Cuirtear Stop le Galar Duán Ainsealach Neamh-diaibéiteach Bunaithe trí Chóireáil Metformin i bhFrancaigh Ⅱ

Is féidir an baol aigéadóis lachtaigh a bhainistiú le linn cóireála metformin i CKD seanbhunaithe

Cé gur léirigh cóireáil metformin an cumas moill a chur ar dhul chun cinn cheana féinCKD bunaithe, ní mór a thabhairt faoi deara go bhfuarthas básmhaireacht níos airde i the ainmhithe cóireáilte le metformin(Fíor 5). Mar sin féin, chun riosca acidosis lachtaigh a chomhrac agus a mhaolú, is é sin,leibhéil lactate méadaithe, rinneadh coigeartú dáileog metformin (féach Modhanna), rud a d'fhág go raibh laghdú ar na luachanna ag deireadh an staidéir (Fíor 6).

FOIRMIÚ Luibhe d'Othair CKD

Is cúis le Metformin patrúin difreálach léirithe próitéamacha a bhaineann lemeitibileach, bealaí forbartha agus aosaithe

Anailís próitéamaíche difreálach arCKD cóireáilte le metforminainmhithe in aghaidh ainmhithe CKD cóireáilte le feithiclí léirigh an t-athrú suntasach (P < 0.05) ar 195 próitéin duánach (83 upregulated agus 112 downrialaithe) ag seachtain 9 (Tábla Forlíontach S2). Chun conairí comharthaíochta a rialaítear le metformin a aithint, cruthaíodh líonra idirghníomhaíochta próitéine-próitéine íosta (https://www.networkanalyst.ca/) agus ceistíodh é ag baint úsáide as bunachar sonraí conairí comharthaíochta KEGG. Ba é an toradh a bhí air seo ná sraith conairí atá nasctha le conairí forbartha (m.sh., comharthaíocht Hippo) agus ag dul in aois (eg, comharthaíocht FoxO) chomh maith le gníomhaíochtaí meitibileach (eg, meitibileacht pyruvate, comharthaíocht adenosine monophosphate kinase [AMPK]).

Maidir le scóir saibhrithe agusdóchúlachtaí, fuarthas an nóta is láidre don chonair chomharthaíochta Hippo (Fíor 7). Chun an tábhacht a bhaineann le comharthaíocht Hippo sna hathruithe a bhaineann le metformin sa tsamhail CKD a dhaingniú, léirigh anailís ró-léirithe ar na príomhphróitéiní a léiríodh go difreálach (DEP), an tábhacht a bhaineann le cosán comharthaíochta tosaíochta Hippo chuig an bhfreagra metformin. Dá bhrí sin, thángthas ar an dóchúlacht saibhrithe is suntasaí (ag úsáid anailís WikiPathways) don chonair um Dhírialú Comharthaíochta HippoMerlin (WP4541) (Fíor 8).35 Ina theannta sin, bhí líon suntasach freagraí próitéamacha a bhaineann le metformin sa tsamhail CKD ag baint le cosán an chiniúirin. Go deimhin, léirigh ár gcuid sonraí gurb é kynureninase, einsím den chonair kyurenine, príomh-chonair na catabólachta tryptophan, an phróitéin leis an gcóimheas cainte is airde rialaithe (normalaithe go cúlra agus log2 a chlaochlú), is é sin, 9.55 uair níos mó i metformin- ainmhithe cóireáilte i gcomparáid le francaigh atá cóireáilte i bhfeithicil (Tábla Forlíontach S2).

Fíor 3|Tionchar metformin ar chéatadán achair idirstitial, Col1a1, agus slonn Tgfb. Páirteanna duánacha dhaite le haigéad peiriadach – Schiff (a). Céatadán an achair idirstítigh (b,c), slonn Col1a1 (d,e), agus slonn Tgfb (f,g) igalar duáin ainsealachfrancaigh atá cóireáilte le metformin nó feithicil a thosaíonn 4 (b,d,f) nó 5 seachtaine (c,e,g) tar éis ionduchtú galar duáin ainsealach. Cuirtear sonraí i láthair mar mheán-SEM. Barraí 0.05, **P < 0.01, ***P < {{10}}.{{17 }}01, agus ****P < 0.0001 i gcoinne feithicle. P < 0.05 agus P < 0.01 i gcoinne seachtainí 4 agus 5. #P < ¼ 100 mm. *P < 0.05 i gcoinne ainmhithe rialaithe a bhfuil gnáthfheidhm duáin acu. Chun breathnú ar an íomhá seo a bharrfheabhsú, féach le do thoil ar an leagan ar líne den alt seo ag www.kidney-international.org.

Fíor 4|Éifeachtmetformin ar athlasadh. (a) Codanna duánach daite antaigin leukocyte (CD45). Dearfach CD45 (céatadán achair) (b,c), slonn TNFa (d,e), agus slonn CD68 (f,g) igalar duáin ainsealachfrancaigh atá cóireáilte le metformin nó feithicil a thosaíonn 4 (b,d,f) nó 5 seachtaine (c,e,g) tar éis ionduchtú galar duáin ainsealach. Cuirtear sonraí i láthair mar mheán-SEM. Barraí ¼ 100 mm. *P < 0.05 agus **P < 0.01 in aghaidh na feithicle. P < 0.05 i gcoinne seachtainí 4 agus 5. #P < 0.05 i gcoinne ainmhithe rialaithe a bhfuil gnáthfheidhm duáin acu. Chun breathnú ar an íomhá seo a bharrfheabhsú, féach le do thoil ar an leagan ar líne den alt seo agwww.kidney-international.org

Fíor 5|Cuar marthanais na bhfrancach galar duáin ainsealach a chóireáiltear le metformin (a,b), canagliflozin (c), nó feithicil a thosaíonn 4 (a,c) nó 5 seachtaine (b) tar éis ionduchtú galar duáin ainsealach.

One of the key features found within functional networks is the aspect of persistent homology,36 in which repeating patterns are seen at multiple levels of network interrogation. To generate a multilevel interrogation of the initial metformin-associated DEP list (195 proteins), we assessed the latent text association of these proteins with concept terms aligned with the physiology of CKD and metformin treatment (i.e., glucose metabolism, proliferation, senescence, fibrosis, macrophage, aging, cytokine, filtration, inflammation, diabetes, tubule, kidney failure, immune function; Supplementary Figure S4). To investigate the presence of a persistent homology at the signaling level for these different groups of proteins (based on their number of concept correlations) we performed WikiPathways analysis for the protein groups defined by >6 chomhghaol agus ar a laghad 4, 3, 2, nó 1 chomhghaol. Rinneamar measúnú ansin, ag baint úsáide as 6-léaráid socraithe Edwards-Venn, cibé an raibh aon bhealaí comharthaíochta suntasach daonra coitianta do liosta iomlán DEP (próitéin 195) agus na conairí a raibh na liostaí comhghaolmhaireachta éagsúla seo iontu (Fíor 9). Fuaireamar amach go raibh 7 gconair comónta do na leibhéil seo ar fad de cheistiú tacair sonraí, lena n-áirítear cosán Dírialaithe HippoMerlin. Ina theannta sin, léirigh cosán Dírialaithe Comharthaíochta HippoMerlin na scóir saibhrithe is láidre thar na scálaí éagsúla tacair sonraí próitéine go léir (Tábla Forlíontach S3). Léiríonn an t-imscrúdú seo, ar bhealach neamhchlaonta, go bhfuil an córas comharthaíochta Hippo ina rialtóir ar an bhfreagra metformin i CKD ag leibhéil éagsúla ceistiúcháin. Is iontach an rud a fuaireamar amach ag an leibhéal mRNA go raibh Yap1, ceann de na próitéiní comharthaíochta is tábhachtaí de chonair chomharthaíochta Hippo, agus 2 cheann dá spriocanna iartheachtacha, iad siúd ar a dtugtaí fachtóir fáis fíocháin nascach (Ctgf) agus ionduchtóir angóigineach 61 (Cyr61) atá saibhir i gcistéin. ), laghdaíodh go suntasach nuair a riaradh metformin tar éis CKD 4 seachtaine de bharr adenine (Fíor 10).

Theip ar dháileog canagliflozin a chothaíonn glycosuria lobhadh duánach feidhmiúil agus histeapaiteolaíoch a mhaolú

Spreag ár réamhthorthaí geallta maidir le francaigh cóireáilte le metformin dúinn cohórt ainmhithe cóireáilte canagliflozin a chur san áireamh freisin, le grúpa feithiclí comhfhreagrach inár staidéar reatha. Is léir feidhm canagliflozin maidir lena chumas chun ath-ionsú glúcóis tubular duánach a chosc, óna chumas eisfhearadh glúcóis fuail a mhéadú. Anseo fuaireamar amach go raibh méadú suntasach ar eisfhearadh glúcóis fuail i bhfrancaigh a ndearnadh cóireáil orthu le canagliflozin, i gcomparáid le hainmhithe cóireáilte le feithiclí, ag seachtainí 6 agus 8 (P < 0.0001; Fíor 11). Mar sin féin, níor éirigh le cóireáil canagliflozin, i gcomparáid le cóireáil feithicle, ar CKD sean-diaibéiteach an méadú ar creatinín serum a ghabháil mar a léirigh leibhéil creatinine serum ag seachtain 8 (Fíor 12a). Dá bhrí sin, níor chuir cóireáil canagliflozin isteach ar an laghdú ar imréiteach creatinine, de réir mar a chuaigh CKD ar aghaidh, (Fíor 12b). Murab ionann agus an chóireáil metformin, de réir ár sonraí duánach feidhme, níor athraigh cóireáil canagliflozin an limistéar idir-rannóg (Fíor 12c agus d). Ina theannta sin, níor tugadh faoi deara aon difríocht shuntasach i leibhéil mRNA Col1a1, Tnfa, Tgfb, Yap1, Ctgf, ná Cyr61 idir ainmhithe atá cóireáilte le feithiclí agus canagliflozin (Fíor 12e–j).

Fíor 6|Éifeacht metformin ar leibhéil lactate fola. Leibhéil lachtaithe fola de ghalar ainsealach duáin (CKD) i bhfrancaigh atá cóireáilte le metformin m(a,b), canagliflozin (c), nó feithicil a thosaíonn 4 (a,c) nó 5 seachtaine (b) tar éis ionduchtú galar duáin ainsealach. Cuirtear sonraí i láthair mar mheán-SEM. Níor tomhaiseadh na leibhéil lactate ag seachtaine 8, toisc gur úsáideadh fuil, a fuarthas tríd an plexus retro-orbital in ionad an vein eireaball, le haghaidh marú, rud a d'eascair torthaí saobhadh. *P < 0.05 in aghaidh na feithicle; #P < 0.05 in aghaidh seachtain 0.