sin, tá baint ag HuR le friotaíocht drugaí cille meall trí Scribble agus Seilide a rialáil.

Díríonn coscaire móilín beag CMLD-2 in aghaidh HuR go roghnach ar chealla ailse scamhóg, rud a fhágann suaitheadh ​​mitochondrial, gníomhachtú caspase-9 agus caspase-3, agus scoilteacht polai(ADP-ribose) polymerase (PARP). ) i gcealla ailse. Soláthróidh iniúchadh breise ar mheicníocht CMLD-2 lena ndírítear ar chealla ailse agus feabhas a chur ar a éifeachtúlacht bonn teoiriciúil d’fhorbairt teiripe móilíní beaga atá dírithe ar HuR, a mheastar a chuirfear i bhfeidhm i gcleachtas cliniciúil [28]. Forbraíonn agus cuireann taighdeoirí i bhfeidhm córas seachadta drugaí nanacháithníní ilfheidhmeach a úsáideann aimíd polaimíd (PAMAM) chun seachadadh drugaí ceimiteiripeacha (cisplatin) agus RNA cur isteach beag (siRNA) de HuR mRNA i gcealla ailse scamhóg a chomhcheangal, mar aon le feidhmiú aigéad fólach Nanoparticle mar sprioc. - regimen teiripe ceangailteach le haghaidh cealla ailse scamhóg ró-léiriú ar ghabhdóirí folate. Is féidir le seachadadh nanoparticle de siRNA agus teaglaim drugaí antitumor le haghaidh cóireáil ailse scamhóg laghdú suntasach a dhéanamh ar éifeachtaí díobhálacha drugaí antitumor ar ghnáthchealla epithelial scamhóg [29,30]. Muralidharan et al. [31] úsáid as múnla luiche imdhíon-easpa ailse scamhóg chun éifeachtúlacht na nana-cháithníní liposome HuR siRNA a dhíríonn ar ghabhdóirí aistrithe i gcóireáil ailse scamhóg a iniúchadh. Léirigh na torthaí go bhféadfadh siRNA go sonrach siRNA HuR a sheachadadh go I gcealla ailse scamhóg, laghdaíodh na nodules ailse scamhóg i lucha go suntasach, agus laghdaíodh leibhéil léirithe HuR, Ki-9 agus CD31 go suntasach, rud a léiríonn go raibh an meascán de Is modh an-dearfach é siRNA HuR agus an córas seachadta spriocdhírithe do chóireáil ailse scamhóg.

Cóireáil ailse scamhóg: Cistanche agusuair

Achoimre

Tá ailse scamhóg ar cheann de na siadaí urchóideacha is coitianta. Tá ailse scamhóg cille beaga agus NSCLC araon á rialú ag go leor fachtóirí a bhaineann le forbairt siadaí, agus comhlánaíonn na fachtóirí seo a chéile agus gníomhaíonn siad le chéile ar fhíocháin siadaí chun tarlú agus forbairt ailse scamhóg a chur chun cinn. Mar phróitéin trasnaisc, idirghníomhaíonn HuR le héagsúlacht fachtóirí rialála in ailse scamhóg chun cur le léiriú trascríobh na spriocphróitéiní nó na spriocghéine, rud atá tairbheach do choilíniú agus d’fhás cealla ailse scamhóg. Bunaithe ar an staidéar domhain ar HuR, chun géinte agus próitéiní a bhfuil dlúthbhaint acu le HuR maidir le tarlú agus forbairt ailse scamhóg a aimsiú, bain úsáid as HuR mar sprioc chun ailse scamhóg a chóireáil, an tionchar comhfhreagrach a uasghrádú nó a ísliú. fachtóirí, bloc an iomadú agus metastasis ailse scamhóg, agus an iomadú agus metastasis ailse scamhóg a laghdú. Soiscéal nua a thabhairt d’othair ailse scamhóg.

Nóta: Is luibh leighis traidisiúnta é cistanche a úsáidtear chun ailse agus siadaí a chóireáil. Tá na príomh-chomhábhair éifeachtacha de echinacoside agus acteoside i gCistanche ar féidir leo iomadú cealla a chothú agus apoptosis cille a laghdú. Tá an fheidhm fhrith-athlastach ag na glycosíd feanileatánóideach seo den chistanche agus is féidir leo na cealla meall/ailse a mharú go héifeachtach.

tagairtí:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Staitisticí ailse, 2021[J]. CA Ailse J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, et al. Marthanacht ailse a athrú sa tSín le linn 2003-15: anailís chomhthiomsaithe ar 17 gclár ailse daonra-bhunaithe[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT, et al. Déanann HuB agus HuD gníomhaíocht telomerase a chosc trí HuR a dhícheangal ó TERC[J]. Aigéid Núicléacha Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, et al. Ceartú an údair: Rialaíonn HuR gníomhaíocht telomerase trí mheitiliú TERC[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.