Rapalogs Agus Coscóirí MTOR Mar Theiripí Frith-Aosaithe

Tá an tacaíocht turgnamhach is láidre go dtí seo ag Rapamycin, atá ina choscóir ar an sprioc mheicniúil de rapamycin (mTOR),teiripeach frith-aging féidearthai mamaigh. Murab ionann agus go leor comhdhúile eile a n-éilítear go bhfuil tionchar acu ar fad saoil, rinneadh tástáil arís agus arís eile ar rapamycin i lucha fadsaoil, géiniteacha ilchineálacha, ina leathnaíonn sé meánréimsí agus uastréimhse saoil araon. Mar sin féin, tá an mheicníocht a thugann cuntas ar na héifeachtaí seo i bhfad ó soiléir, agus mar gheall ar liosta atá ag fás de na fo-iarmhairtí tá sé amhrasach go mbeadh rapamycin tairbheach ar deireadh thiar i ndaoine. Pléann an tAthbhreithniú seo na hionchais maidir le forbairt níos nuaí agus níos sábháilteteiripí frith-aosaithebunaithe ar analógacha de rapamycin (ar a dtugtar rapalogs) nó cineálacha cur chuige eile a dhíríonn ar chomharthaíocht mTOR.

Cliceáil Anseo Chun Tuilleadh Eolais a Fháil Faoi Cistanche Le Cóireáil Frith-Aosaithe

Thángthas ar stair ghairid de rapamycin agus sprioc meicníoch de rapamycin Rapamycin in ithir Oileán na Cásca mar chomhdhúil arna dtáirgeadh ag Streptomyces hygroscopicus a bhí in ann cosc ​​a chur ar iomadú giosta Candida albicans ach níor chuir sé isteach ar fhás na baictéir (1). I mamaigh, fuarthas go raibh rapamycin bac ar an bhfreagairt imdhíonachta agus ina dhiaidh sin glacadh leis mar theiripe caighdeánach chun cosc ​​a chur ar dhiúltú graft i faighteoirí trasphlandúcháin agus chun cóir leighis a neamhoird autoimmune (2, 3). Cuireann Rapamycin bac freisin ar fhás agus ar iomadú cealla mamaigh, rud a spreagann spéis níos déanaí ina úsáid mar theiripe ailse (4). Go meicniúil, ceanglaíonn rapamycin FKBP12, imdhíonphilin le gníomhaíocht prolyl isomerase. Aithníodh dhá phróitéin bhreise a theastaíonn dá n-éifeachtaí ar ghiosta i scáileán géiniteach i 1991 agus tugadh spriocanna rapamycin 1 (TOR1) agus TOR2 (5) orthu. Le linn 1994 agus 1995, d'aonraigh trí ghrúpa ar leith kinase kDa 289- atá faoi cheangal agus bac ar choimpléasc rapamycin-FKBP12 i gcealla mamaigh (6-8). Tugtar sprioc mheicníoch rapamycin (mTOR) ar an kinase seo anois agus tá sé thart ar 40 faoin gcéad homalógach do phróitéiní Saccharomyces cerevisiae TOR agus caomhnaithe go mór i measc eukaryotes. Tá mTOR le fáil i dhá choimpléasc a bhfuil feidhmeanna ar leith acu agus íogaireachtaí éagsúla maidir le gníomh rapamycin. Tá ról lárnach ag coimpléasc mTOR 1 (mTORC1; comhdhéanta de mTOR, raptor, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR) i rialáil aistrithe agus fás cille trí fhoshraitheanna lena n-áirítear S6 kinase (S6K) agus fachtóir tionscnaimh eocaryotic próitéin ceangailteach eIF4E a rialáil. (4E-BP), agus tá sé bac go leor ag rapamycin. I gcodarsnacht leis sin, rialaíonn mTORC2 (comhdhéanta de mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR) sraith ilghnéitheach foshraitheanna, lena n-áirítear AKT S473, kinase rialáilte serum / glucocorticoid, agus PKC-, agus tá sé an-fhrithsheasmhach in aghaidh rapamycin, cé gur féidir cur isteach fisiciúil air le linn nochtadh ainsealach. Faigheann mTORCanna ionchuir trí raon leathan meicníochtaí comharthaíochta agus tá róil acu i go leor gnéithe den fhiseolaíocht, a ndearnadh athbhreithniú domhain orthu (9). Go hachomair, freagraíonn mTORC1 do chomharthaí a chuimsíonn aimínaigéid, glúcós, ligands WNT, ocsaigin, cAMP, agus inslin/IGF-1. Níl an rialáil ar ghníomhaíocht mTORC2 chomh soiléir ach d'fhéadfadh idirghníomhaíocht le ribosomes (10) a bheith i gceist. Déantar comharthaíocht insulin/IGF-1 chuig mTORC1 a idirghabháil go páirteach ag mTORC2 trí fhosfarylation AKT. Ina dhiaidh sin, cothaíonn gníomhachtú mTORC1 ar ais chun comharthaí inslin/IGF{-1 a mhaolú trí S6K1 agus GRB10 (Fíor 1 agus tag. 11).

Comharthaíocht mTOR a nascadh le haois Nochtadh ról do chomharthaíocht TOR san aosú den chéad uair i 2003 nuair a léirigh Vellai agus a comhghleacaithe gur chuir RNAi in aghaidh ligean-363/ CeTor síneadh suntasach le saolré Caenorhabditis elegans agus gur fheidhmigh sé go neamhspleách ó Daf{{2} }, logáil homo FOXO a léiríodh roimhe seo chun tionchar a imirt ar shaolré (12). Bhí sé seo ina dhiaidh go tapa ag an léiriú go leathnaíonn cosc ​​géiniteach ar chomharthaíocht TOR an saolré i Drosophila melanogaster agus an giosta óga S. cerevisiae (13, 14). Is ábhar íogair é cosc ​​​​géiniteach ar chomharthaíocht mTOR i mamaigh, mar go bhfuil an próitéin mTOR kinase, raptor, rictor, agus mLST8 riachtanach le haghaidh forbartha (15). Le déanaí, léirigh muid gur laghdaigh lucha baineann Mtor plus /–Mlst8 móide /– gníomhaíocht mTORC1 agus fad saoil mhéadaithe, cosúil leis an bhfeinitíopa a thuairiscigh fear Sel agus comhghleacaithe do lucha nach bhfuil S6K1 acu, ceann de phríomhfhoshraitheanna mTORC1 (16, 17). ). Mar sin, is cosúil go gcaomhnaítear an nasc idir comharthaíocht mTOR agus fad saoil ó ghiosta go mamaigh (Tábla 1).

Éifeachtaí Rapamycin ar Fad saoil

Síneann Rapamycin an saolré i giosta, péisteanna, agus cuileoga (Tábla 2 agus tag. 18-21). Sa bhliain 2009, léiríodh go leathnódh rapamycin idir mheán agus saolré uasta lucha ilchineálach fireann agus baineann (sliocht tras ceithre bhealach idir cineálacha fada inbred) (22). Is díol suntais é nár cuireadh tús leis an gcóireáil go dtí go raibh aois chun cinn bainte amach ag na lucha (20 mí), arb ionann é agus aois dhaonna de 60 bliain. I staidéar leantach ag tosú ag 9 mí d'aois, leathnaigh rapamycin an saolré airmheánach i bhfireannaigh agus i mná faoi 10 faoin gcéad agus 18 faoin gcéad, faoi seach, agus an saolré uasta 16 faoin gcéad agus 13 faoin gcéad (23). Rinneadh microencapsulated Rapamycin i sciath eintreach a chuir ar chumas seachadadh sa bhia le linn na staidéar seo, agus bhí an leibhéal fola a baineadh amach thart ar thrí huaire níos airde ná an raon teiripeach tipiciúil le haghaidh imdhíonachta i ndaoine (24).

Figiúr 1 mTOR comharthaíochta. Tá mTOR le fáil in dhá choimpléasc, mTORC1 agus mTORC2. Déantar mTORC1 a rialú go páirteach tríd an gcoimpléasc TSC, a fheidhmíonn de ghnáth mar phróitéin a ghníomhaíonn GTPase le haghaidh Rheb chun comharthaíocht mTORC1 a chosc. Tá mTORC1 á rialú freisin ag aimínaigéid tríd an teaghlach GTP ceangailteach (Rag) de GTPasanna beaga a bhaineann le Ras. Gníomhaíonn na próitéiní Rag mTORC1 trí mTORC1 a logánú chuig an lysosome trí idirghníomhú leis an gcoimpléasc rialtóra (110). Cuireann mTORC1 fás chun cinn trí bhithghineas ribosómach, aistriúchán agus próisis anabalacha eile a fheabhsú agus ag an am céanna cosc ​​a chur ar autophagy. Déanann mTORC1 comharthaíocht insulin/ IGF-1 a shochtadh trí rialáil dhíreach Grb10 agus S6K, rud a laghdaíonn comharthaíocht go mTORC2 ina dhiaidh sin. Tá AKT, coscaire TSC1/2, ar cheann de roinnt foshraitheanna díreacha de mTORC2. Taispeántar próisis atá uasrialaithe ag comharthaíocht mTOR i dearg; taispeántar iad siúd atá íosrialaithe ag comharthaíocht mTOR i gorm.

D'aimsigh staidéir eile freisin go bhfuil éifeacht dhearfach ag rapamycin ar an saolré. Chen et al. fuarthas amach go rapamycinlaghdú ar an ráta mortlaíochta i fir d’aoisC57BL/6 lucha (25). Anisimov et al. léirigh go síneann rapamycin an t-uasréimse saoil (meán-réimse saoil an 10 faoin gcéad deiridh a mhaireann) i gcineál lucha gearrthéarmach, seans maith le meall (FVB/N HER-2/neu transgenic) (26). Cé go dtugann an staidéar seo fianaise láidir gur féidir le rapamycin a bheith tairbheach maidir le hailse a shocrú, de bharr rogha an phéine bíonn sé deacair éifeachtaí frith-ailse a scaradh ón dul in aois per se. Mar sin féin, leathnaíonn rapamycin saolré lucha 129/Sv freisin, brú inbred le saolré níos tipiciúla agus minicíocht siadaí (27). Go hiontach, d'fhan 22.9 faoin gcéad de na lucha cóireáilte beo nuair a fuair an t-ainmhí rialaithe deireanach bás.

Nuair a chuirtear le chéile iad, fágann na tuairimí seo gurb é rapamycin an t-iarrthóir is fearr a fhaigheann tacaíocht do dhruga fad saoil mamaigh. D’fhéadfadh tuiscint a fháil ar a mheicníocht gníomhaíochta léargas a thabhairt ar nádúr an bhunphróisis aosaithe agus d’fhéadfadh cur chuigí nua teiripeacha a bheith mar thoradh air chun ualach na ngalar a bhaineann le haois a mhaolú. Mar sin féin, níl an mheicníocht a thugann cuntas ar éifeachtaí frith-aosaithe rapamycin soiléir fós (Tábla 2).

Meicníochtaí féideartha síneadh ré saoil ag rapamycin

Éifeachtaí frith-ailse. Is é ailse an chúis báis is coitianta do lucha saotharlainne, agus is druga frith-ailse é rapamycin. Dá bhrí sin, tá seans fós ann go bhfuil síneadh ré saoil le rapamycin tánaisteach do shochtadh siadaí agus nach bhfuil baint aige leis an mbunphróiseas aosaithe. Tá roinnt cúiseanna nach bhfuilimid i bhfabhar an tsamhail seo. Ar an gcéad dul síos, rinneadh na turgnaimh tosaigh a nascann rapamycin agus cosc ​​mTOR le fad saoil in orgánaigh atá go príomha postmitotic (péisteanna agus cuileoga) nó aon-celled (giosta) agus dá bhrí sin nach bhfuil taithí ailse. Ar an dara dul síos, méadaíonn rapamycin uasfhad saoil, ag tabhairt tacaíochta don smaoineamh go gcuireann sé moill ar phaiteolaíochtaí iomadúla a bhaineann le haois. Níor cheart go n-ardódh spriocdhíriú ar ghalar amháin saolré na ndaoine aonair is faide i ngrúpa go suntasach, mar go mbeidh na daoine is sine i mbaol an-ard le haghaidh an chuid is mó nó gach cúis báis mura gcuirtear an bunphróiseas aosaithe ar athló. Sa tríú háit, tá sé léirithe go gcuireann rapamycin moill ar athruithe iomadúla a bhaineann le haois i lucha, lena n-áirítear caillteanas feidhm gascheall (25), meath cognaíocha (28), reitineapaite (29), carnadh athruithe subcellular sa miócairdiam, díghiniúint ae, hipearpláis endometrial. , stiffening tendon, agus meath ar ghníomhaíocht fhisiciúil (30). Thairis sin, tá rapamycin teiripeach i múnlaí creimire de hipertróf cairdiach (31, 32) agus galair néar-mheathlúcháin (33-35), coinníollacha a chuireann isteach ar dhaoine atá ag dul in aois. Cé gur léir go bhfuil ról mór ag cosc ​​ailse sa sochar marthanais a thugann rapamycin, tá sé tábhachtach a thuiscint gur galar a bhaineann le haois é ailse, agus is iarmhairt ionchasach é a chosc ar aon teiripe a mhoillíonn dul in aois.

Aistriúchán. Tá ról lárnach ag mTORC1, trí S6K agus 4E-BP, i rialú an aistriúcháin, agus is fiú smaoineamh an bhféadfadh sintéis próitéin laghdaithe per se idirghabháil a dhéanamh ar éifeachtaí rapamycin ar fad saoil. Mar shampla, d’fhéadfadh laghdú ar an ráta foriomlán aistrithe ligean níos fearr dílseacht le linn sintéise agus / nó strus a mhaolú ar na meicníochtaí a dhíghrádaíonn earráideach, misfolded, nó próitéiní damáiste (36). Go deimhin, léirigh turgnaimh i S. cerevisiae, C. elegans, agus D. melanogaster go n-eascraíonn scriosadh nó cnagadh trí mheán siRNA fo-aonaid ribosómacha, S6K, nó fachtóirí tionscanta aistriúcháin go méadaítear ré saoil agus go leathnaíonn scriosadh S6K1 saolré na lucha baineann, ach bloic scriosadh 4E-BP na héifeachtaí saol-leathnú srian caloric (CR) i cuileoga (13, 37-40).

Tugann torthaí le déanaí dúshlán don tuairim gurb é an t-aistriúchán per se an eochair do na buntáistí a bhaineann le cosc ​​TOR/mTOR. Cé go bhfuil saolré leathnaithe ag lucha baineann a bhfuil easpa S6K1 acu, níl aon éifeacht inbhraite ar aistriúchán iomlán, ar a laghad i matán cnámharlaigh (41). Ina theannta sin, is féidir méadú breise a dhéanamh ar réisí saoil fhada péisteanna nach bhfuil príomhfhachtóir tionscnaimh aistrithe acu trí scriosadh TOR, rud a thugann le tuiscint go bhfuil meicníochtaí ar leith i bhfeidhm (38). Ina theannta sin, braitheann síneadh ar an saolré de bharr fachtóirí tionscanta aistriúcháin a scriosadh ar daf-16, ach níl síneadh ar an saolré trí ídiú TOR, S6K, nó fo-aonaid ribosómacha, ag tagairt arís do rannpháirtíocht meicníochtaí éagsúla ar leith (12 , 37). Suimiúil go leor, go mainneoidh laghdú TOR ag baint úsáide as RNAi a leathnú a thuilleadh ar an saolré ithe -2 péisteanna mutant, samhail le haghaidh CR, in ainneoin shochtadh an ráta cheana féin íseal sintéise próitéin ag 49 faoin gcéad breise (37). Ina theannta sin, is leor díghníomhú homalóg péisteanna AMPK chun síneadh réise beatha ainmhithe a bhfuil easpa S6K orthu a bhaint de, gan tionchar a bheith aige ar aistriúchán (16). Is léir go bhfuil an gaol idir an t-aistriúchán agus an fad saoil níos casta ná mar a ceapadh ar dtús

D’fhéadfadh tionchar a bheith ag aistriúchán mRNA ar leith ar an saolré.

Cé go bhfuil éifeacht mhór ag caillteanas iomlán feidhm mTOR ar aistriúchán ginearálta, tá éifeacht níos caolchúisí ag rapamycin, is dóichí go bhfuil fo-thacar feidhmeanna 4E-BP resistant rapamycin (42, 43). Is fearr leis an dá rapamycin agus cosc ​​mTOR iomlán a bhaint go bunúsach aistriúchán mRNAs le 5 ' móitífeanna pirimidín oligo críochfort , le tuiscint ról féideartha do na géinte i fad saoil ( 43 , 44 ). In ainneoin laghdú ar shintéis próitéin iomlán, CR i cuileoga a chuireann go sonrach leis an aistriúchán ar fo-thacar de mRNAs go bhfuil gearr agus níos lú struchtúrtha 5 'UTRs, lena n-áirítear núicléach-ionchódaithe géinte mitochondrial (40). Tá an tsubstráit TOR 4E-BP ag teastáil don éifeacht seo agus le haghaidh síneadh saoil. I gcás giosta nach bhfuil fo-aonaid ribosómacha nó TOR in easnamh orthu, tá gá le haistriúchán méadaithe ar athscríbhinn ar leith, GCN4 (45) le síneadh a saoil iomlán. Tá léiriú GCN4 teoranta ag ORFanna iolracha in aghaidh an tsrutha a dhéanann ribeasóim a fhorlámhú a cheanglaíonn an mRNA de ghnáth. Faoi choinníollacha ina bhfuil gníomhaíocht TOR laghdaithe nó flúirse fo-aonad ribosómach mór, seachnaítear na ORFanna in aghaidh an tsrutha níos minice chun aistriúchán ar an GCN4 ORF a thionscnamh. Léiríonn na samplaí seo subtleties i rialú an aistriúcháin nach bhfuil muid ach ag tosú a thuiscint.

Tábla 2 Éifeachtaí rapamycin ar fad saoil

Útphagy. Iarmhairt eile a bhaineann le cosc ​​mTOR atá nasctha le fad saoil ná ionduchtú autophagy, próiseas trína ndéanann cealla a gcuid próitéiní agus organelles a athchúrsáil. Ligeann autophagy do chealla maireachtáil faoi choinníollacha teoranta cothaitheach agus is meicníocht lárnach é trína mbaintear comhpháirteanna damáiste. Faoi choinníollacha leordhóthanacht cothaitheach, mTOR fosphorylates agus inhibits an autophagy-tionscnaíonn kinase ULK1 (46). Laghdaíonn díghníomhú géinte a bhfuil baint acu le hútarphagy an saolré i giosta (croineolaíoch), C. elegans, agus Drosophila, agus leathnaíonn cur chun cinn uathphagy sa néarchóras eitilt an saolré (47-49). Ina theannta sin, tá autophagy ag teastáil le haghaidh síneadh le rapamycin de giosta saolré cróineolaíoch (47) agus le haghaidh síneadh réise saoil ag CR nó cosc ​​géiniteach ar mTOR comharthaíochta i péisteanna (50).

I mamaigh is cosúil go bhfuil ról suntasach ag autophagy sa phróiseas aosaithe. Is é an rud is suntasaí ná gur leor ionduchtú autophagy chun histeolaíocht ae agus feidhm lucha d'aois a athnuachan (51). Ina theannta sin, is cosúil go bhfuil autophagy uasrialaithe i lucha CR agus idirghabháil a dhéanamh ar roinnt de na héifeachtaí tairbhiúla atá ag aiste bia CR ar an gcroí, an ae, agus na duáin (52-54). Léiríonn cealla ó lucha dwarf Snell saol fada fianaise freisin ar autophagy méadaithe (55).Cardiomyocytes itá autophagy níos ísle ag lucha aosta agus taispeánann siad lochtanna i láimhseáil cailciam, agus déantar an dá cheann a cheartú trí nochtadh do rapamycin ex vivo (56). Mar sin féin, ní fhéadfaidh autophagy méadaithe a bheith tairbheach i gcónaí, agus go deimhin féadfaidh sé cur le feinitíopa pro-aosú lucha progeroid (57).

Suimiúil go leor, maolaíonn rapamycin blebbing núicléach agus senescence réamh-aibí i gcealla a dhíorthaítear ó othair le Hutchinson Gilford progeria, siondróm aosú roimh am annamh (58). Eascraíonn an galar as leagan mílitrithe de lamin A, ar a dtugtar progerin, a charnann go mór in othair agus a bhraitear freisin i méideanna níos lú le linn gnáth-aosaithe ceallacha (59, 60). Is cosúil go spreagann Rapamy cin imréiteach progerin ó chealla ghalraithe trí uathphagy agus mar sin féadfaidh sé teorainn a chur le gnáth-charnadh progerin a bhaineann le haois freisin. Ar an iomlán, is dócha go mbeidh rialáil chuí na n-uathphagy ina chinntitheach ríthábhachtach maidir le haosú sláintiúil.

Fíor 2 Cuireann cóireáil ainsealach rapamycin isteach ar mTORC2. (A) In vivo, spreagann cothaithigh agus fachtóirí fáis gníomhaíocht mTORC1 agus mTORC2, a chuireann fás, dul in aois agus íogaireacht inslin chun cinn. (B) Cuireann cóireáil ghéar le rapamycin bac ar chomharthaíocht mTORC1, srian a chur ar fhás agus fad saoil a chur chun cinn gan íogaireacht inslin a laghdú. (C) Coscann cóireáil ainsealach le rapamycin mTORC1 agus mTORC2 araon, cuireann sé srian ar fhás agus lagaíonn sé comharthaíocht inslin, ach cuireann sé fad saoil chun cinn.

Cothabháil gascheall. Tá roinnt éifeachtaí suimiúla ag Rapamycin ar fheidhm gascheall. Comharthaíocht hipirghníomhach in aghaidh an tsrutha de mTORC1 mar gheall ar scriosadh Pten, scriosadh scléaróis tiúbair 1 (Tsc1), nó gníomhachtú bunreachtúil AKT laghdaítear líon agus cumas feidhme na HSCanna (61-63). Is féidir le cóireáil Rapamycin gnáthchumas féin-athnuachana a athbhunú i bhfodhaonra HSCanna luch a bhfuil strus ocsaídiúcháin ard go spontáineach agus cumas feidhmiúil laghdaithe (64). Níos déanaí, Chen et al. faoi ​​deara go bhfuil gníomhaíocht mTORC1 ardaithe i HSCs díorthaithe ó lucha d'aois, a thaispeánann easnaimh feidhmiúla i gcuimhne dóibh siúd de bharr scriosadh Tsc1 (25). D'athchóirigh Rapamycin cumas feidhme HSCanna ó lucha aosta agus chuir sé leis an bhfreagairt imdhíonachta ar víreas an fhliú. Méadaíonn Rapamycin féin-athnuachan gascheall intestinal freisin trí chosc a chur ar mTORC1 sna cealla Paneth in aice láimhe, cosúil leis na héifeachtaí a breathnaíodh in ainmhithe CR (65). Ina theannta sin, cuireann rapamycin le hathchlárú na gcealla sómacha chun gaschealla iolracha spreagtha spreagtha a ghiniúint, rud a mholann cur chun cinn ginearálta feidhm gascheall (66). Ar an láimh eile, lagaíonn rapamycin iolrachas, laghdaítear iomadú, agus cuireann sé idirdhealú chun cinn i ngaschealla suthacha daonna (67, 68). I gaschealla suthacha luiche, tá léiriú marcóirí iolrachasacha níos resistant do chóireáil rapamycin, ach laghdaítear méid agus iomadú cille fós agus feabhsaítear an difreáil (67, 69). Intriguingly, ídíonn rapamycin leoicéime-cealla a thionscnamh agus inhibits araon féin-athnuachan agus cumais difreála na cealla gas a dhíorthaítear ó hemangioma naíonán, le tuiscint éifeacht cosanta i gcoinne cealla ailse gas (61, 70). Nuair a chuirtear le chéile iad, tugann na torthaí seo le tuiscint go modhnaíonn rapamycin iompar gascheall agus go ginearálta go bhfuil sé i bhfabhar coinneáil "gas" agus feinitíopa níos óige sna cineálacha gaschealla fásta a bhfuil staidéar déanta orthu.

Níor cheart neamhaird a dhéanamh mar imdhíon-suppressant nuair a thagann sé le fad saoil.

ainsealach,Is gné den dul in aois é athlasadh íseal-ghrád, agus tá comhpháirt athlastach ag beagnach gach galar ainsealach (71). Tá plé iomlán ar éifeachtaí imdhíoneolaíocha rapamycin lasmuigh de raon feidhme an Athbhreithnithe seo, agus clúdaíodh an t-ábhar in áiteanna eile (72). Rud atá tábhachtach, tá éifeachtaí dearfacha agus diúltacha ag an druga ar dhíolúine dúchasach agus oiriúnaitheach, le toradh glan atá níos casta ná cosc ​​​​imdhíonachta simplí, mar atá léirithe ag a chumas imdhíonadh lucha d'aois i gcoinne víreas an fhliú a fheabhsú (25). mTORC2-meicníochtaí spleácha. In ainneoin sainiúlacht ard rapamycin do mTORC1 le linn géarchóireála, is féidir le nochtadh ainsealach bac a chur ar mTORC2 freisin. Breathnaíodh an éifeacht seo ar dtús i línte cille saothraithe áirithe (73), agus léirigh muid le déanaí go dtarlaíonn sé in vivo freisin i bhfíocháin iolracha lena n-áirítear ae, muscle, agus adipose (féach Fíor 2). Níl sé soiléir faoi láthair an bhfuil ról ag cosc ​​ar mTORC2 in éifeachtaí ar son fad saoil rapamycin. Is cosúil go bhfuil saol fada ag lucha baineanna a bhfuil S6K1 in easnamh orthu agus Mtor plus /–Mlst8 móide /– lucha baineanna de bharr lagaithe i mTORC1-de réir comharthaíochta dent, ach tugann sonraí ó C. elegans le fios gur féidir le cosc ​​ar mTORC2 fad saoil a chur chun cinn freisin ( 21, 74). Is díol spéise é go bhfuil gá le craiceann-1 (homalóg na mamach NRF1/2) agus daf-16 (homalóg na FOXO mamaigh) trí chur isteach ar mTORC1 i bpéisteanna, an dá fhachtóir trascríobh a rialaíonn na géinte a bhfuil baint acu leo. cosaintí strus. Ní theastaíonn ach SKN-1 le síneadh ré saoil trí bhriseadh rapamycin nó mTORC2, áfach. Ag teacht le ról le haghaidh cosaintí ginearálta struis i buntáistí rapamycin, tá péisteanna agus cuileoga le feidhm lagaithe TOR resistant strus, agus braitheadh ​​​​ionduchtú géinte sprice NRF1/2 agus FOXO in ae na lucha atá cóireáilte le rapamycin (2 mg). /kg gach lá ar feadh dhá sheachtain) (20, 21).