Athmheasúnú ar Dhífheidhm Meitibileach i Néar-ghlúin: Fócas ar Fheidhm Mhíteachondrial agus Comharthaíocht Chailciam Cuid 5

Strus ocsaídiúcháin

Tá meitibileacht lagaithe i NDDanna nasctha le táirgeadh RNS agus ROS. Is eol gur iarmhairtí aithnidiúla de tháirgeadh ardaitheRNS/ROS iad sainmharcanna iomadúla NDDanna lena n-áirítear mífheidhm mitochondrial, próitéiní mífhillte, agus athlasadh [274].

Is próiseas ceimiceach é meitibileacht i gcorp an duine a rialaíonn cothromaíocht go leor feidhmeanna saoil. Nuair a bhíonn meitibileacht lagaithe, féadfaidh sé cur isteach ar shláinte agus ar fheidhm fhisiciúil duine. Mar sin féin, nuair a thagann sé chun cuimhne, ní féidir le meitibileacht lagaithe é a ghortú ach amháin i gcásanna tromchúiseacha.

I bhformhór na gcásanna, ní léir an tionchar a bhíonn ag meitibileacht lagaithe ar chuimhne. Ní féidir linn an gaol seo a fheiceáil ach amháin nuair a bhíonn athrú suntasach ar mheitibileacht. Mar shampla, is minic go mbíonn damáiste néarónach mar thoradh ar neamhoird meitibileach, rud a d'fhéadfadh cur isteach ar chuimhne agus ar chumas cognaíocha duine.

Mar sin féin, nílimid ag iarraidh smaoineamh diúltach ar an gceist seo. I gcomparáid le meitibileacht lagaithe agus cuimhne, ba cheart dúinn smaoineamh níos mó ar conas meitibileacht agus cuimhne a fheabhsú. Seo roinnt moltaí éifeachtacha:

Ar dtús, tabhair aird ar bhianna sláintiúla a roghnú i do aiste bia, mar shampla níos mó glasraí, torthaí agus grán a ithe. Is féidir leis seo cabhrú leis an gcomhlacht níos mó cothaithigh a ionsú agus gnáthfheidhmiú meitibileachta a chur chun cinn.

Dara, a fháil codlata go leor. D'fhéadfadh easpa codlata cur isteach ar mheitibileacht agus laghdaítear cumas cuimhne agus cognaíocha freisin.

Tríú, a dhéanamh ar fheidhmiú cuí. Is féidir le cleachtadh measartha ráta meitibileach a mhéadú, sláinte cardiopulmonary a chur chun cinn, agus freisin feidhm fhisiceach agus inchinn a fheabhsú.

Ar deireadh, is cumas plaisteach é cuimhne. Trí fhoghlaim agus oiliúint leanúnach, is féidir linn ár gcuimhne agus ár gcumas cognaíocha a fheabhsú. Cé go bhféadfadh meitibileacht lagaithe sinn a ghortú, chomh fada agus a fheabhsaíonn muid é ar an mbealach ceart, is féidir linn saol sláintiúil, sona agus sásúil a bheith againn fós. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach mar is féidir le Cistanche cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú, atá an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothú agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil anois chun feidhm na hinchinne a fheabhsú

Tá athbhreithniú déanta in áiteanna eile ar an ngaolmhaireacht idir mífheidhmiú mitochondrial, comharthaíocht ROS aberrant, agus néar-dhíghiniúint. (nNOS) agus sintéis ocsaíd nítreach inotelial (eNOS).

Cothaíonn barrachas NÍL ina dhiaidh sin mífheidhm mitochondrial, rud a d’fhéadfadh comhréiteach bithfhuinnimh a dhéanamh níos measa agus néar-mhíothlú a luathú [276].

D’fhéadfadh sé seo tarlú trí S-nítrisylation inchúlaithe de phróitéiní iarmhar cistéin atá tábhachtach le haghaidh homeostasis mitochondrial mar Parkin agus Drp1, chomh maith le próitéiní cosúil le isomerase disulfide Próitéin (PDI) a chabhraíonn le fillte próitéine cuí a chinntiú (athbhreithnithe i [276]).

Imoibríonn canal ocsaíd nítreach le sárocsaíd freisin chun sárocsaitrít a fhoirmiú, a mhodhnaíonn iarmhair tyrosine go dochúlaithe trí níotrúchán tyrosine [277]. Coscann ocsaíd nítreach próitéiní iomadúla a bhfuil baint acu le meitibileacht, ag soláthar nasc meicníoch idir leibhéil ICa ardaithe agus meitibileacht athraithe i NDDs.

Déanann NOAttenuates glicealú agus ocsaídiú aigéid shailligh trí S-nítrisilation coisctheach eochair-einsímí sna cosáin mar GAPDH [274, 276]. Chuirfeadh éifeachtaí den sórt sin bac ar mheitibileacht trí ionchur carbóin sa timthriall TCA a theorannú.

Ina theannta sin, breathnaíodh S-nitrosylation den timthriall TCA einsímícitrate synthase, aconitase, isocitrate dehydrogenase, alpha-ketoglutarate dehydrogenase, succinyl-CoA synthetase, succinate dehydrogenase, agus malate dehydrogenase [278, 279] agus is minic a bhíonn sé coisctheach [278, 279]. .

Go háirithe, tá dehydrogenase isocitrate céim theorannú arate laistigh den timthriall TCA [282], agus d'fhéadfadh S-nítrisilation coisctheach an einsím seo teorainn a chur le flosc TCAcycle agus meitibileacht mitochondrial iomlán. Le sruth ón timthriall TCA, is féidir le S-nítrisilation bac a chur ar choimpléisc ETC I [283-285], IV [286], agus V (ATP synthase)[287]. Coscann níotrúchán tyrosine freisin gach coimpléasc ETC[288, 289].

Mar sin, féadann táirgeadh iomarcach RNS in NDDanna meitibileacht miteachondrial a lagú trí ghníomhaíocht dhíreach ar spriocanna iolracha agus bealaí.

Tacaíonn roinnt staidéar a rinneadh le déanaí le nasc idir táirgeadh méadaithe NÍL agus gníomhaíocht athraithe miteachondrialach. Gaschealla iolracha spreagtha a léiríonn an sóchán A53T i -synuclein, rud is cúis le PD teaghlaigh, laghdaigh taispeántas riospráid mitochondrial a chuirtear i leith S-nitrosylation aberrant an fachtóir trascríobh MEF2C, as a dtagann lagú léiriú PGC1[290].

Éifeacht den chineál céanna de MEF2 S-nitrosylationis neamhghnácha a bhaineann le neurodegeneration in AD [291]. Is féidir le haon lagú tosaigh ar ghníomhaíocht riospráide mitochondrial táirgeadh iomarcach ROS agus RNS a spreagadh, rud a fhágann go dtiocfaidh tuilleadh strus ocsaídiúcháin nó níotrósaíoch [112, 292, 293] a chothaíonn ar ais chun meitibileacht miteachondrial a lagú.

Ag teacht leis an nóisean seo, tá táirgeadh ROS méadaithe ag theETC faoi deara go deimhin i néar-mhíothlú [274, 294]. Cé go bhféadfadh méadú ar tháirgeadh ROS in NDDanna a bheith mar iarmhairt dhíreach ar thiúchan mCa2+ méadaithe, tá sé spreagtha tuairimíocht a dhéanamh gur tháinig méadú ar tháirgeadh ceallacha NÍL. féadfaidh sé cur leis an éifeacht seo freisin trí mhífheidhm ETC a thionscnamh.

Ar deireadh, is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuil sonraí ann freisin a thacaíonn le ról néarchosanta d’ocsaíd nítreach i roinnt NDDanna.

Arna athbhreithniú ag Calabrese et al., laistigh de chomhthéacs na gnáthfhiseolaíochta, is féidir le NÍL éifeachtaí neuroprotective a imirt trí roinnt meicníochtaí lena n-áirítear spreagadh bealaí comharthaíochta pro-survivalAkt agus próitéin ceangailteach próitéine ceangailteach timthriallach-AMP (CREB), S-nitrosylation an receptor NMDA chun iontógáil Ca2+ cheallacha agus excitotoxicity a theorannú, S-nítrisylation toirmiscthe caspáis, agus uasrialáil heme oxygenase 1 chun táirgeadh frithocsaídeach ceallacha a spreagadh [295].

Rialachán tras-scríofa

Tugann roinnt tuairimí le fios go gcuireann athruithe i gcláir thras-scríbhinne le hionfhabhtuithe meitibileachta athraithe. Laghdaítear léiriú eochairfhuinnimh agus meitibileachtgenes, mar chomhpháirteanna an ETC, ag na leibhéil mRNA agus próitéine in ADbrains autopsied [262].

Ina theannta sin, breathnaítear faoi chois trascríobh PGC-1 , comhghníomhaitheoir trascríobh a bhfuil ról lárnach aige i bithgenesis mitochondrial, i múnlaí luch HD [270]. Léiríonn na samplaí seo feiniméin ghinearálta, atá coitianta le NDDanna, de thrascríobh laghdaithe géinte a bhfuil baint acu le meitibileacht mitochondrial agus ocsaídiúcháin [296].

Tá go leor oibre fós le teacht ar na meicníochtaí téamacha atá freagrach, ach tacaíonn roinnt fianaise leis an nóisean go bhfuil athbhunú na trascríobh tairbheach sna NDDs. Go sonrach, tá gníomhachtú fachtóirí trascríobh lena n-áirítear CREB, NF-κB, agus NRF2 mar mhúnlaí inmurine cosanta de na galair seo (athbhreithnithe i [174, 297]).

Tá sé suimiúil a thabhairt faoi deara gur féidir le cleachtadh agus gníomhaíocht aeróbach cuid de na fachtóirí trascríobh neuroprotective seo [174] a ghníomhachtú. Mar sin, is ceist spéisiúil í an laghdaíonn locomotion lagaithe agus gníomhaíocht fhisiciúil laghdaithe NDDanna áirithe gníomhachtú na gclár tras-aistrithe tairbheach, agus mar sin cuireann siad tuilleadh lochtanna meitibileach tras-trascríobhacha chun cinn.

Sampla amháin den chaoi a bhféadfaí cur isteach ar thrascríobh géine meitibileach in NDDanna ná trí lagú ar ghabhdóir iomadúcháin-ghníomhachtaithe Peroxisome (PPAR) - comhghníomhaitheoir 1 (PGC-1 ).

Mar a athbhreithníodh in áit eile [298], tá PGC-1 á ghníomhachtú ag AMPK le linn amanna strus meitibileach, agus i gcomhar leis an bhfachtóir trascríobh NRF-1méadaíonn sé léiriú na ngéinte núicléacha a bhaineann le bithghineas inmitochondrial [299, 300] .

Déanann PGC{0}} géinte mitochondrial a uasrialáil freisin [301, 302] agus mar sin is féidir tionchar a imirt ar rialú cáilíochta miteachondrial, láimhdeachas agus glan-ábhar miteachondrial. Go ginearálta baineann NDDanna le léiriú laghdaithe PGC-1 , rud a léiríonn meicníocht choiteann do lagú meitibileach sna galair seo.

Breathnaítear léiriú laghdaithe PGC-1 in othair Alzheimer agus samhail luch TG2576 de AD (léiriú trasgenach ar shóchán Sualainnis APP)[303].

Baineann foirmeacha tsóiteáin de presenilin a bhaineann le AD teaghlaigh le slonn laghdaithe PGC-1[304], agus feabhsaítear an fheidhm fhoriomlán [303, 305] in athchóiriú in vitro ar PGC-1 i gcilllínte AD [303, 305].

Tugann sé seo le tuiscint go gcuireann feidhm laghdaithe PGC-1, agus b’fhéidir lagú mitochondrial ina dhiaidh sin, le pataigineas AD. Tuairiscítear fianaise chomhchosúil ar ghníomhaíocht laghdaithe PGC-1 i ngalar Parkinson.

Taispeánann othair PD slonn laghdaithe spriocghéinte PGC-1, amhail comhpháirteanna den ETC [306]. I múnlaí cille agus ainmhithe, méadaíonn cailliúint PGC-1 so-ghabhálacht do PD [307,308], agus cosnaíonn ró-eisiúint PGC-1 ar bhás néaróin [306, 309]. Léiríonn obair a rinneadh le déanaí gur féidir le próitéin PARIS (géine ZFN746), a dhéanann Parkin uileláithreach de ghnáth, slonn PGC-1 [310] a chosc.

Mar sin, d’fhéadfadh carnadh PARIS agus íosrialáil PGC a bheith mar thoradh ar chailliúint Parkin i PD-1 . Chun tacú leis an nóisean seo, tá instealladh steiréatach de PARIS athchuingreach isteach i substantia nigra lucha ina chúis le bás néarónach, ach déantar é seo a chosc trí instealladh comhuaineach de PGC athchuingreach exogenous-1 [310]. I dteannta a chéile, tacaíonn na sonraí seo leis an smaoineamh gur sócháin ghéine néaracha toscacha tánaisteacha é íosrialáil PGC, ach go laghdaítear an t-ábhar mitochondria agus go gcuireann sé isteach ar rialú cáilíochta, rud a chuireann mífheidhm néaránach agus dul chun cinn galair chun cinn.

Tá nasc níos dlúithe ag galar Huntington le lochtanna comharthaíochta PGC-1 ná le NDDanna eile. Má scriostar PGC-1 i lucha is cúis le néar-mheathlú agus comharthaí athchaipitlithe HD [311, 312], agus is féidir le hionduchtú PGC-1 comharthaí HD a shábháil i lucha[313].

De réir dealraimh, taispeánann othair HD agus samhlacha luiche slonn laghdaithe PGC-1 agus léiriú laghdaithe miteachondrialgenes [314]. Is féidir na gnéithe seo a mhíniú trí phróitéin seilge mutant a bheith ceangailte leis an tionscnóir PGC-1, a represses PGC-1 trascríobh [270].

Má scriostar PGC-1 i múnlaí luiche HD, déantar néar-mheathlú níos measa, ach is leor ró-léiriú striatach PGC-1 chun cosaint a dhéanamh ar atrophy néarónach [270]. Tríd is tríd, is dócha go mbeidh ról lárnach ag PGC-1 i gcur chun cinn na NDDanna, agus mar sin is sprioc mhealltach theiripeach é.

Comharthaíocht insulin

Tacaíonn staidéir iolracha le comhlachas idir comharthaíocht inslin mhalartach agus NDDanna. Tá meitibileacht glúcóis athraithe coitianta in AD agus PD [174, 315], agus tá an dá ghalar seo nasctha le diaibéiteas cineál 2 [316-318].

Go deimhin, tá go leor de na fachtóirí riosca céanna maidir le murtall nó diaibéiteas a fhorbairt (easpa gníomhaíocht fhisiciúil, tomhaltas iomarcach calraí, etc.) réamhshuite le forbairt NDDanna, go háirithe AD agus PD [319].

Méadaíonn éagsúlachtaí i ngéinte cosán comharthaíochta inslin, mar shampla AKT [320] agus GSK3 [321], an riosca do PD. Mar sin, féadfaidh freagrúlacht laghdaithe inslin agus úsáid lagaithe glúcóis cur le meitibileacht néaránach lagaithe i roinnt othar NDD. Léiríonn sé seo fianaise bhreise go bhféadfadh laghdú ar shláinte meitibileach tús a chur le forbairt NDD.

Laghdaítear na hiompróirí glúcóis GLUT1 (insulin-íogair) agus GLUT3 (íogair ó thaobh inslin) i brains AD [322, 323]. Féadfaidh na hathruithe seo teorainn a chur le glacadh glúcóis inchinne agus cur le laigí cognaíocha in AD[324].

Tacaíonn tuarascáil a laghdaíonn léiriú GLUT1 i múnlaí ADmouse agus a dhúisíonn ualach amyloid, neurodegeneration, agus feidhm chognaíoch [325] don smaoineamh seo. Chomh maith leis sin, tá easnamh inslin i bhfabhar fosfarylationof tau agus forbairt paiteolaíochta néarfibrillary[326], ag treisiú an nóis a chuir isteach ar chomharthaíocht inslin. cuireann sé dul chun cinn AD chun cinn.

I gcomhaontú, tá meitibileacht glúcóis lagaithe ina ghné dea-dhoiciméadaithe de brains PD [174], agus breathnaítear leibhéil níos ísle ocsaídiúcháin pyruvate i fibroblasts PD[111]. Déantar na héifeachtaí seo a athchaipitliú i múnlaí ainmhithe de PD [327-329] agus d'fhéadfadh comharthaíocht inslin lagaithe a léiriú.

Laghdaítear gníomhachtú AKT, sprioc clasaiceach le haghaidh comharthaíochta inslin le sruth, i substantia nigra PDbrains agus i múnlaí ceallacha in vitro de PD [330–333].

Tá baint ag sócháin ghéiniteacha i bpróitéin atá nasctha le PD, lena n-áirítearDJ-1 agus PINK1, le comharthaíocht laghdaithe AKT [334] agus cuireann siad fianaise bhreise ar fáil maidir le freagrúlacht inslin athraithe sa ghalar seo. Sa mhéid is go n-athródh comharthaíocht inslin/AKT teorainn le meitibileacht charbóin (ie, glúcós) laistigh de néaróin, chuirfeadh sé teorainn le hionchur breosla sa timthriall TCA agus laghdódh sé táirgeadh mitochondrialATP [335].

D’fhéadfadh go mbeadh fuinneamh teoranta mitochondrial mar iarmhairt amháin ar ghlacadh nó ar úsáid laghdaithe glúcóis i PD. Ní fhulaingt néaróin dopaminergic ocras glúcóis [336], agus is leor díothacht glúcóis in vitro chun comhiomlánú -synuclein agus bás néaróin dopaminergic [337] a chur faoi deara.

Tacaíonn na sonraí seo leis an smaoineamh go bhfuil úsáid lagaithe glúcóis ina thiománaí luath ar phaiteolaíocht PD agus go bhféadfadh sé a bheith mar thoradh ní hamháin ar mheitibileacht mitochondrial lagaithe ach freisin ar amyloidosis agus bás néarónach.

Gné luath de HD is ea meitibileacht athraithe glúcóis, cé go bhfuil léiriú iompróirí glúcóis gnáth i gcéimeanna tosaigh an ghalair [153, 338, 339].

Mínítear an locht seo trí logánú laghdaithe na n-iompróirí glúcóis ag an scannán plasma néarónach[340]. Suimiúil go leor, breathnaítear lochtanna sa mheitibileacht roimh atrophy striatal, agus tá meitibileacht laghdaithe glúcóis i gcomhchoibhneas láidir le dul chun cinn HD [341-343].

Neartaíonn an maoiniú a mhéadaíonn léiriú GLUT3 nó einsím atá bainteach le meitibileacht glúcóis cosaint i gcoinne dul chun cinn HD [344, 345].

For more information:1950477648nn@gmail.com