Taighde Cistanche: Modhnóirí Eipigéiniteacha Cógaseolaíochta Fosfatase Alcaileach i nGalar Duán Ainsealach Cuid 2

CliceáilAnseodo Chuid 1

RIALACHÁN EIPIGENETIC DEFOSFHATAIS alcaileach

Ba é Waddington a chum an téarma Epigenotype i 1942 agus bhain sé de thátal as go bhfuil coimpléasc iomlán de phróisis forbartha idir géinitíopa agus feinitíopa'[84]. An sainmhíniú nua-aimseartha areipigeneticsfolaíonn sé modhnuithe ar DNA agus ar phróitéiní gaolmhara, nach mbaineann le hathruithe ar an seicheamh DNA bunúsach, a mbíonn tionchar ag an gcomhshaol orthu agus a chothaítear le linn ceallroinnte a chuireann faoi deara athruithe cobhsaí i slonn géine [85&]. An príomheipigineachis iad fachtóirí ná meitilation DNA, athruithe iar-aistrithe ar histones, agus struchtúr crómatin ard-ord. Bíonn tionchar ag modhnuithe iar-aistrithe ar histones ar struchtúr crómatin, ar inrochtaineacht, agus ar earcú innealra trascríobh chun a chinneadh an gcuirtear géinte ar siúl nó as. Treoraíonn na modhnuithe dinimiciúla seo freagraí ceallacha ar spreagthaigh timpeallachta, forbraíochta nó meitibileach trí mhionathrú ar an tras-scríbhinn. Ach,eipigeneticsis féidir a bheith mar bhonn le léiriú géine dírialaithe i stáit galair lena n-áirítear ailse [86] agus próisis athlastacha paiteolaíocha [87]. Einsímí nó próitéiní a ghineann nó a idirghníomhaíonn leeipigineachIs féidir athruithe a rangú mar scríbhneoirí, scriosáin, nó léitheoirí, ag brath ar cibé acu a chuireann siad, a bhaint, nó a aithint modhnú posttranslational (Fig. 3).

FIGIÚR 3. Tá crómatin comhdhéanta de DNA agus de phróitéiní a ghineann struchtúr dlúth atá ríthábhachtach do phacáistiú agus do chobhsaíocht chrómasóm eucaryotic. Is iad na comhpháirteanna próitéine príomhúla histones, a bhfuil an DNA fhoirceannadh timpeall chun foirm a núicléasóim.Epigeneticsmodhnuithe comhfhiúsacha ar chromatin nach gcuireann isteach ar an seicheamh DNA bunúsach. Bíonn tionchar ag modhnuithe comhfhiúsacha ar chromatin ar struchtúr crómatin agus ar earcú coimpléisc trascríobh a aistríonn géinte nó a mhúchadh. Na dinimiciúla seoeipigineachdéantar modhnuithe trí mhodhnuithe iar-aistrithe a chur leis (scríobh) agus a bhaint (scriosadh), agus 'léamh' ina dhiaidh sin, a ordaíonn léiriú géine agus freagairt feinitíopach sa deireadh.

Aicéatáitiú histone

Tá baint ag aicéitiliú histone le struchtúr cromatin oscailte, inrochtaineacht le haghaidh ceangailteach fachtóir trascríobh, agus trascríobh gníomhach [88& ]. Histone de thionchair aicéitilithealcaileachléiriú fosfatase. Méadaíonn coscairí deacetylase Histone (HDACi) acetylation chromatin. In vitro, léiriú HDACi-spreagtha dealcaileachfosfatáis-L chun cinn idirdhealú osteogenic ar ghaschealla mesenchymal daonna [89]. Go meicniúil, tá baint ag acetylation histone le rialáil próitéiní morphogenetic cnámh, comharthaíocht WNT, agus ionduchtú RUNX2 [90]. Cibé an mbíonn tionchar díreach ag aicéitiliú ar thionscnóirí naalcaileachfosfatáis-L Is réimse taighde leanúnach é léiriú.

Tá sé léirithe ag staidéir ar mheitiliú DNA go bhfuil analcaileachfosfatáis-L tionscnóir A1E tá an-meitilated [91]. Tá Delgado-Calle et al. [92], léirigh go bhfuil ról tábhachtach ag meitiliú DNA i modhnúalcaileachfosfatáisléiriú i gcealla daonna osteoblast-mhaith. Thaispeáin siad gaol inbhéartach idir stádas meitilation oileán CpG ag síneadh ó -579 go þ836 bp denalcaileachfosfatáisgéine lena n-áirítear an réigiún tionscnóra, a thugann le tuiscint goeipigineachcuirtear go mór le rialáil trí dhímheitilú DNAalcaileachfosfatáisslonn agus gníomhaíocht [92]. I VSMC, modhnaíonn nanocrystals fosfáit agus hidroxyapatite araon meitilation DNA, rud a fhágann go bhfuil méadú ar ghníomhaíocht fosfatase alcaileach agus ionduchtú feinitíopa cosúil le osteoblast [93,94]

Is féidir le Cistanche galar duáin ainsealach a sheachaint.

MicroRNAs

RNAS fada neamhchódaithe agusmicroRNAsTá eochair freisineipigineachfachtóirí a bhfuil baint acu le rialáil géine iar-thrasscríofa [77,95& ]. Tá anmicroRNAsis móilíní RNA aonshnáithe beaga neamhchódaithe iad, thart ar 18–25 núicléatídí, a chuireann bac ar shintéis próitéine trí cheangal a dhéanamh ar 30- réigiún neamhaistrithe mRNA chun aistriú próitéine a bhlocáil agus/nó cobhsaíocht mRNA a mhodhnú. Tá sé measta, trí thuar ríomhaireachtúil, go bhféadfadh níos mó ná 50 faoin gcéad de na géinte daonna códaithe próitéine go léir a rialú agmicroRNAs[96]. Cnámh-rialúmicroRNAsról lárnach a bheith acu i idirdhealú osteogenic agus bealaí comharthaíochta a bhaineann le osteogenesis [77,95 &, 97,98]. Tá na príomhfhachtóirí trascríobh Runx2 agus Osx íosrialaithe ag go leormicroRNAsi gcealla mesenchymal iolraitheach chun an feinitíopa cnámh a bhaint i gcealla agus fíocháin neamhnosseous [77,99].

RoinntmicroRNAsFuarthas amach go ndéanann siad cosáin chomharthaíochta ar leith a bhaineann le difreáil oistéigineach a chosc agus a chur chun cinn [95&,100& ]. slonn mRNA laghdaithe le haghaidh collaigine I,alcaileachfosfatáis, agus aimsíodh osteocalcin agus é ag cur ró-shásamh ar miR- 375, rud a thugann le tuiscint gur féidir le miR-375 difreáil oistéigineach a chosc trí dhíriú ar Runx2 [101]. Tuairiscíodh freisin go bhfuil cosc ​​ar ró-shloinneadh miR-133a{-5p).alcaileachfosfatáisslonn agus mianrú trí dhíriú ar Runx2 [102]. Li et al. [103], léirigh sé gur chuir miR-216difreáil oistéablast chun cinn agus foirmiú cnámh feabhsaithe.

SPRIOCADH AR IDIRGHABHÁLACHA EIPÉIDEACHA CÓGAISÍFOSFHATAIS alcaileach

MicroRNAs

Mar gheall ar an léiriú uileláithreach de phosphatase alcaileach, a ról lárnach i bithmhianú, agus minicíocht ardcalcification soithíochin othair leainsealachduángalar, tá sé réasúnta cógaseolaíochta a iniúchadheipigineachmodhnú fosfatase alcaileach mar bheart teiripeach féideartha atá dírithe ar aimhréití cardashoithíoch a chosc iainsealachduángalar[9& ]. Léiríonn fianaise le déanaí go bhfuilmicroRNAsatá dírialaithe iainsealachduángalar– neamhoird mianraí agus cnámh [104]. Tacaíonn staidéir thurgnamhacha leis an gcoincheap gomicroRNAsar spriocanna féideartha iad a fheabhsúcalcification soithíoch[100& ]. De réir an leagan miRBase 22, seichimh de 2656 duine aibímicroRNAscatalógaithe go dtí seo [105]. Mar sin, is tasc dúshlánach é an chuid is mó de namicroRNAsatá imscrúdaithe thar na blianta san athbhreithniú seo. Léiríonn sonraí le déanaí, áfach, go spreagann calcúchán aortach fosfáit-spreagtha modhnú miRNA trí miR-200c, miR-155, agus miR-322, agus miR-708 agus miR{{ a rialáil dírialáladh 5}} [106& ]. EilemicroRNAsa bhfuil baint acu lecalcification soithíoch, mar sin spriocanna cóireála féideartha, is iad miR-29a/b, miR-30d/e, miR-125b, miR-135a, miR-143, miR-145, miR-204, miR223 agus miR-762 [107]. Díríonn an chuid is mó de na microRNAs seo ar an dá phríomhfhachtóir trascríobh Runx2 agus Osx a mbíonn tionchar acu ar ghníomhaíocht phosphatase TNalcaileach agus bithmhianú. Gan dabht,microRNAsról lárnach a bheith acu maidir le dul chun cinn nacalcification soithíoch; áfach, an raidhse ard demicroRNAsÉilíonn staidéir leathnaithe ar scála mór ar fud an eipiginóim chun leas iomlán a bhaint as acmhainneachteipigineachrialachán lemicroRNAsle haghaidh cineálacha cur chuige teiripeacha nua a fheabhsúcalcification soithíoch.

Bromodomain agus cosc ​​breise teirminéil Is léitheoirí crómatin iad Bromodomain agus próitéiní teirminéil breise (BET) BRD2, BRD3, BRD4, agus BRDT a cheanglaíonn ní hamháin lísín aicéitilithe ar eireabaill histone agus fachtóirí trascríobh trí bhrómodomains 1 agus 2 ach a earcaíonn freisin innealra tras-scríobhacha chun léiriú géine a rialáil. [108]. Cuireann coscairí BET (BETi) bac ar idirghníomhú próitéiní BET le histones aicéitilated nó fachtóirí trascríobh chun tionchar a imirt ar léiriú na ngéinte sprice [88& ].Áibíteachis BETi atá ar fáil ó bhéal i bhforbairt chliniciúil chun cóireáil a dhéanamh arcardashoithíoch galar. Ceanglaíonn sé bromodomain 2 go fabhrach i bpróitéiní BET (Fíor 4), a dhéanann idirdhealú idir é agus pan-BETi a dhíríonn ar bhrómodomain 1 agus 2 le cleamhnas comhionann [109]. I dtrialacha cliniciúla,aibítrelaghdaigh cóireáil mór-imeachtaí díobhálacha cairdiacha (MACE) in othair lecardashoithíochgalaragus bhain sé le laghdú riosca coibhneasta 44 faoin gcéad de bhreis ar an gcaighdeán cúraim [110& ]. Bhain laghdú MACE de réir aibítir amháin le laghdú ar phosphatase serum alcaileach, neamhspleách ar fhachtóirí riosca cardashoithíoch traidisiúnta agus athlasadh [111& ]. Léirigh staidéir go bhfuil fachtóirí modhnaithe i gcomhthráth ag an druga seo a chuireann cobhsú plaic atherosclerotic agus laghdú MACE chun cinn. Mhéadaigh colaistéaról HDL [110 &, 112], agus cuireadh an cascáid comhlántach, imoibriú céime géarmhíochaine, agus idirghabhálaithe athlasadh soithíoch faoi chois [113,114].

FIGIÚR 4. Is modhnú epigenetic é acetylation chromatin a bhaineann le struchtúr cromatin oscailte agus trascríobh gníomhach. Is 'léitheoirí cromatin' iad bromodomain agus próitéiní teirminéil bhreise a cheanglaíonn lísín aicéitilithe ar histones nó fachtóirí trascríobh trí dhá bhrómodomain 1 agus 2 tandem agus a earcaíonn innealra trascríobh (m.sh. fachtóir fadaithe trascríobh dearfach agus RNA polymerase II) chun léiriú bromodomain agus teirminéil bhreise íogair a thiomáint. géinte.ÁibíteachIs inhibitor móilíneach beag atá ar fáil ó bhéal de bromodomain agus bromodomains teirminéil breise is cúis le bromodomain agus scaoileadh próitéine teirminéil breise ó chromatin agus, mar thoradh air sin, downregulation bromodomain agus críochfoirt breise trascríobh géine íogair.Áibíteachdíríonn sé go fabhrach ar bhrómodomain 2 (arna léiriú ag hala buí), tréith a dhéanann idirdhealú idir é agus pan-bromodomain agus coscairí teirminéil breise a cheanglaíonn brómodomain 1 agus 2 leis an gcleamhnas comhionann.

Iainsealachduángalarothair a bhfuil stair decardashoithíochgalar, feabhas ar chóireáil aibítir amháinfeidhm duáinagus leibhéil laghdaithe imshruthaithe de phosphatase alcaileach [115]. Go meicniúil,aibítreíosrialaithealcaileachfosfatáisléiriú i heipitocytes daonna bunscoile agus VSMC [116& ], agus mar thoradh air sin, laghdaigh leibhéil próitéin TNalcaileach fosfatase agus gníomhaíocht einsímeach. Coscairí móilíní beaga dealcaileachfosfatáisa mheas mar theiripeach docalcification soithíoch[14], áfach,aibítreb'fhéidir gurb é an chéad mhóilín céim chliniciúil é a mhodhnúalcaileachfosfatáistáirgeadh. In vitro,aibítrecur i gcoinne cailcithe VSMCanna a shaothraítear i gcoinníollacha oistéigineacha trí aneipigineachmeicníocht lena mbaineann BRD4 a shocht ionduchtú géinte procalcific, lena n-áirítear RUNX2 agus alcaileachfosfatáis[116& ].

Dáileog amháin deaibítreisteachainsealach duángalarMar thoradh ar othair céim 4-5 go tapa tháinig laghdú ar go leor cytokines athlastacha, lena n-áirítear IL-6 [2]. Sa staidéar céanna, thuar go raibh próifíliú próitéamaíoch ar níos mó ná 1300 próitéin plasma curtha i ngníomh go leor bealaí imdhíonachta agus athlastacha in othair lagaithe.duánfeidhm, lena n-áirítear fachtóir núicléach-kB (NF-kB), IL-6, nó comharthaíocht cnámh próitéin morphogenetic. Rinneadh na cosáin chanónacha seo a íosrialáil le dáileog amháin de apabetalone, a mbeadh tionchar fabhrach aige ar dhul chun cinn lagú duánach aguscalcification soithíoch.

Is féidir le Cistanche a fheabhsúfeidhmeanna duáin.

Bromodomain agus cosc ​​​​foirceann breise i neamhoird cnámh meitibileach: impleacht ar osteodystrophy duánach

Tá sé léirithe ag samhlacha réamhchliniciúla ar leith de ghalair cnámh meitibileach nach laghdaíonn BETi struchtúr cnámh nó airíonna meicniúla, agus ina ionad sin féadfaidh sé toirt cnámh a mhéadú agus neart meicniúil a athbhunú [117-120]. Léiríonn na staidéir seo go n-eascraíonn éifeachtaí tairbhiúla BETi ar neamhoird cnámh ó éifeachtaí frith-athlastacha, chomh maith leeipigineachmodhnú príomhfhachtóirí in athmhúnlú cnámh, lena n-áirítear TN-alcaileachfosfatáis. Is sliocht drugaí ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na Stát Aontaithe é N-methyl pyrrolidone (NMP) a shainaithnítear mar BETi bithghníomhach [121]. Tá staidéir le NMP i múnlaí réamhchliniciúla de dhíghiniúint cnámh tar éis BETi a shuíomh mar straitéis chógaseolaíoch chun galair chnámh a chosc nó a chóireáil arb iad is sainairíonna iad an iomarca ionsúite cnámh. Tá staidéir iomadúla tar éis a thaispeáint go gcuireann BETi isteach ar fhreagraí athlastacha arna n-idirghabháil ag TNFa agus NF-kB [3,122-124]. Chuir NMP fás cnámh mianraithe chun cinn ar chuir TNFa bac uirthi agus d’aisghabh léiriú bac TNFa ar ghéinte riachtanach osteoblastic, lena n-áirítearalcaileachfosfatáis, RUNX2, agus SP7/Osterix [125]. Ina theannta sin, chuir NMP athghiniúint cnámh chun cinn trí chomharthaíocht BMP2 a fheabhsú in osteoblasts [126] agus chuir sé bac ar dhifreáil osteoclast chun aisú cnámh a mhaolú a tharlódh ó ghníomhaí gabhdóra ligand NF-kB [127]. Taispeánadh go méadaíonn NMP inmharthanacht oistéablasta le linn hypoxia agus gur chuir sé in aghaidh íosrialú trí mheán hypoxia ar phríomhghéin a bhfuil baint acu le mianrú, lena n-áirítearalcaileachfosfatáis[128]. Go meicniúil, bhí an chóireáil NMP cosanta chun difreáil osteoblast a chothabháil le linn hypoxia go páirteach trí chosc a chur ar chomharthaíocht NF-kB. Chaomhnaigh NMP dlús mianraí cnámh agus cáilíocht cnámha i bhfrancaigh ovarectomized [121], go bunúsach ag feabhsú oistéapóróis ídiú estrogen. Fíoraíodh torthaí i staidéir den chineál céanna ag baint úsáide as N, N-dimethylacetamide [127], nó an BETi JQ1 níos cumhachtaí, áit a ndearna cóireáil droim ar ais caillteanas cnámh de bharr easnamh estrogen [117]. Tugann na sonraí seo le tuiscint gur féidir le teiripe BETi mais cnámh a mhéadú agus láimhdeachas cnámh a fheabhsú i neamhoird cnámh athlastacha agus a d’fhéadfadh a bheith iainsealachduángalar.

CONCLÚID

Is marcóir riosca láidir neamhspleách é fosfatase alcaileach a scaiptearcardashoithíochgalaragus mortlaíocht sa daonra i gcoitinne agusainsealachduángalar. An léiriú uileláithreach de phosphatase alcaileach agus a rannpháirtíocht i roinnt próisis pathophysiologic a bhaineann lecardashoithíochgalar, galar cnámh,ainsealachduángalardul chun cinn, agus mífheidhm chognaíoch fhágann go bhfuil sé oiriúnach le haghaidh multifactorialeipigineachidirghabhálacha. Torthaí dearfacha ó staidéir chliniciúla leis an úrscéal BETiaibítreról a thabhairt do phosphatase alcaileach mar sprioc cóireála nua chardashoithíoch féideartha. Staidéir thurgnamhach le BET breise is agusmicroRNAsacmhainneacht theiripeach níos leithne a mholadh doeipigineachmodhnú phosphatase alcaileach. Tá gá le tuilleadh taighde chun fosfatase alcaileach a bhunú go cinntitheach mar spriocleibhéal cóireála cliniciúil agus chun an éifeacht a bhaineann le fosfatás alcaileach serum a ísliú i dtreo spriocanna sonracha ar thorthaí cliniciúla a shoiléiriú.

Buíochas

Faigheann PM tacaíocht ó dheontais ALF i Réigiún O¨stergo¨tland, an tSualainn. KK-Z. ag fáil tacaíochta ó dheontais NIDDK R01- DK095668 agus K24-DK091419 chomh maith le deontais daonchairdis ón Uasal Harold Simmons, an tUasal Louis Chang, an Dr. Joseph Lee, agus AVEO.

Tacaíocht airgeadais agus urraíocht

Dada.

Coinbhleachtaí leasa

Is ball é MH de bhord comhairleach cliniciúil duánach Resverlogix Inc. agus fostaí de chuid Diaverum Sweden, AB. Tá comhairleoireacht agus cainteoir honoraria faighte aige ó Resverlogix agus Amgen. Is fostaithe de chuid Resverlogix iad DG agus EK. KK-Z. ina bhall de bhord comhairleach cliniciúil duánach Resverlogix. Níl aon choinbhleacht leasa ag PM a bhaineann leis an alt seo.

TAGAIRTÍ AGUS LÉAMH MHOLTA

1. Stenvinkel P, Larsson TE.Galar duáin ainsealach: samhail chliniciúil d’aosú roimh am. Am J Kidney Dis 2013; 62:339–351.

2. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Galar duáin ainsealachagus ag dul in aois roimh am. Nat Rev Nephrol 2014; 10:732-742.

3. Wasiak S, Tsujikawa LM, Halliday C, et al. Tairbhe a bhaint asaibítrear phróitéiní plasma i ngalar duánach. Kidney Int Rep 2018; 3:711-721.

4. Millan J. Mamachfosfatase alcaileach: ón mbitheolaíocht go feidhmeanna sa leigheas agus sa bhiteicneolaíocht. Weinheim: Wiley; 2006.

5. Buchet R, Millan JL, Maighnéad D. Feidhmeanna ilchórasacha defosfatas alcaileach. Modhanna Mol Biol 2013; 1053:27-51.

6. Anh DJ, Eden A, Farley JR. Cainníochtú intuaslagtha agus cnámharlaighfosfatase alcaileach, agus dothuaslagthafosfatase alcaileachgníomhaíochtaí ancaire-hydrolase i serum daonna. Clin Chim Acta 2001; 311: 137-148.

7. Anh DJ, Dimai HP, Halla SL, Farley JR. Cnámharlachfosfatase alcaileachscaoiltear gníomhaíocht go príomha ó osteoblasts daonna i bhfoirm dothuaslagtha, agus tá an glanscaoileadh bac ar fhachtóirí fáis cailciam agus cnámharlaigh. Int Fíocháin Chailc 1998; 62:332-340.

8. Magnusson P, Sharp CA, Farley JR. Dáiltí éagsúla cnámh daonnafosfatase alcaileachisoforms i serum agus sleachta fíochán cnámh. Clin Chim Acta 2002; 325:59-70.