Airíonna Cosanta GLP-1 agus Hormóin Pheiptíde Gaolmhara i Neamhoird Néar-ath-athlúcháin Cuid 3

12|TRIALACHA CLINICIÚLA I nGALAR ALZHEIMER AGUS I NGALAIR PARKINSON

Toisc go bhfuil roinnt gníomhaithe gabhdóirí GLP-1 ar an margadh chun diaibéiteas mellitus de chineál 2 a chóireáil, tá sé sách simplí na drugaí seo a thástáil sa chlinic in othair a bhfuil galar Alzheimer nó galar Parkinson orthu.

Diaibéiteas ist eine chronische Krankheit, die sich negativ auf unsere Gesundheit auswirkt. Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diaibéiteas auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diaibéiteas für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion schützen, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer positiven Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Kontrolle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. Tá sé ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöolhen de Accident. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitausertärs wodurch die Vitausertärs.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Bunaithe ar thorthaí spreagúla staidéir réamhchliniciúla, tá trialacha cliniciúla déanta nó ar an mbealach chun imscrúdú a dhéanamh ar éifeachtaí neurochosanta exendin-4, liraglutide, liraglutide, nó mimetics GLP eile in othair le galar Parkinson nó le galar Alzheimer. Léiríonn na chéad torthaí ó thrialacha cliniciúla go n-aistrítear na torthaí réamhchliniciúla chuig an gclinic.

13|GALAR PARKINSON

Rinneadh tástáil phíolótach tástála exendin-4 (exenatide, Byetta, Bydureon) ar othair ghalar Parkinson. Rinne an clinic seo tástáil ar eise-náitíd i dtriail lipéad oscailte i 45 othar neamh-diaibéitis.

Ba é an meán-am ón diagnóis ná 10 mbliana, rud a chiallaíonn go raibh galar Parkinson tar éis dul chun cinn cheana féin. Riaradh Exendin-4 ar feadh 12 mhí agus rinneadh atriail ar othair 2 mhí tar éis don triail deireadh a chur leis. Léirigh othair cóireáilte le drugaí feabhas de 2.7 pointe ar cheallraí tástála gníomhaíochta mótair an Chumainn Neamhord Gluaiseachta (MDS)-UPDRS, ach tháinig laghdú 2.2 pointe ar othair rialaithe.

Ina theannta sin, rinneadh measúnú ar othair i gcadhnra tástála cognaíocha Mattis DRS-2, mar is minic a fhorbraíonn othair le galar Parkinson ag céim dhéanach laigí cognaíocha freisin. Bhí feabhas soiléir ar an ngrúpa exendin, ach chuaigh an grúpa rialaithe in olcas go tapa (Aviles-Olmos et al., 2013). Tar éis don triail a bheith críochnaithe, tástáladh othair arís 12 mhí ina dhiaidh sin.

Ní raibh an grúpa drugaí in olcas ar thástálacha scileanna mótair ná ar an measúnú cognaíocha ó thús na trialach 24 mí ó shin, ach chuaigh an grúpa rialaithe in olcas go leanúnach mar a bhíothas ag súil leis i gcás othair a bhfuil galar Parkinson orthu. Léiríonn sé seo nach raibh éifeacht exendin-4 chomh gearr-chónaí agus atá sé le cóireáil LDOPA, ach chuir sé stop le dul chun cinn galair, go háirithe bearta cognaíocha (Aviles-Olmos et al., 2014).

Mar sin féin, níor ionchorpraíodh sa staidéar píolótach grúpa rialaithe phlaicéabó, ag cur ceiste ar bhailíocht na dtorthaí. Mar sin, rinneadh triail leantach dhá-dall, faoi rialú phlaicéabó, i gCéim II. Rinneadh dul chun cinn ar na hothair seo le galar Parkinson agus ba é an tréimhse ó diagnóisíodh ná timpeall 6 bliana. I gceallraí tástála Cuid 3 MDS-UPDRS, tháinig feabhas ar an ngrúpa drugaí tar éis 48 seachtaine i gcomparáid leis an ngrúpa phlaicéabó.

Dhá sheachtain déag tar éis stop a chur leis an triail, athtástáil na hothair agus bhí an difríocht idir grúpaí fós suntasach go staitistiúil. Dhearbhaigh Theoutcome an chéad staidéar píolótach. Léirigh sé modhnú galair trí chóireáil exendin, toisc go raibh feabhsuithe fós le feiceáil fiú nuair nach raibh an druga i láthair sa chorp a thuilleadh.

Léirigh tástálacha ar shamplaí sreabhán cerebrospinal (CSF) gur féidir leis an druga dul isteach san inchinn agus nuair a attástáil daoine tar éis don triail a bheith críochnaithe, níor fhan aon druga sa CSF (Athauda et al., 2017). Chun an mheicníocht ghníomhaíochta bhunúsach a fhiosrú, rinneadh anailís ar eiseasóim ón plasma fola. Eascraíonn na heiseasóim seo ón inchinn.

Léirigh ábhar na n-eiseosóim go ndearna cóireáil drugaí normalú ar chomharthaíocht inslin i néaróin, mar a tuaradh ó staidéir réamhchliniciúla. Agus anailís á déanamh ar leibhéil an dara cascáid an dara teachtaire receptor-gníomhachtaithe inslin trí IRS fosfarolaithe-1, Akt, agus mTOR a thomhas, léiríodh gur laghdaigh an druga dí-íogrú inslin i bhfad (Athauda et al., 2019).

Cruthúnas é seo ar choincheapa gur féidir le miiméiticí GLP comharthaíocht inslin san inchinn a normalú agus dul chun cinn galair a athrú. , agus an leagan PEGylated d'exendin-4 (NLY01) in othair le galar Parkinson (NCT04154072).

Tá trialacha cliniciúla breise á bpleanáil. Déanfaidh an grúpa a rinne tástáil ar exendin-4 i staidéar píolótach agus i dtriail Chéim II tástáilexendin-4 i dtriail Chéim II níos mó, ag tástáil 200 othar thar 2 bhliain agus ag leathnú raon na mbithmharcóirí atá le tomhas (NCT04232969). D’fhorbair an chuideachta Peptron foirmliú úrnua chun exendin-4 a riar agus tá triail chliniciúil beartaithe aici, ag tástáil a dtáirge (NCT04269642).

Earcóidh an triail 99 othar agus leanfaidh sé ar aghaidh ar feadh 60 seachtain. Léiríonn an raon trialacha éagsúla i ngalar Parkinson go bhfuil an straitéis chun an gabhdóir GLP a ghníomhachtú san inchinn tar éis teacht chun cinn ina réimse taighde agus forbartha drugaí iomlán.

14|GALAR ALZHEIMER

Rinneadh staidéar píolótach a rinne tástáil ar éifeachtaí liraglutide in othair le galar Alzheimer. Áiríodh sa triail dúbailte-dall, randamach, rialaithe phlaicéabó seo tástálacha cuimhne íomháú inchinne 18FDG-PET, agus íomháú PIB-PET chun ualach plaic amyloid a mheas (Egefjordet al., 2012).

Chiallaigh an líon íseal 38 othar sa triail seo nach raibh dóthain cumhachta ag an triail do na tástálacha cognaíocha, rud a éilíonn líon i bhfad níos airde chun an chumhacht staidrimh a bhaint amach chun éifeacht drugaí a thaispeáint.

Ina theannta sin, níor mhair cóireáil drugaí ach ar feadh 6 mhí, rud atá ró-ghearr don ghrúpa rialaithe phlaicéabó dul in olcas a dhóthain chun go bhféadfaí éifeacht drugaí ar dhul chun cinn galair a bheith le feiceáil. Mar sin féin, bhí éifeacht soiléir drugaí i scans inchinn 18FDG-PET.Whereas léirigh an grúpa rialaithe placebo suas le 20% laghdaithe ghníomhaíocht18FDG-PET, léirigh an grúpa drugaí comhartha cobhsaí 18FDG-PET le himeacht ama, le roinnt réigiún inchinn fiú ag taispeáint. comharthaí níos airde.

Léiríonn sé seo nár tháinig meath ar úsáid glúcóis agus ar ghníomhaíocht néarónach sa cortex sa ghrúpa drugaí (Gejl et al., 2016). Is é an toradh seo a mbeifeá ag súil leis ó dhruga a ath-íogairíonn comharthaíocht inslin san inchinn.

Léirigh staidéar píolótach eile faoi rialú phlaicéabó dhá-dall a rinne tástáil ar liraglutide in othair lagaithe cognaíocha éifeacht drugaí i scananna inchinn fMRI tar éis 1 bhliain de chóireáil. Laghdaíodh gníomhaíocht na hinchinne agus an nasc idir réimsí gníomhacha inchinn éagsúla in ábhair a ndearnadh cóireáil orthu le phlaicéabó, ach ní sna hothair cóireáilte le drugaí, rud a thugann le tuiscint gur chuir an druga cosc ​​ar dhul chun cinn galair (Watson et al., 2019).

Tá triail chliniciúil Chéim II dall dúbailte faoi rialú phlaicéabó curtha i gcrích, ag tástáil liraglutide i níos mó ná 200 othar galar MCI/Alzheimer ar feadh bliana (staidéar ELAD). Rinne sé anailís ar na héifeachtaí ar chognaíocht (tástálacha ADAScog agus ADASexec), gníomhaíocht 18FDG-PET, athruithe toirte inchinne arna dtomhas ag scanadh inchinne MRI, ábhar eiseasóim a thagann ón inchinn agus microRNA a bhaintear as plasma fola (Femminella et al., 2019).

Foilsíodh na chéad torthaí ag comhdháil CTAD in 2020. Fuarthas amach go laghdaíonn liraglutide lagú cognaíocha i dtástálacha ADASexec (P < .001) agus gur laghdaigh toirteanna temporalobe inchinn níos lú ná sa ghrúpa phlaicéabó (P < .001) agus ábhar liath iomlán cortical. toirt shrank i bhfad níos lú, freisin (P=.002), rud a léiríonn go bhfuil caillteanas neuronal laghdaithe ag an druga.

Níl torthaí marcála bithcheimiceacha eile foilsithe fós (Edisonet al., 2020). Is é an toradh ná cruthúnas coincheapa maidir le húsáid aithrise GLP chun galar Alzheimer a chóireáil agus léiríonn sé go bhfuil liraglutide neuroprotective san inchinn agus go bhféadfadh sé dul chun cinn galair a laghdú. déanfar triail in othair a bhfuil galar Alzheimer orthu, ag tástáil a n-analógsemaglutide GLP ina fhoirmiú béil (Rybelsus), atá ar an margadh faoi láthair chun cóireáil a dhéanamh ar chineál 2 diaibéiteas mellitus.

Earcóidh an triail 3700 othar agus leanfar le cóireáil drugaí ar feadh 2 bhliain.

15|POLIPIPIPEIDDÍDÍDÍDÍDÍDHEÓRÓGLUCÓS

Is é GIP an 'deirfiúr' hormón incritin de GLP-1 agus tá dlúthbhaint ag a róil fiseolaíocha (féach Fíor 1) (Baggio & Drucker, 2007;Finan et al., 2016). Is 42-hormón peiptíde fada aimínaigéad é a chuirtear in iúl i raon cealla, lena n-áirítear néaróin (Nyberget al., 2007). Is éard atá sa receptor GIP ná receptor Gprotein-chúpláilte seacht membrane den teaghlach de chineál glucagon a fheabhsaíonn leibhéilscAMP nuair a chuirtear i ngníomh é (Park et al., 2013).

Tá receptorexpression GIP tugtha faoi deara ar néaróin mhóra ar nós na néaróin pirimideacha sa cortex agus hippocampus, néaróin granule sna gyrus dentate, cealla Purkinje sna brainareas cerebellum agus basal (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|IS MÚNLAÍ AINMHITHE COSANTA DE GHALAR ALZHEIMÉIRÍ AN ANALÓGAÍ GIP Tá analógacha GIP fadghníomhaithe atá frithsheasmhach in aghaidh protease tar éis tástáil a dhéanamh i múnla luch APP/PS1 de ghalar Alzheimer. Foghlaim agus cuimhne faoi chosaint D-Ala2GIP i lucha 12-mí APP/PS1.

Laghdaíodh caillteanas sionapse agus cosnaíodh plaisteacht shionaptach sa hippocampus i staidéir leictrifhiseolaíochta, ach léirigh lucha cóireáilte le saline caillteanas mór synapse agus plaisteacht synaptic lagaithe.

Laghdaigh an t-analóg GIP an t-ualach plaic amyloid freisin. Laghdaíodh gníomhachtú microglia agus astrocytes san fhreagra athlasadh ainsealach san inchinn le cóireáil drugaí, mar a bhí strus ocsaídiúcháin agus damáiste DNA (Duffy & Holscher, 2013; Faivre & Holscher, 2013b). I 19-mí APP/PS1 lucha, bhí D-Ala2GIP fós in ann caillteanas synaptic agus athlasadh i lucha APP/PS1 agus fiú in ainmhithe rialaithe de chineál fiáin a laghdú.

Ina theannta sin, is féidir leis an druga plaisteacht shionaptach a fheabhsú i hippocampus ageAPP/PS1 agus lucha de chineál fiáin, rud a thugann le tuiscint gur féidir leis an druga cailliúint synapses a aisiompú (Faivre & Holscher, 2013a). Ina theannta sin, laghdaíodh strus ocsaídiúcháin agus damáiste DNA freisin (Duffy &Holscher, 2013).

Fuarthas amach go raibh insileadh díreach GIP dúchasach isteach san inchinn éifeachtach chun lagú cuimhne a chosc mar gheall ar instealladh amyloid ii.cv (Figueiredo et al., 2010). Léiríonn na torthaí seo agus torthaí eile go bhfuil airíonna cosanta comhchosúla ag agónaithe gabhdóirí GIP agus agonists receptor GLP agus go bhféadfadh feabhas a chur ar chomharthaíocht GIP san inchinn a bheith ina chosaint ar ghalar Alzheimer freisin (Ji, Xue, Li, et al., 2016).

17|ANALÓGÁLACHA GIP TAISPEÁINT ÉIFEACHTAÍ EORPACHchosanta I MÚNLAÍ AINMHITHE GALAIR PARKINSON

Toisc gur léirigh analógacha GLP-1 agus GIP éifeachtaí maithe i múnlaí galair Alzheimer agus agónaithe gabhdóirí GLP-1 éifeachtaí cosantacha i ngalar Parkinson freisin, rinneamar tástáil ar GIPanalogaí fadghníomhaithe i múnlaí ainmhithe de ghalar Parkinson.

D-Ala2-Léirigh GIP-gluPAL éifeachtaí néarchosanta sa mhúnla luiche MPTP de ghalar Parkinson. Rinneadh comhordú mótair agus neart greim a normalú ag an druga, mar a bhí néaróin indopamine léirithe tyrosine hydroxylase sa SN. Cosnaíodh uimhreacha sinapse ó thocsaineacht MPTP freisin. Spreag cóireáil MPTP freagra athlasadh ainsealach a ghníomhaigh microglia agus astrocytes agus leibhéil mhéadaithe cítocíní pro-athlastacha san inchinn.

Laghdaigh cóireáil drugaí an fhreagairt ar athlasadh agus normalaíodh comharthaíocht secondmessenger cAMP/PKA/CREB sa SN, rud a thugann le fios go raibh comharthaíocht fachtóir fáis athchóirithe (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016). Tar éis cóireáil ainsealach MPTP, samhail de ghalar Parkinson a mheastar a bheith níos réadúla, D-Ala2-GIP-glu-PAL, bhí sé in ann gníomhaíocht mhótair a fheabhsú, néaróin dopamine a chosaint, agus leibhéil mhéadaithe -synuclein a laghdú sa bhreis air sin. inchinn.

Mar thoradh ar chóireáil MPTP cuirtear an próitéin seo in iúl go minic. Thairis sin, laghdaigh cóireáil drugaí an freagra athlasadh ainsealach san inchinn, laghdaigh sé strus ocsaídiúcháin agus sárocsaídiú lipid, agus mhéadaigh sé leibhéil BDNF (Li et al., 2017). Is féidir le BDNF synapses a chosaint i raon neamhoird neurodegenerative (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Fuair ​​grúpaí taighde eile éifeachtaí an-chosúil le D-Ala2-GIP sa mhúnla luiche seo de ghalar Parkinson.Arís, cosnaíodh gníomhaíocht mhótair agus néaróin dopamine ó thocsaineacht MPTP. Chuir an t-antagonist páirteach receptor GIP (Pro3)GIP bac ar éifeacht an druga. Ina theannta sin laghdaigh D-Ala2GIP na leibhéil struis ocsaídiúcháin san inchinn.

D-Ala2-Bhí GIP in ann leibhéil na n-opamine a normalú sa striatum (Verma et al., 2017). Múnla ainmhí eile de ghalar Parkinson is ea samhail an fhrocháin loit OHDA. Laghdaigh insileadh leanúnach GIP ag mionchaidéal osmotic 6-Tugtar tocsaineacht OHDA agus laigí mótair ar ais go dtí na gnáthleibhéil (Yu et al., 2018). Léiríonn na torthaí seo go bhfuil airíonna neuroprotective comhchosúla ag GIP agus GLP-1 agus is réimse taighde a bhfuil gealladh fúthu chun cóireálacha núíosacha a fhorbairt do ghalar Parkinson (Ji, Xue, Li,et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & Holscher, 2020).

18|NOVEL DUAL GLP-1/FAIGHTEOIRÍ GIP IS FÉIDIR LIOM NA BAINNE FOLA-BAINC A TRASÚ

Toisc go bhfuil éifeachtaí cosanta ag GIP agus GLP-1 agus go n-oibríonn siad le chéile ar leibhéal comharthaíochta cille agus ar leibhéil fiseolaíocha ar bhealach sineirgisteacha, forbraíodh GLP núíosacha, agus agónaithe dé-ghlacadóra GIP mar chóireáil drugaí do dhiaibéiteas cineál 2. mellitus (Finan et al., 2013). Cuirtear gabhdóirí GIPand GLP-1 in iúl ar na cealla céanna agus, nuair a ghníomhaítear iad, féadann siad dimers gabhdóirí a chruthú a thaispeánann comharthaíocht dara teachtaire feabhsaithe nó fiú cascáidí dara teachtaire éagsúla a ghníomhachtú (féach Fíor 1) (Finan et al., 2016; Wellman &Abizaid, 2015).

Léirigh staidéir ar ainmhithe a bhfuil diaibéiteas mellitus cineál 2 orthu go bhfuil buntáiste breise ag analógacha GIP nuair a chuirtear le hanalógacha GLP{1}} iad chun leibhéil glúcóis fola a rialú (Gault et al., 2011). Tá roinnt agonists dé-úrscéalta tástáladh i dtrialacha cliniciúla in othair a bhfuil diaibéiteas mellitus cineál 2 orthu agus léiríonn roinnt éifeachtaí níos fearr i gcomparáid le gabhdóirí aonair GLP-1 (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018).

Rinneamar tástáil ar chúigear dé-ghníomhairí GLP-1/GIP atá ainmnithe againn DA1–DA5 roimhe seo (Hölscher, 2018, 2020a). Is glionadóir aosach é DA1-JC (NNC0090-2746) atá aicéitilithe le haigéad sailleach C16 chun an leathré bhitheolaíoch san fhuil a fheabhsú (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017 ).

Is é DA2 an peiptíd céanna atá PEGylated le 40-kDa PEGylation curtha leis chun an leathré bitheolaíoch a mhéadú (Finan et al., 2013). DA3-Is peptide é CH gan aon mhodhnuithe (Panagaki et al., 2018). Ina theannta sin, tá dhá pheiptíd agonist dé forbartha againn le modhnú CPP chun treá bhacainn fola-inchinn (BBB) ​​a fheabhsú (DA4-JC agus DA5-CH)(Hölscher, 2018, 2020a).

19|AN TÁBHACHT A BHAINEANN LEIS AN BBB GALAIR CNS

Éifeachtaí neuroprotective na ndrugaí peptide seo a chomhghaolú go díreach lena gcumas an BBB a thrasnú. Is é an bunús atá le gníomhaíocht néarchosanta na ndrugaí seo ná go ngníomhaíonn siad gabhdóirí GLP-1 agusGIP ar néaróin agus glia den CNS. Rinneamar tástáil ar chumas na ndrugaí seo an BBB a thrasnú trí pheptídí lipéadaithe fluaraiseacha a úsáid i gcreimirí.

Nuair a dhéantar comparáid idir na cúig ghníomhairí déacha, ba iad DA4-JC agus DA5-CH na cinn ab éifeachtaí, agus DA3-CH, DA1-JC, agus DA2, an leagan PEGylated ina dhiaidh sin , ar éigean thrasnaigh an BBB ar chor ar bith. Thaispeáin peiptídí lipidithe ar nós liraglutide agus DA1-JC treá níos ísle, ach léirigh exendin-4 treá BBB níos fearr a bhí ar an leibhéal DA3-CH, an peiptíd déagonist neamhathraithe (Li et al., 2020; Zhang et al., 2020).

Dhearbhaigh staidéar le déanaí a rinne tástáil ar pheptídí raidió-lipéadaithe 125I na torthaí seo agus léirigh sé gur thrasnaigh peiptídí lipidithe cosúil le liraglutide, liraglutide, agus DA1-JC an BBB ach i méideanna teoranta, díreach mar an peiptíd DA2 PEGylated. Léirigh DA3-CH dul i bhfód BBB níos fearr, ach thrasnaigh DA4-JC le modhnú poly-Lys an BBB ag an leibhéal ab airde (Salameh et al., 2020).

Rinneadh cumas na ndrugaí chun lucha a chosaint ó éifeachtaí MPTP a chomhghaolú go díreach lena gcumas an BBB a thrasnú. Mar chomparáid dhíreach, bhí DA4-JCand DA5-CH níos fearr ná DA3-CH agus DA{{{}}JC, a bhí ar a seal níos fearr ná liraglutide (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020).Ar an drochuair, is beag staidéar a thomhaiseann leibhéil na ndrugaí sin sa CSF i ndaoine chun dul i bhfód BBB a mheas.

I dtriail Chéim II ar Bydureon (exendin-4), léirigh anailís CSF go dtéann an druga isteach go héasca san inchinn (Athauda et al., 2017), ag deimhniú na staidéar creimirí. I staidéar a thomhais leibhéil liraglutide in othair diaibéitis CSF, níor aimsíodh ach leibhéil ísle, a thagann leis na torthaí i staidéir creimirí (Christensen et al., 2015). Beidh gá le tuilleadh staidéir le bheith in ann ráitis dhaingne a dhéanamh maidir le cé mhéad peptidedrugs is féidir leis an BBB a thrasnú.

For more information:1950477648nn@gmail.com