Imeall agus Inchinne, Díolúine Inchinne Agus Oiriúnaitheach i nGalar Parkinson Cuid 1

Teibí

Is neamhord neurodegenerative é galar Parkinson (PD) ina bhfuil ról lárnach ag alfa-synuclein i mbás agus i mífheidhmiú néaróin, sa lár, chomh maith leis an néarchóras imeallach.

Chomh maith leis na himeachtaí néarónacha a breathnaíodh in othair, cuimsíonn PD comhpháirt imdhíonachta suntasach freisin. Moltar go mbeidh iarmhairtí ag an bhfreagra imdhíonachta a bhaineann le PD ar shláinte néaróin, rud a fhágann go n-osclófar inmunomodulation mar straitéis theiripeach ionchasach i PD. Tarlaíonn na hathruithe imdhíonachta le linn an ghalair san inchinn, a bhaineann le microglia, ach freisin ar an imeall le hathruithe i gcealla an chórais imdhíonachta dúchasach, go háirithe monocytes, chomh maith leo siúd a bhaineann le díolúine oiriúnaitheach, mar shampla cealla T. Eascraíonn an réadú seo ó staidéir iomadúla ar othair, ach freisin ó shonraí i múnlaí ainmhithe den ghalar, ag soláthar fianaise láidir le haghaidh crosstalk córas imdhíonachta dúchasach agus oiriúnaitheach sa lárchóras néaróg agus ar an imeall i PD.

Anseo déanaimid athbhreithniú ar na sonraí a léiríonn go bhfuil ról ríthábhachtach ag alfa-synuclein i ngníomhú an chórais imdhíonachta dúchasach agus oiriúnaitheach. Déanfaimid cur síos freisin ar na staidéir a thugann le tuiscint go n-áirítear athlasadh i PD athruithe luatha i gcealla imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha a fhorbraíonn go dinimiciúil le linn galair, ag cur le díghiniúint néarónach agus symptomatology in othair. Chuidigh an maoiniú úrnua seo leis an sainmhíniú ar PD mar ghalar ilchóras ar cheart tabhairt faoi ar bhealach níos comhtháite seachas cur chuige clasaiceach atá dírithe ar an inchinn.

Tá an gaol idir an córas imdhíonachta oiriúnaitheach agus an córas imdhíonachta ag neartú a chéile. Éilíonn an córas imdhíonachta oiriúnaitheach ar an gcóras imdhíonachta cosaint leordhóthanach a sholáthar i gcoinne pataiginí ionracha ach éilíonn sé freisin go gcuideoidh an córas imdhíonachta nuair nach leor táirgeadh antasubstainte. Éilíonn an córas imdhíonachta, ar an láimh eile, ar an gcóras imdhíonachta oiriúnaitheach pataiginí casta a aithint agus a ionsaí. Comhlánaíonn an dá cheann a chéile chun córas imdhíonachta an chomhlachta a choinneáil ag feidhmiú de ghnáth. Ina theannta sin, ní mór dúinn ár n-imdhíonacht a fheabhsú freisin. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Tá comhábhair éagsúla atá gníomhach go bitheolaíoch i bhfuinseog feola, mar shampla polaisiúicrídí, dhá bheacáin, agus Huangli, etc. Is féidir leis na comhábhair seo feidhmeanna éagsúla an chórais imdhíonachta a spreagadh. Cealla cosúil le cill, a ngníomhaíocht imdhíonachta a mhéadú chun díolúine a fheabhsú.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Eochairfhocail

Alfa-synuclein · Parkinson · Microglia · Monacítí · T-Cill · Néar-athlasadh.

Réamhrá

Is sainairíonna é galar Parkinson (PD) caillteanas suntasach dopaminergic neuronal sa substantia nigra (SN) agus comhiomlánú infhéitheach alfa-synuclein (-syn) i gcomhlachtaí Lewy. Le deich mbliana anuas, tá móiminteam bainte amach ag taighde ar ról an chórais imdhíonachta i PD. Tháinig iliomad línte fianaise a thacaíonn le teagmhas athlastach ainsealach chun cinn ó staidéir ar inchinn agus bithshreabhán othar daonna (CSF agus serum), chomh maith le samhlacha ainmhithe PD. Tá an pobal taighde ag moladh anois go dtarlaíonn an chomhpháirt imdhíonachta i PD go luath agus go n-athraíonn sé go dinimiciúil le dul chun cinn galair, ag cur le díghiniúint néarónach agus symptomatology in othair.

Ina theannta sin, léirigh taighde go bhfuil baint ag an inchinn, chomh maith le cealla imdhíonachta imeallacha, leis an athlasadh seo ina gcuirtear córais imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha i ngníomh. Chuir an tuiscint nua seo leis an sainmhíniú ar PD mar ghalar ilchóras ar cheart tabhairt faoi ar bhealach níos comhtháite seachas cur chuige clasaiceach atá dírithe ar an inchinn. San athbhreithniú seo, déanfaimid iniúchadh ar na torthaí taighde is ábhartha a baineadh amach le deich mbliana anuas maidir leis an gcóras imdhíonachta i PD, le fócas speisialta ar ról -syn.

Microgliosis i nGalar Parkinson agus comharthaí luatha Néar-athlasadh

Tá láithreacht gníomhachtú microglia (ie méadú ar líon agus / nó athruithe ar mhoirfeolaíocht agus léiriú próitéine) in inchinn othar PD léirithe ag staidéir histeapaiteolaíocha i bhfíochán iarbháis [74]. Thuairiscigh staidéir iomadúla méadú ar cytokines san inchinn agus CSF, rud a léiríonn próifíl pro-inflammatory agus athlasadh ainsealach i PD [102]. Mhol an hipitéis a moladh ar dtús gur fhreagair microglia nuair a fhaigheann néaróin bás, agus go bhfuil an gníomhachtú imdhíonachta ina dhiaidh sin díobhálach do na néaróin a mhaireann. Dá réir sin, tá staidéir iomadúla tar éis tacú le cumas neurotocsaineach na gcealla imdhíonachta ró-ghníomhaithe agus cytokines pro-athlastach (a ndearnadh athbhreithniú orthu i [149]). Mar sin, is dócha go bhfuil an bás neuronal i PD, ar a laghad go páirteach, mar gheall ar ghníomhachtú imdhíonachta pro-athlastach.

Mar sin féin, ní fios fós cé acu an easpa cumais frith-athlastach (caillteanas feidhme) nó gníomhaíocht pro-athlastach faighte (gnóthachan feidhme) é seo. Is fachtóir an-chonspóideach é cé chomh luath agus a tharlaíonn an galar sna blianta roimhe seo agus fócas imscrúdaithe ag go leor saotharlanna. Mar thoradh air sin, léirigh tréithriú fadaimseartha samhlacha PD agus anailís fhorleathan ar fhíochán inchinn PD daonna, gur tharla microgliosis roimh bhás cille nó fiú ina éagmais [149]. Dá réir sin, breathnaíodh microgliosis in brains iarbháis ó othair PD i gceantair nach bhfuarthas bás neuronal go suntasach [90], atá deimhnithe freisin ag íomháú in vivo PET [61, 132] ag baint úsáide as PK11195, ligand den receptor benzodiazepine imeallach / TSPO (uprialaithe ar mhicroglia gníomhachtaithe agus cealla eile a bhaineann le himdhíon).

Ina theannta sin, léirigh samhlacha ainmhithe PD go dtagann an freagra microglia roimh an gcaillteanas neuronal, rud a thugann le tuiscint freisin go dtarlaíonn an freagra imdhíonachta go luath, de réir mar a thosaíonn néaróin ag meathlú, i gcás ina ndéantar difear do neurotransmission agus feidhmeanna eile [149]. Tá sé seo indéanta toisc go gcuireann microglia gabhdóirí in iúl a aithníonn próitéiní de bhunadh néaróin, mar shampla neurotransmitters. Thairis sin, tá a fhios gur stát gníomhach é "stádas homeostatach microglia", a baineadh amach trí léiriú neuronal de mhóilíní a dhearbhaíonn riocht "sláintiúil" [11]. D'fhéadfadh sé seo athrú nuair a chuirtear an fheidhm néarónach i mbaol i PD, agus mar thoradh air sin gníomhachtaítear microglia roimh bhás cille néarónach. Léiríodh an gníomhachtú luath seo go minic i roinnt samhlacha PD, i gcreimirí agus i bpríomhaigh neamhdhaonna (féach thíos).

Ina theannta sin, léiríonn sonraí a fuarthas ó othair neamhord codlata REM (RBD) - a mheastar a bheith ard-riosca chun PD a fhorbairt agus mar sin PD prodromal toimhde [14] - go dtarlaíonn microgliosis blianta roimh dhiagnóis PD féideartha [164]. Mar sin, tarlaíonn an freagra microglia go luath i PD agus d'fhéadfadh cur le dul chun cinn an ghalair. Tá an freagra imdhíonachta díobhálach i ngach ceann de na céimeanna galair (prodromal, luath, agus déanach) agus cibé an bhfuil ról aige i tosú an ghalair agus etiology fós le sainiú.

-synuclein mar thionscnóir na freagartha imdhíonachta

Is imeacht luath é gníomhachtú microglia i PD, toisc go mbraitheann siad comharthaí luatha de mhífheidhm néarónach nó anacair agus imoibríonn siad dá réir. I measc na gcomharthaí seo, is féidir le microglia athruithe a bhrath i struchtúr próitéiní ingenous cosúil le -syn, áit a bhféadfadh a fhibriliúchán agus a fhorbairt antaigineach freagairt steiriúil a thionscnamh trí ghníomhú mar phatrún móilíneach a bhaineann le damáiste (DAMP) (le haghaidh athbhreithniú níos mionsonraithe déanaimid tagairt don. léitheoir go [51]).

Moladh cumas athlastach -syn ar dtús trí obair bhunúsach ó shaotharlann Zhang [194] agus foireann Federof-Maguire-Zeiss [165]. Tháinig torthaí den sórt sin go háirithe ábhartha nuair a rinneadh cur síos ar scaoileadh comhdhéanach -syn ag néaróin [109]. Ina theannta sin, tá sé speculated go méadóidh an méid iomlán na -syn mífhillte a scaoiltear ag néaróin de réir a chéile trí ghalar. Beidh ábharthacht dhíreach aige seo maidir leis an bhfreagra imdhíonachta, mar a léirigh staidéir go bhfuil cumas -syn chun freagra pro-athlastach a thionscnamh níos mó nuair a bhíonn an próitéin mífhillte (fibrilí nó oligomeric) [84] nó faoi thionchar sócháin a bhaineann le PD [83]. , 144] agus is féidir iad a potentiated ag vesicles extracellular díorthaithe ó PD fola othair [68].

Go suntasach, tá ról -syn maidir le díolúine dúchasach a ghníomhachtú fíor i gcás cealla microglia agus monocytic araon, mar a léirigh taighde -syn is féidir le cealla myeloid a ghníomhachtú san inchinn agus ar an imeall [103, 111].

Mar thoradh ar an ról molta seo de -syn mar DAMP tá raidhse oibreacha ag fiosrú idirghníomhú foirmeacha éagsúla -syn le héagsúlacht próitéiní membrane a chuirtear in iúl ar microglia (agus cealla myeloid eile) (Tábla 1). Go háirithe, tá gabhdóirí cosúil le Dola (TLR) 2 agus 4, atá upregulated i monocytes agus microglia in othair PD [40, 41, 97], molta mar phríomhghníomhaithe sa phróiseas imdhíonachta dúchasach. Tá sé léirithe ag go leor saotharlanna in vivo agus in vitro go n-aithníonn TLR2 foirmeacha oligomeric nó fibrillar de -syn, as a dtagann comharthaí pro-athlastacha, rud a fhágann go dtiocfaidh meath ar néaróin agus bás [34, 72, 97].

Mar sin féin, is cosúil go n-aithníonn TLR4 gach cineál -syn (monomeric agus fibrillar) agus cé go dtionscnaíonn sé freagra athlastach, cuireann sé imréiteach -syn chun cinn freisin, ag tacú le ról malartach nó cosanta do TLR4 [50]. Dá réir sin, moltar blocáil TLR2 a bheith neuroprotective, cé go ndéanann gníomhachtú nó ró-bhrú TLR4 cosaint i múnlaí creimire de -synucleinopathies [98, 176].

Taispeánadh freisin go n-idirghníomhaíonn -syn le gabhdóir comhlántach (CR)3 (integrin M 2, nó CD11b/CD18) agus CR4 (integrin X 2, nó CD11c/CD18), arb eol go n-idirghabhálaíonn siad fagaicíotóis mhicreaglial. Idirghníomhaíonn comhiomlán -syn le CD11b as a dtiocfaidh gníomhachtú NOX2 agus radacacha ocsaigine méadaithe i lucha [87, 180]. Léiríonn ár staidéar le déanaí, cé go n-idirghníomhaíonn human -syn leis an CR3 daonna agus CR4 araon, is cosúil go bhfuil ról sonrach ag an CR4 maidir le haitheantas na bhfoirmeacha fibrillar.

Thairis sin, bhí athruithe conformational de na CRanna riachtanach chun an próitéin a imréiteach agus an fhoirmiú phagolysosome [93], ag moladh róil os coinne na ngabhdóirí membrane seo. Ina theannta sin, tá baint ag integrins luch CD11b (M 2) agus 1 le chemotaxis agus imirce microglia de bharr -syn [96, 180]. -syn idirghníomhaíonn freisin le CD36 [165] agus in éineacht le fyn kinase (teaghlach nonreceptor Src tyrosine kinase), mediates -syn glacadh agus ina dhiaidh sin NLRP3 gníomhachtú inflammasome [133]. Tá sé léirithe go bhfuil ról tábhachtach ag gníomhachtú inflammasome NLRP3 i bpróiseas neurodegenerative de mhúnlaí PD éagsúla, toisc go bhfuil díriú ar a ghníomhaíocht neuroprotective i samhlacha creimirí [65, 120]. Tacaítear leis seo freisin ag athruithe ar IL-1 agus NLRP3 in othair PD [29].

Mar sin sainmhínítear idirghníomhú -syn le gabhdóirí imdhíonachta ag an -syn-cineál, ag cur lena imréiteach agus ag an am céanna le gníomhachtú imdhíonachta. Mar sin, spreagann -syn gníomhachtú cascáidí intracellular mar ERK agus p38 MAPK, spreagadh trascríobh géine cleithiúnach NFκB, agus gníomhachtú inflammasome NLRP3, rud a fhágann go n-ionduchtú comharthaí pro-athlastacha [38, 65, 72, 83, 97, 133].

Dá réir sin, léirigh ár gcuid staidéir agus staidéir daoine eile go bhfuil táirgeadh cítocine pro-athlastach agus strus ocsaídiúcháin mar thoradh ar -syn extracellular, agus go n-eascraíonn neurodegeneration ar deireadh [65, 77, 78]. Nóta rabhaidh maidir leis na tiúchain -syn a úsáidtear i bhformhór na staidéar, atá i bhfad ó na leibhéil fiseolaíocha -syn a thuairiscítear i sreabhán daonna [26] (le haghaidh plé breise féach [51]). Thairis sin, go paradoxically, laghdaíonn CSF -syn in othair PD vs daoine aonair sláintiúla [26], cé gur cosúil go n-ardóidh oligomeric nó misfolded dá bhrí sin ardaíonn antigenicity [76].

Ar an gcaoi chéanna, i bhfíochán inchinne, méaduithe meáchan móilíneach ard -syn i synucleinopathies, agus méadaítear an próitéin iomlán freisin i MSA, cé nach bhfuil sé go mór i PD [173]. Dá bhrí sin, d’fhéadfadh -syn gníomhachtú imdhíonachta a bheith bainteach le carnadh méadaithe áitiúil de antigenic misfolded -syn i synapses, seachas méadú ginearálta ar an próitéin.

Ról na microglia ar leathadh anatamaíoch na paiteolaíochta -synuclein

Tá sé beartaithe gur féidir le -syn paiteolaíochta scaipeadh go hanatamaíoch, agus d’fhéadfadh sé seo tarlú trí scaoileadh -syn mífhillteach agus é a ghlacadh ina dhiaidh sin ag cill shláintiúil idirnasctha, áit ar féidir le -syn mífhillte feidhmiú mar theimpléad agus comhiomlánú a chur chun cinn. Sa chomhthéacs seo, d’fhéadfadh ról lárnach a bheith ag microglia freisin i ndul chun cinn an ghalair trí mheicníochtaí uathrialacha neamhchealla. Mar a luadh, gníomhaíonn -syn arna scaoileadh ag néaróin microglia agus d'fhéadfadh sé seo, ina dhiaidh sin, modhnuithe paiteolaíocha -syn a chur chun cinn tuilleadh.

Mar shampla, spreagfaidh gníomhachtú inflammasome -syn-spreagtha slonn caspase-1, rud a fhágann go mbeidh teascadh -syn [181].Chomh maith leis sin, cuireann gníomhachtú microglial strus ocsaídiúcháin chun cinn a d'fhéadfadh ocsaídiú nó níotrúchán -syn a spreagadh [55, 160]. Tugann staidéar le déanaí le fios go bhfuil baint ag exosomes arna dtáirgeadh ag microglia leis an scaipeadh seo freisin, mar is féidir leo a bheith ina bhfoinse oligomeric -syn agus tionscnóirí comhiomlánú neuronal -syn [39]. Mar sin, cuirfidh -syn per se nó fachtóirí eile a chuireann gníomhachtú microglia chun cinn (mar imeachtaí imdhíonachta neamhghaolmhara, féach thíos) le -syn paiteolaíochta, ag buanú an ghalair a thuilleadh.

Go háirithe, is iad microglia na cealla is fearr a ghlanann -syn extracellular san inchinn, agus ba cheart go gcuirfeadh sé seo cosc ​​​​ar an bpróiseas leathadh / síolú [110]. Mar sin féin, nuair a dhéantar é a fheabhsú agus a neamhrialú, d'fhéadfadh acmhainn imréitigh mhicriglial éirí tocsaineach nó lagaithe agus cur le díghiniúint shionaptach. Go deimhin, chuir gníomhachtú microglia LPS-spreagtha chun cinn aistriú óstach-syn go néaróin grafta, rud a thacaigh leis an éifeacht dhochrach a bhaineann le gníomhachtú follasach pro-athlastach.

Mar sin féin, mhéadaigh ídiú microglia aistriú -syn i measc néaróin grafta, ag tacú le hábharthacht microglia in imréiteach -syn [60]. Go conspóideach, tugann staidéar eile le fios a mhalairt, ós rud é ina ndearadh turgnamhach, laghdaigh ídiú microglia -syn paiteolaíochta neuronal tar éis instealltaí intracerebral de fibrilí -syn [39]. D’fhéadfadh na neamhréireachtaí seo a bheith ann mar gheall ar na múnlaí éagsúla a úsáidtear agus tá gá le tuilleadh taighde chun ról an mhicriglia i bpaiteolaíocht -syn agus a leathadh a thuiscint.

-syn díghrádú i microglia i gceist autophagy agus imréiteach lysosomal, atá cosúil le bheith ag brath ar phróifíl gníomhachtaithe microglia, an cineál -syn (mífhillte, mutated ...), chomh maith le láithreacht móilíní eile. Mar a luadh, tá gá le hathruithe conformational an CR le haghaidh foirmiú phagolysosome a bhaineann le -syn [93]. Tugann roinnt staidéir le fios fagaicíotóis méadaithe ar ghníomhachtú le monaiméir -syn [135] agus laghdaigh sé má nochtar fibrillar -syn [32, 190]. -syn cosúil go gcothaíonn sé damáiste lysosomal agus strus ocsaídiúcháin [53].

Dá réir sin, tugann saothar le déanaí le fios go bhfuil damáiste lysosomal mar thoradh ar fibrillar ach ní monomeric -syn agus, dá bhrí sin, teip ar autophagy i microglia, rud a fhágann go bhfuil lagú mitochondria agus bás cille microglia [21]. In ainneoin na gné deiridh seo, ní dhéantar staidéar lag ar dhíghiniúint agus bás microglia i PD.

Fíor 1 Freagra imdhíonachta ar néar-mheathlú de bharr alfa-synúicléin. Le linn galar Parkinson, déantar -Synuclein ( -syn) modhnuithe iar-aistrithe (fosfarylation, níotrúchán, teascadh ...), foirmíonn speicis oligomeric, agus ar deireadh fibrils dothuaslagtha a chomhiomlán i néaróin sna Comhlachtaí Lewy. Is é an toradh a bhíonn ar an bpróiseas seo ná mífheidhmiú néarónach agus bás cille ar deireadh. Is féidir le néaróin monaiméireacha nó modhnaithe -syn a scaoileadh chuig an spás extracellular.

Ba cheart go ndéanfaí iad a ghlanadh le microglia agus/nó le macrophages insíothlaithe (CD163 móide /CCR2 móide ), ach freisin le astrocytes. Má theipeann ar an bpróiseas seo, is féidir leis an -syn modhnaithe a ghlacadh suas ag néaróin shláintiúla chomharsanacht, áit a síolóidh sé comhiomlánú an endogenous -syn. Gníomhóidh an -syn modhnaithe ag an am céanna mar phatrún móilíneach a bhaineann le damáiste (DAMP) agus trí ghabhdóirí imdhíonachta éagsúla a fhaightear i microglia agus macrophages, spreagfaidh sé freagairt réamh-athlastach. Cuirfidh na cítocíní pro-inflammatory neurodegeneration chun cinn tuilleadh trí ghníomhaíocht dhíreach i néaróin nó go hindíreach trí dhifreáil astrocyte A1 a chur chun cinn. Beidh an freagra imdhíonachta oiriúnaitheach ag gabháil leis an bhfreagra imdhíonachta dúchasach seo freisin. Díreoidh díghrádú intracellular -syn paiteolaíoch peptides den phróitéin chuig an gcóras MHC a ghníomhóidh CD8 (cealla T-cíteatocsaineacha, Tc), trí MHCI, agus CD4 (cealla T-chúntóir, Th), trí MHCII. D'fhéadfadh próisis den sórt sin tarlú san inchinn, ach freisin san imeall. Ag brath ar na cítocíní a tháirgtear, déanfar na cealla CD4-Th faoi dhifreáil/aibíocht go dtí cealla T Th1 nó Th17, rud a chothaíonn teagmhais pro-athlastacha go hiondúil; nó isteach i gcealla T Th2 nó Treg a réiteoidh an t-athlasadh.

Ina theannta sin, beidh táirgeadh antasubstaintí mar thoradh ar ghníomhachtú B-chealla a chabhróidh le gníomhachtú -syn agus NK a imréiteach, rud a d'fhéadfadh cabhrú le soiléir -syn freisin. Ina theannta sin, beidh tionchar ag imeachtaí comhthreomhara a bhaineann le himdhíonacht ar nós ionfhabhtuithe baictéaracha, athlasadh intestinal, agus athruithe ar an micribiota sa gut, ar féidir leo tréscaoilteacht gut a mhéadú agus balla gut sceite a bheith mar thoradh ar an bpróiseas seo. Athróidh sé seo an milieu imdhíonachta, b'fhéidir éascú -syn paiteolaíochta agus athlasadh a chur chun cinn tuilleadh. (Fíor cruthaithe ag baint úsáide as BioRender.com)

Tá sé molta freisin go mbeadh ról ag Fc Rs in inmheánú agus imréiteach -syn [23]. Agus é sin á rá, beidh an freagra humoral ina fhachtóir eile a dhéanann difear don imréiteach -syn, ós rud é go n-ardóidh láithreacht antasubstaintí éifeachtacht imréiteach Fc R-mediated [8]. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go laghdaíonn dul in aois, an fachtóir riosca mór le haghaidh PD, cumas microglia (agus macrophages) go phagocytose -syn [12].

Faoi ghnáthchoinníollacha sa CNS, ba cheart go mbeadh microglia in ann -syn a ghlanadh agus ag tacú le sláinte néaróineach trí bhearradh synaptic agus scaoileadh cytokines agus fachtóirí fáis. Go háirithe i gcoinníollacha galair, déanfaidh phagocytosis de -syn paiteolaíoch an próitéin a threorú chuig an gcóras mór-chomhoiriúnacht histocompatibility (MHC) agus dá bhrí sin, cur i láthair peptídí -syn ag microglia (nó cealla eile) chuig an gcóras oiriúnaitheach [77, 150]. Mar a phléfaimid go mion amach anseo, eascraíonn sé seo le hearcú an chórais imdhíonachta oiriúnaitheach agus gníomhachtú T-chealla agus B-chealla (Fig. 1).

Freagra imdhíonachta i múnlaí ainmhithe de phaiteolaíocht -synuclein

Cé go bhfuiltear ag plé faoi láthair an bhfuil néar-athlasadh ina thionscnóir, ina thiománaí, nó ina iarmhairt ar PD daonna, léirigh samhlacha ainmhithe go dtagann athlasadh roimh néar-mhíothlú follasach, rud a thugann le fios gur dócha gur cúis le pataigineas galair é mar go mbíonn staidéir idirghabhála a dhíríonn ar an gcóras imdhíonachta go ginearálta neuroprotective.

Freagra imdhíonachta in éagmais bás néarónach i samhlacha trasgenic -synuclein

Go dtí seo, cruthaíodh go leor samhlacha ainmhithe a dhéanann overexpress fad-iomlán daonna -syn, sócháin géiniteacha, nó imeachtaí dúbailt géine atá nasctha le PD teaghlaigh (le haghaidh athbhreithnithe féach [104]). Bhí baint ag na samhlacha seo le cur síos a dhéanamh ar neuroinflammation tiomáinte -syn agus an t-ualach synuclein a chomhghaolú le haois agus le mífheidhmiú an chórais imdhíonachta (athbhreithnithe i [91]). Tá do{5}}lucha trasgenacha syn (líne 61) tréithrithe go forleathan le haghaidh néar-athlasadh mar go léiríonn siad léiriú feabhsaithe TLRanna 1,2,4, agus 8 sa SN, chomh maith le méadú ar mRNA TNF ag 6 mhí, léiriú MHCII ar IBA-1 móide cealla ag 14 mí agus cealla CD4 agus CD8 T méadaithe san fhuil ag 22 mí d'aois [182], rud a léiríonn go bhfuil comhghaol idir ualach -syn agus freagraí imdhíonachta.

Cé gur chóir a thabhairt faoi deara go bhfuil an transgene á thiomáint ag tionscnóir Thy-1 atá sainráite go mór i gcealla imdhíonachta, rud a chuireann casta ar an léirmhíniú. Léiríonn na francaigh sin BAC is déanaí a gineadh comhiomlánú comhleanúnach agus néarmheathghiniúint, le gníomhachtú microglia luath agus comhpháirt imdhíonachta tábhachtach [107]; go dtiocfaidh neuroprotection mar thoradh ar imdhíon-mhodúchán ag baint úsáide as resolvin D1. Tá sócháin PD ceannasach uathsomal in -syn ionchorpraithe freisin i múnlaí lucha trasgenacha. Cé nach bhfuil an chuid is mó de na samhlacha seo tréithrithe go forleathan le haghaidh neuroinflammation nó insíothlú cealla imdhíonachta forimeallacha, tuairiscíodh microgliosis (IBA-1 móide cealla) i gcomhar le -syn paiteolaíochta agus neurodegeneration [48, 62, 64].

Cuirtear díolúine dúchasach agus oiriúnaitheach i ngníomh sna samhlacha víreasacha ‑synuclein

Tá tóir agus iontaofa ar mhúnlaí víreasacha-veicteora nó ró-bhrú, go háirithe samhlacha víreas adeno-chomhtháite (AAV) le haghaidh léiriú fadtéarmach -syn srianta spásúlachta i néaróin laistigh den CNS. Dearadh na veicteoirí seo go cúramach chun ró-léiriú a dhéanamh ar shócháin iomlána daonna nó teaghlaigh de -syn i bhfo-thacair néaróin sa CNS ag brath ar séiritíopa le trasduchtúchán íseal nó nach bhfuil ann de chealla tacaíochta glial [177]. Ba chóir a lua, cé go bhfuil na samhlacha seo iontach chun staidéar a dhéanamh ar éifeachtaí áitiúla ró-eisiúint -syn i ndaonraí néaróin atá srianta go spásúil, a luaithe a aistrítear na néaróin, níl aon scaipeadh nó templating soiléir ar fud an CNS mar a breathnaíodh i ngalar daonna, rud a fhágann go bhfuil siad. múnlaí bochta de tharchur -syn. Ina theannta sin, éilíonn úsáid samhlacha veicteoirí víreasacha bailíochtú agus rialú cúramach toisc go bhféadfadh éifeachtaí néar-athlastacha a bheith ag láithreacht eintitis víreasach ar néaróin agus glia laistigh den CNS.

Baineadh úsáid as go leor séiritíopaí chun néaróin a aistriú sa ganglia basal chun -syn daonna a chur in iúl, agus iad siúd a bhfuil an tréithriú imdhíonachta is forleithne acu ná AAV2/1 [77, 171] agus AAV2/5 [150]. I dteannta a chéile, cuireann ró-léiriú -syn i néaróin laistigh den SN i creimirí in iúl go láidir MHCII [77, 150] agus CD68 [150, 171] ar microglia agus insíothlú cealla CD4 agus CD8 T [150].

Mar an gcéanna, mar thoradh ar léiriú idirghabhála AAV2/5 ar WT -syn daonna nó A53T -syn i bpríomhaigh neamhdhaonna freisin go dtiocfaidh iomadú microglia, gníomhachtú, agus léiriú MHCII méadaithe, go neamhspleách ar láithreacht nó ar easpa bás cille dopaminergic; microgliosis imdhíonachta a dhearbhú tuilleadh mar imeacht luath le linn -syn paiteolaíochta [9]. Ina theannta sin, sa mhúnla príomháidh seo, thugamar faoi deara insíothlú B-chealla (CD19 móide HLA-DR-). Chonacthas a leithéid de insíothlú B-chealla freisin ar léiriú -syn idirghabhála AAV2/1 i néaróin nítrigine, rud a d’eascair chomh maith le léiriú luath-chítocine pro-athlastach (TNF, IL-6, iNOS), sil-leagan IgG laistigh den ipsilateral. midbrain [24, 171] agus insíothlú CCR2 móide monocytes roimh chaillteanas cille [80].

Rud atá tábhachtach, a léiríonn ábharthacht na n-idirghníomhaíochtaí cealla MHCII-T agus ról an chórais oiriúnaitheach, scriosadh géiniteach MHCII [77], nó CIITA (comhghníomhaitheoir trascríobh MHCII) [186] maolaithe -syn néara-athlasadh idirghabhála agus neurodegeneration (féach thíos le haghaidh tuilleadh plé). Ar an gcaoi chéanna, mar thoradh ar scriosadh CCR2, atá riachtanach chun na cealla monocytic a earcú ón imeall, bhí neuroprotection [80], rud a léiríonn go bhfuil an chomhpháirt forimeallach ríthábhachtach chun an neurodegeneration a breathnaíodh sa tsamhail AAV2/1 a thiomáint.

An tsamhail fhibril réamhfhoirmithe ‑synuclein: comhpháirt imdhíonachta fós neamhshainithe

Ag léiriú rath na samhlacha víreasacha agus cruthaithe chun na dúshláin a bhaineann le bheith ag obair le léiriú spásúil srianta -syn i bhfodhaonraí néaróin a shárú, tá go leor saotharlanna tar éis aistriú go dtí úsáid a bhaint as fibrilí réamhfhoirmithe -syn (PFF) [116, 178] nó sleachta comhlacht daonna Lewy chun templating samhail. agus airíonna prion-chosúil le -syn i PD. Nuair a instealladh isteach sa striatum de lucha trasgenic A53T -syn (líne M83) [117], iomadú fairsing agus templating de -syn tharlaíonn ar fud an CNS, samhaltú an "hipitéis prion" (athbhreithnithe i [118]). I creimirí, tarlaíonn iomadú -syn feadh nascaim bunaithe ar an réigiún ina bhfuil na leibhéil is airde -syn inghin. I lucha neamh-transgenic, tá iomadú i bhfad níos teoranta do réigiúin inchinn idirnasctha as a dtiocfaidh neurodegeneration éadrom le himeacht ama, cosúil leis an méid a breathnaíodh i múnlaí víreasach agus transgenic eile le roinnt easnaimh mótair éadrom inbhraite [117].

Tá tréithriú na freagairt imdhíonachta luath sna samhlacha seo ar siúl agus go dtí seo, tá staidéir ag díriú ar neuroinflammation teoranta. I lucha, ghníomhaigh instealltaí striatal de murine -syn PFF an NLRP3 inflammasome i microglia, agus mhaolaigh an coscóir NLRP MCC950 -syn paiteolaíochta, easnaimh mótair, agus néar-mhíothlú [65]. Agus an ról díobhálach microglial á mholadh freisin, tháinig laghdú páirteach ar phaiteolaíocht neuronal -syn [70] mar thoradh ar ídiú microglia sa mhúnla luch PFF. Léirigh staidéar amháin le déanaí go n-eascraíonn an tsamhail luch le microgliosis, T-chill, killer nádúrtha (NK)-chill, agus insíothlú B-chill, a bhí comhthreomhar le hathruithe ar na daonraí imdhíonachta imeallacha sa spleen agus nóid limfe [44] . I staidéar leantach, léirigh an fhoireann ról cosanta ag insíothlú cealla NK trí scavenging -syn agus laghdú paiteolaíochta [45]. Bhí baint ag an tsamhail freisin le gníomhachtú microglia a chuir chun cinn comhshó astrocyte go feinitíopa A1 néarthocsaineach, próiseas a d'eascair, dá ndéanfaí é a sheachaint, le neuroprotection [192].

Instealladh intranigral [78] nó striatal [42] de luch PFF-syn fibrils isteach Sprague Dawley francaigh ba chúis le upregulation MHCII agus IBA-1 léiriú sa midbrain, in éineacht leis an insíothlú cealla myeloid imeallach (CD163 móide ) agus Cealla T roimh néar-mheathlú intomhaiste, rud a thugann le fios gur dócha go mbeidh meicníochtaí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha i bhfeidhm roimh néar-mheathlú follasach sna samhlacha PFF. Suimiúil go leor, níl an freagra MHCII chomh láidir sa mhúnla luch (ár gcuid tuairimí), a d'fhéadfadh a bheith mar gheall ar an difríocht idirspeicis sna francaigh nuair a úsáidtear murine (agus ní francach) PFF-syn chun tús a chur le paiteolaíocht. Mar sin féin, tá gá le níos mó taighde chun é seo a shoiléiriú go hiomlán. Chuige sin, ba cheart fachtóirí áirithe a mheas le haghaidh staidéir sa todhchaí sa tsamhail bunaithe ar PFF.

Ar an gcéad dul síos, tá na tiúchain PFF a úsáidtear sa mhúnla (5-10 µg) i bhfad ó na leibhéil fiseolaíocha -syn, agus mar sin d'fhéadfadh an t-imoibriú imdhíonachta a breathnaíodh i réimse an insteallta a bheith ina dhéantán. Chun é seo a shárú, d’fhéadfadh go léireodh fiosrú na n-athruithe i ndaonraí néarónacha agus glia de limistéir i bhfad i gcéin atá nasctha go hanatamaíoch le suíomh an insteallta agus le paiteolaíocht -syn an fhreagairt imdhíonachta mar gheall ar mhí-láimhseáil néarónach-syn mar a d’fhéadfadh tarlú in othair. Ar deireadh, an rogha rialaithe; má úsáidtear monaiméireach -syn, b'fhéidir go léireodh sé seo "freagra sláintiúil ar -syn" vs. rialú malartach PBS/salainn a fhreagraíonn d'easpa freagairt imdhíonachta.

Díolúine imeallach i ngalar Parkinson: fianaise ar rannpháirtíocht monocyte agus insíothlú

Tacaíonn láithreacht paiteolaíochta -syn san imeall agus an neuropathy forimeallach i PD le gean níos iomlánaíoch ar an néarchóras i PD [31]. Tarlaíonn an paiteolaíocht forimeallach -syn seo go luath mar go bhfeictear é freisin in othair RBD, agus PD prodromal [4]. Ós rud é go bhfuil antigenicity -syn fíor i gcás microglia agus monocytes araon [103, 111] táthar ag súil go dtarlóidh freagra imdhíonachta dúchasach san inchinn agus ar an imeall, agus cruthóidh a gcroschaint an freagra imdhíonachta comhtháite i PD (Fíor 1). ).

Dá réir sin, léirigh muid, in othair RBD, go raibh baint dhíreach ag léiriú TLR4 i monocytes fola le gníomhachtú imdhíonachta na hinchinne agus go hindíreach leis an neurotransmission dopaminergic mar a léirigh PET (Farmen, Romero-Ramos, et al., neamhfhoilsithe), mar sin ag tacú le freagairt imdhíonachta luath-lárnach agus imeallach, agus traschaint idir inchinn agus imeall a bhaineann leis an teagmhas néar-mheathlúcháin. Níl sé soiléir, áfach, cé mhéad de seo a dhéantar ón imeall nó trí earcaíocht agus insíothlú.

Tá insíothlú monocytes / macrophages i PD molta bunaithe ar an léiriú méadaithe san inchinn na próitéiní a bhaineann le neamh-microglia cealla myeloid, mar shampla CD163 agus CCR2 ( Fíor. 1 ). Táimid tar éis méadú ar na cealla a léiríonn an receptor scavenger CD163 in inchinn na samhlacha PD creimire [78, 170], atá ag teacht le torthaí i brains postmortem ó othair PD [139]. Mar thoradh ar mhodhnú frith-athlastach cógaseolaíochta den daonra CD163 móide ar an imeall bhí neuroprotection páirteach i SN an tsamhail francach PD [170]. Tá sé molta ag an ais CCL2-CCR2 ról tábhachtach a bheith aici in insíothlú monocytes isteach san inchinn inflamed [63]. Táimid tar éis a thaispeáint go insíothlú CCR2 móide monocytes an inchinn i múnla luch PD -syn-bhunaithe agus scriosadh géiniteach CCR2 bhí neuroprotective, le tuiscint ról díobhálach do infiltrating monocytes i PD [80].

Ag tacú tuilleadh le ról do CCR2, fuarthas go raibh an receptor upregulated i monocytes clasaiceach othar PD, cé gur laghdaíodh líon iomlán na CCR2 móide monocytes [54], agus léirigh staidéar eile gníomhachtú an CCR2-ais CCL2 [142] ] agus saibhriú CCL2 i fola othair [67]. Go háirithe, is cosúil go bhfuil baint ag difríochtaí i leibhéil CCL2 i serum nó CSF le subtypes cliniciúla éagsúla PD [17, 73]. Dá bhrí sin, is cosúil go bhfuil ról ag monocytes CD163 móide nó CCR2 móide i néar-mhíghlúthú i PD, ní hamháin trína ngníomhú ar an imeall ach freisin tríd an inchinn a threisiú.

Athruithe ar fhodhaonraí monocyte i ngalar Parkinson

Is féidir le próifíliú géiniteach monocytes PD a idirdhealú ó rialuithe sláintiúla, ag tacú le freagairt a bhaineann le galair sa daonra seo [67]. D'aithin an cur chuige seo síniú tras-traipeolaíoch sainiúil i monocytes ó othair PD luath, le géinte sainráite go difreálach mar HLADQB1 (córas MHCII), MYD88 (a bhaineann le TLR2 & 4), REL (ball de na fachtóirí trascríobh NFκB) agus TNF [156], ag deimhniú mar sin. ábharthacht luath an chórais imdhíonachta i PD. Bhí léiriú géine difriúil freisin i feinitíopaí dul chun cinn PD tapa i gcomparáid le mall [140]. Cé go bhfuil na sonraí a fhaightear sna staidéir seo sách taiscéalaíoch agus uaireanta ró-mhór, deimhníonn siad rannpháirtíocht ghníomhach monocytes go luath sa ghalar agus a n-ábharthacht sa léiriú cliniciúil in othair.

De ghnáth déantar monocytes fola a fho-aicmiú bunaithe ar léiriú CD14 agus CD16 [95]. Léiríonn monaicítí clasaiceacha (CD14 móide /CD16-) an slonn is airde de ghabhdóirí ceimicín agus nuair a ghníomhaítear iad, scaoileann siad IL-10, CCL2, IL-6, agus RANTES [189]. Is féidir leo idirdhealú a dhéanamh ina mhacrophages díorthaithe monocyte agus cealla dendritic (DCanna) agus tá ról lárnach acu i múnlú athlasadh agus a réiteach i fíocháin, ag nascadh na gcóras dúchasach agus oiriúnaitheach. Léiríonn monocytes idirmheánacha (CD14 móide /CD16 móide ) na leibhéil is airde móilíní a bhaineann le cur i láthair antaiginí (HLADR=MHCII) agus secretes siad TNF, IL-1 , IL-6, agus IL{ {16}} [189].

Scaoileann na monaicítí neamhchlasaiceacha (CD14-/CD16 móide ) na cítocíní seo freisin, ach ní chuireann siad in iúl MHCII [189], agus moladh le déanaí go bhfeidhmeodh siad mar chaomhnóirí soithíoch trí shláine cille endothelial a phatról. [7]. Is féidir monocytes clasaiceacha a bheith ina monocytes idirmheánacha sula ndéantar idirdhealú ar deireadh i monaicítí neamhchlasaiceach in vivo [136]. Thug an anailís ar fhodhaonraí monocyte fola i PD roinnt torthaí contrártha, le roinnt grúpaí ag tuairisciú aon athruithe [156, 157] agus thuairiscigh daoine eile monocytes clasaiceacha méadaithe le laghdú comhthreomhar sa daonra neamhchlasaiceach [67, 185]. D’fhéadfadh na torthaí contrártha seo a bheith mar gheall ar dhifríochtaí cohórt, go háirithe, d’fhéadfadh go mbeadh fochineál PD nó fad galair ina fhachtóir ríthábhachtach. Dá réir sin, léiríonn ár gcuid sonraí monaicítí clasaiceacha méadaithe i PD prodromal RBD (Farmen, Romero-Ramos, et al., neamhfhoilsithe), agus go luath i PD (<5y), to decrease later in the disease (Nissen, Romero-Ramos, et al., unpublished). This suggests a response aiming to resolve inflammation early in the disease that later fails as the disease advances.

Athruithe feidhmiúla i monocytes i ngalar Parkinson: gníomhachtú neamhghnácha, fagaicíotóis, agus iomadú

Déantar rannpháirtíocht monocytes i PD a chomhthacú tuilleadh ag neamhábaltacht na gcealla myeloid ó othair PD chun freagairt shláintiúil chothromaithe a chur ar fáil do spreagthaigh éagsúla, go háirithe -syn. Léiríomar gur léirigh PBMCanna othar PD íogaireacht laghdaithe do LPS agus spreagadh fibrillar -syn agus ní raibh siad in ann léiriú próitéiní cosúil le CD163 a mhodhnú, ná scaoileadh cítocine a aslú go héifeachtach i gcomparáid le PBMCanna rialaithe [128].

Mar sin féin, thuairiscigh staidéir ó ghrúpa Danzer go bhfuil CD14 móide monocytes ó othair PD hyperactive agus dysregulated mar fhreagra ar spreagthaigh éagsúla cosúil le pathologic -syn [67, 68]; cé, níor aimsigh grúpa Williams-Gray aon athrú le cealla roghnaithe CD14 [184] nó le PBMCs [183]. Arís, is dóichí go bhfuil na neamhréireachtaí seo mar gheall ar dhifríochtaí sna cohóirt, sa mhodheolaíocht, agus sna bithmharcóirí a úsáideadh. Go háirithe, rinne roinnt grúpaí monocytes a dhifreáil go macrophages nó CD14 móide cealla réamhroghnaithe dá n-anailís, agus úsáideann grúpaí eile PBMCanna, a bhféadfadh idirghníomhaíochtaí ceallacha laistigh den chultúr a bheith mar thoradh orthu a bheadh ​​ábhartha don toradh (mar shampla le T-chealla). Tá gá le comhdhearcadh níos fearr sa réimse maidir le conas cur chuige na staidéir fheidhmiúla seo agus conas a fhreagraíonn na cealla seo do spreagadh sonrach -syn.

Maidir le cumas phagocytic monocytes, thuairiscigh dhá shaotharlann feidhmiúlacht laghdaithe i gcealla othar PD [57,67]. Is cosúil go bhfuil an laghdú seo ar phagocytosis mar gheall ar -syn féin, a fuarthas go raibh méadú intracellularly [57]. Mar sin féin, thuairiscigh staidéar eile cumas phagocytic níos airde i monocytes ó othair PD go luath tar éis diagnóis (<5y, H and Y 2), suggesting again disease duration is a crucial factor. Notably, the authors report changes only while using autologous serum, vs. the standard animal serum, thus highlighting the relevance of the complex disease environment found in vivo, vs. the simplification of in vitro assays [184]. 

Mar sin féin, léirigh an grúpa céanna le déanaí nach raibh an acmhainn phagocytic níos airde seo fíor nuair a rinneadh measúnú sonrach ar ghlacadh / imréiteach -syn (fiú ag baint úsáide as serum uathlógach), rud a thugann le tuiscint go raibh teip nó dírialú roghnach áirithe sa phróiseas glactha -syn i PD [185] . Go suntasach, tharla sé seo in ainneoin léiriú TLR4 méadaithe sna monocytes PD, rud nach raibh mar thoradh ar fhreagra níos airde ar LPS (activator TLR4) nó glacadh níos airde -syn (mar a bhíothas ag súil bunaithe ar an imréiteach TLR4 idirghabhála -syn molta [50]). ). Tugann sé seo le fios freisin go bhfuil lagú feidhmiúil ar na monocytes in othair PD, a bhféadfadh ról tábhachtach a bheith acu, mar aon leis an gcumas laghdaithe a bhaineann le haois na macrophages chun glacadh -syn, i ndul chun cinn PD [12].

Ag moladh brú i gcealla imdhíonachta le linn PD, thuairiscigh muid cumas marthanais laghdaithe in vitro de PBMCanna díorthaithe PD le méadú comhthreomhar ar chumas iomadúil monocytic, go háirithe in othair a bhfuil aois dhéanach orthu ag tosú agus ré galair níos giorra [128]. Dá réir sin, is imeacht luath é saibhriú réamhtheachtaithe monocyte in othair PD [54] a d'fhéadfadh a bheith bainteach le leathnú an daonra monocyte clasaiceach i gcéimeanna galair luatha mar a luadh cheana. San iomlán, d’fhéadfadh sé seo freagra cúiteach tosaigh a léiriú a bhfuil sé mar aidhm aige an teagmhas athlastach a réiteach, a cailleadh ar deireadh leis an am, rud a thugann le tuiscint go bhfuil cúrsa dul chun cinn an ghalair ina fhachtóir ábhartha le breithniú agus tú ag déanamh staidéir ar fhreagraí imdhíonachta i PD. Tacaíonn an obair in vitro atá déanta go dtí seo freisin le daonra monacytic atá difriúil ó thaobh feidhme de le daonra na n-ábhar sláintiúil. Mar sin féin, tá gá le sainmhínithe cohórt níos fearr trí chásanna a roinnt bunaithe ar a ré galair, a bhfochineál, nó a prognóis, chun ról na gceall imdhíonachta a shainiú i gceart.

For more information:1950477648nn@gmail.com