Cuid 2: Huperzine A Agus a Chomharthaíocht Mhóilíneach Néarchosanta i nGalar Alzheimer

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls cliceáil anseo chun Cuid 1

Pls cliceáil anseo go Cuid 3

Is féidir le Cistanche cabhrú le galar Alzheimer

3. Comharthaíocht Mhóilíneach Neuroprotective ar HupA i gcoinne AD

Tá anneuroprotectiveTá éifeachtaí cóireála HupA mar thoradh ar chomharthaíocht cholinergic, a mhéadaíonn léiriú fachtóir neurotrófach, gníomhaíocht synaptic, antagonism an receptor N- methyl-D-aspartate (NMDA) (NMDAR), modhnú ROS, agus marthanais néarónach [3,9].

Tá scaoileadh feisteáin shionaptach ar cheann de chuid Hupaneuroprotectivemeicníochtaí. Le linn an timthrialla vesicle synaptic i synapses CNS, líonta synaptic vesicles le neurotransmitters trí iompar gníomhach agus a fhoirmíonn linn vesicle. Duga vesicles líonta ag an gcrios gníomhach, áit a dtéann siad faoi imoibriú priming a fhágann go bhfuil siad inniúil ar oscailt comhleá-pore Ca2 móide -triggered [47]. Sa chéim seo, feidhmíonn synaptotagmins mar braiteoirí Ca2 móide; go deimhin, níl scaoileadh sioncrónaithe agus tapa néar-tharchuirteoirí in easnamh ar synaptotagmin- 1, rud a léiríonn cé chomh ábhartha agus atá a bhfeidhm [47]. Cuireann HupA léiriú synaptotagmin chun cinn, feabhas a chur ar exocytosis vesicle synaptic agus scaoileadh neurotransmitter [48] (féach Tábla 1).

Mar a luadh cheana, cuireann HupA bac ar AChE, mar sin, tar éis cóireáil HupA, carnfaidh acetylcholine. Feidhmíonn comharthaíocht aicetylcholine go príomha trí 7nAChRs agus 4 2nAChRs, rud a tháirgeann freagra frith-athlastach [39]. Modhnaíonn comharthaíocht acetylcholine feidhm na gcealla giniúna néaracha tríd an gcosán kinases próitéine mitogen-gníomhach / kinases rialaithe comhartha eis-cheallacha (MAPK/ERK), a ghníomhaítear freisin mar fhreagra ar HupA, ag feidhmiúneuroprotectivefeidhmeanna [49]. Tarlaíonn an rud céanna le comharthaíocht fachtóir neurotrófach inchinn-díorthaithe (BDNF) / tropomyosin receptor kinase B (TrkB), a ghníomhaíonn ina dhiaidh sin an cosán fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt serine-threonine kinase (féach Tábla 1). Cuireann gníomhachtú an BDNF / TrkB-spleách PI3K / TrkB / sprioc mamach de chonair comharthaíochta rapamycin (mTOR) faoi chois apoptosis agus cuireann sé le maireachtáil néaróin [50]. Feabhsaíonn an méadú cholinergic i BDNF i néaróin cholinergic forebrain basal ionduchtú agus cothabháil potentiation fadtéarmach (LTP), tarchur synaptic (trí ghníomhú ag láithreáin réamh-agus postsynaptic), agus scaoileadh presynaptic an glutamate neurotransmitter excitatory [51], rud a chosc caillteanas néaróin cholinergic agus caomhnú feidhmeanna cognaíocha [52,53]. Mar fhocal scoir, méadaíonn HupA na leibhéil próitéine ceangailteach eiliminteach sofhreagrach adenosine monophosphate fosfarach (CREB) sa hippocampus, a idirghníomhaíonn le BDNF sa chonair CREB / BDNF, atá riachtanach in idirghníomhaíochtaí iolracha géine-cognition-comhshaoil ​​[54]. Ceann de na príomhneuroprotectiveIs é éifeachtaí HupA ná feabhas a chur ar charnadh A agus néarthocsaineacht trí mheicníochtaí cholinergic éagsúla [55]. Ar an gcéad dul síos, trína ghníomhaíocht AChEI, cuireann HupA isteach ar idirghníomhaíocht AChE-A, mar a thuairiscítear san alt roimhe seo (féach Fíor2) [19,56,57], rud a mhaolaíonn bás néaránach idirghabhálaithe [37]. Déanann HupA gníomh den chineál céanna leis an móilín greamaitheachta cille iar-synaptic neuroligin 1 (NL1) [48]. Tá fearann ​​eischeallach ag NL1 le leibhéal ard cosúlachtaí le colinesterases (ChEs) [58,59]. Tuairiscíodh idirghníomhaíocht idir olagaiméirí NL1 agus A. Ceanglaíonn an fearann ​​íonaithe eischeallach cosúil le ChE de NL1 go díreach le A oligomers [60], agus tá oligomers A chomhlachú le NL1 ag synapses hippocampal excitatory [61]. Mar is amhlaidh le AChE, idirghníomhaíonn HupA leis an bhfearann ​​​​cosúil le ChE de NL1 [46], ag cur isteach ar idirghníomhaíocht A -NL1 agus ag íosrialáil excitotoxicity de bharr oligomerization (féach Tábla 1). Seachas cur isteach ar an idirghníomhú le holagaiméirí A, maolaíonn HupA carnadh A freisin. Cé nach bhfuil aon éifeacht ag HupA ar tháirgeadh an APP, modhnaíonn sé a scoilteacht.

Tá an APP scoilte ag ceann amháin de dhá bhealach féideartha. Sa -secretase nonamyloidogenic conair, tá an APP scoilte ag -secretase nós disintegrin agus metalloproteinase próitéine ina bhfuil fearainn 10 (ADAM10), a tháirgeann an ectodomain intuaslagtha de APP (sAPP) agus blúire C-teirminéal intracellular ceangailte le membrane (C83). ). Scoilteann próiseáil bhreise le y-rúnda an C83, rud a thugann peptide 3-kDa (P3) agus fearann ​​intracellular APP (AICD) [62]. Tá P3 agus AICD araon neurotrófach agusneuroprotective[26]. Ar an láimh eile, sa chonair amyloidogenic /y-secretase, déantar an scoilteacht trí BACE1, agus tugann sé an blúire APP intuaslagtha beagán níos giorra (sAPP ) agus blúire C99. Scoilteann próiseáil bhreise ag y-secretase C99 agus scaoileann sé an AICD agus an peptide A, sainmharc de phaiteolaíocht AD [62].

Méadaíonn HupA slonn na blúirí sAPPa agus C83 [26,32], agus déanann sé an slonn comhdhéanta de ADAM10 a athbhunú go brath ar dháileog, agus é ag íosrialáil traslonnú membrane BACE1, rud a chuireann bac ar chomhcheangal BACE1-APP (féach Fíor 3 ).

Tábla 1. Spriocanna móilíneacha meicníochtaí cholinergic HupA i bpaiteolaíochtaí a bhaineann le néaltrú agus éifeachtaí cóireála.

(AChE: acetylcholinesterase; NAChRs: gabhdóirí acetylcholine nicotinic; Bcl-2: liomfóma B-chill-2; Bax: Bcl-2-cosúil le próitéin 4; Gsk-3 : glycogen synthase kinase -3 : mTOR: sprioc mamaigh de rapamycin; BDNF: fachtóir neurotrófaigh inchinn-díorthaithe; TrkB: receptor tropomyosin kinase B).

Fíor 3. Rialaíonn HupA próiseáil APP. Méadaíonn dáileog-spleách HupA gníomhaíocht an chosáin nonamyloidogenic trí scoilteacht próitéin réamhtheachtaithe amyloid (APP) ag -secretase, ag táirgeadh blúirí intuaslagtha -APP, peiptíd P3 agus blúire C83. Tá siad seo araon neurotrófach agus neuroprotective agus tá siad upregulated tar éis cóireála HupA. Laghdaíonn HupA freisin leibhéil BACE1, /y-secretase a tháirgeann blúirí intuaslagtha-APP ar a dtugtar an cosán amyloidogenic, chomh maith leis an blúire C99 a scoilte chun an peptide A a fhoirmiú. Spreagann na táirgí seo freagraí apoptotic, mar shampla blebbing membrane neuronal agus crapadh cille, rud a fhágann bás cille (APP: próitéin réamhtheachtaithe amyloid; BACE1: einsím scoilteadh próitéin réamhtheachtaithe amyloid béite 1; sAPP : próitéin réamhtheachtaithe amyloid intuaslagtha-; sAPP : amyloid intuaslagtha intuaslagtha próitéin réamhtheachtaithe-).

Moladh maChRs agus cosáin próitéin kinase C (PKC)/MAPK mar mheicníocht don éifeacht seo [15,23,46], chomh maith le méadú idirghabhála HupA ar fosfarylation ERK1/2, ar féidir leis an trascríobh ADAM10 a rialáil freisin. Meicníocht eile maidir le modhnú cholinergic ar phróiseáil APP ná gníomhachtú comharthaíochta Wnt. Tá ról ríthábhachtach ag comharthaíocht Wnt i gcomhthionól presynaptic, difreáil postsynaptic ag sinapses néar-mhatánach forimeallach veirteabrach, difreáil gascheall, agus forbairt agus cothabháil an CNS [63-65]. Tugann fianaise le déanaí le fios go rialaíonn sé cobhsaíocht soithíoch, sláine BBB, agus athlasadh [66]. Sa chonair chanónach Wnt nó cosán Wnt/ -catenin, ceanglaíonn ligands Wnt le gabhdóirí na dteaghlach Frizzled (FZD) agus próitéin íseal-dlúis a bhaineann le lipoprotein (LRP) ar dhromchla na cille agus gníomhaíonn siad roinnt comhpháirteanna sealaíochta cíteaplasmacha, lena n-áirítear GSK{{ 13}} agus polyposis adenomatous coli (APC), ag comharthaíocht go - catenin ar deireadh. Téann -catenin isteach sa núicléas agus cruthaíonn sé coimpléasc le feabhsaitheoir lymphoid fachtóir ceangailteach 1 (LEF1) chun trascríobh spriocghéin Wnt a ghníomhachtú. Tagraítear do chosáin chomharthaíochta Wnt atá neamhspleách ar -catenin mar chonairí neamhchanónacha, lena n-áirítear cosán polaraíocht na gceall plánach (PCP), ar a dtugtar freisin an cosán Wnt/Meitheamh N-críochfort kinase (JNK), agus an Wnt/ Ca2 móide cosán [63] (féach Fíor 4).

Fíor 4. Bíonn tionchar ag Hupa ar chomharthaíocht Wnt. Bíonn tionchar ag HupA ar chomharthaíocht Wnt chanónach agus neamhchanónach araon. Maidir le comharthaíocht chanónach, modhnaíonn HupA an chonair Wnt/ -catenin trí ghníomhaíocht GSK-3 a íosrialáil. Méadaíonn HupA leibhéil fosfarylation GSK-3 / , a chobhsaíonn -catenin agus a uasrialaíonn léiriú a spriocghéin, a bhaineann le plaisteacht shionaptach agus marthanacht néarónach agus ag cosc ​​ar hyperphosphorylation tau agus A neurotoxicity. Idirghníomhaíonn HupA freisin leis an gcosán neamhchanónach trí chomharthaíocht PKC/MAPK. Cuireann gníomhachtú PKC bac ar ghníomhaíocht GSK-3 agus tá ról aige maidir le léiriú an -secretase a rialáil, cosc ​​a chur ar charnadh A agus apoptosis neuronal (Wnt: suíomh comhtháthaithe a bhaineann le sciathán; GSK3: glycogen synthase kinase 3; PKC: próitéin kinase C; MAPK: kinase próitéin mitogen-activated).

Cosc ar chomharthaíocht Wnt is cúis le heasnaimh chognaíocha, méadaítear fosfarylation tau, méadaítear tiúchan peptide A 1-42 agus cóimheas A 42/A 40 sa hippocampus, agus laghdaítear tiúchan A 1-42 sa leacht cheirbreach, rud a thugann le fios nach bhfuil imréiteach leordhóthanach ann. ar fud an BBB [18]. Mar sin, maolaíonn gníomhachtú comharthaíochta Wnt ag HupA ualach A agus easnaimh chognaíocha [23,25,32].

Déanann comharthaíocht Wnt próiseáil neamhnamyloidogenic APP a mhodhnú freisin, de réir mar a stiúrann gníomhachtú trascríobhach de ghéinte sprice Wnt trí -catenin próiseáil APP i dtreo ADAM10 agus trascríobh BACE1 á athbhrú, rud a nascann comharthaíocht Wnt agus carnadh A [67], mar a luadh níos luaithe. Tá GSK-3 ar cheann de na comhpháirteanna sealaíochta cíteaplasmacha Wnt, agus is cúis le gníomhachtú méadaithe fosfarylation méadaithe de -catenin, a chuireann bac ar chomharthaíocht canonical Wnt [63], agus sainmharcanna AD mar phosphorylation próitéin tau iomarcach agus giniúint A. Ina theannta sin, tá sé léirithe go lagaíonn A comharthaíocht PI3K/Akt, rud a fhágann go ngníomhachtaítear GSK-3 . Cruthaíonn sé seo lúb aiseolais a chothaíonn hyperphosphorylation tau, foirmiú tangle néarfhibrile, synaptotoxicity, caillteanas synaptic, agus ar deireadh thiar bás néarónach [64]. Mar a luadh roimhe seo, áfach, méadaíonn HupA comharthaíocht PKC, agus cuireann PKC bac ar ghníomhaíocht GSK-3, rud a choscann tau phosphorylation agus táirgeadh A (féach Fíor 4) [32]. Trí chomharthaíocht Wnt agus PKC a ghníomhachtú, tarrthálann cóireáil HupA próiseáil neamhnamyloidogenic APP, rud a thugann le fios go bhféadfadh na cosáin seo a bheith lárnach do chóras HupA.neuroprotectiveéifeachtaí i gcoinne ualach A [32] (féach Tábla 1). Ina theannta sin, trí na meicníochtaí seo, cosnaíonn HupA an struchtúr presynaptic agus plaisteacht synaptic [26,32,61,68] (féach Tábla 1).

cistanche pharma speisialtafor Galar Alzheimer

Feidhmíonn HupA freisin trí mheicníochtaí neamhcholinergic, ag díriú ar struchtúr agus feidhm miteachondrial chomh maith le Fe2 móide hoiméastáis. Tá cur síos déanta ar perturbations mitochondrial i bpaiteolaíocht AD, lena n-áirítear athruithe ar mhoirfeolaíocht, timthriall aigéad tricarboxylic (TCA) i gcontúirt, gníomhaíocht laghdaithe cytochrome C (CytoC) oxidase, agus strus ocsaídiúcháin [69]. Is féidir le A charnadh sna mitochondria, ag idirghníomhú leis an próitéin mitochondrial A - ceangailteach alcól dehydrogenase (ABAD), is cúis le perturbations go dtiocfadh neurotoxicity agus apoptosis. Sineirgíonn carnadh agus mífheidhm mitochondrial chun cosáin néar-mheathlúcháin a bhaineann le caillteanas cognaíocha a ghníomhachtú [52,53]. Cuireann mitochondria tús le apoptosis trí phróitéiní cosúil le CytoC a scaoileadh ó spásanna intermembrane agus Intracoastal, agus ina dhiaidh sin gníomhachtú caspases agus fachtóir astaithe apoptosis (AIF) (cosán apoptosis caspase-neamhspleách). Mar thoradh ar thréscaoilteacht membrane seachtrach tá teip meitibileach mitochondrial le swelling mitochondrial agus bás néarónach ina dhiaidh sin [69]. Ina dhiaidh sin, féadfaidh ró-eisiúint APP difear a dhéanamh ar fheidhm mitochondrial trí chur isteach ar logánú próitéine NIPSNAP1 sa mhaitrís mitochondrial trí idirghníomhú díreach, ag athrú ceangailteach na gcomhpháirteanna dihydrolipoyl transacylase agus dihydrolipoyl transacetylase de choimpléasc ketoacids slabhra brainseach agus coimpléasc dehydrogenase pyruvate sa membrane mitochondrial. 37] (féach Fíor 5). Cuireann HupA bac ar thrasuíomh cíteaplasmach scoilteachta CytoC agus caspase [69], ag maolú ar chomharthaí astaithe apoptotic (féach Tábla 2), agus b’fhéidir go seachnaíonn sé mífheidhm mitochondrial de bharr APP trí chur isteach ar logánú próitéin NIPSNAP1 sa mhaitrís miteachondrial a aisiompú. [37]. Déanann HupA freisin glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxide dismutase (SOD), agus catalase (CAT) a rialáil, rud a choscann strus ocsaídiúcháin [70]. B'fhéidir gurb é atá i gceist le neuroprotection idirghabhála HupA ná membrane dúbailte slán a athchóiriú, a athbhunaíonn an acmhainneacht membrane agus táirgeadh ATP, rud a chiallaíonn homeostasis fuinnimh leasaithe [35,52] (féach Tábla 2). Deimhníonn anailís phróitéamach go méadaíonn HupA slonn na próitéiní a bhaineann le fosfarylation ocsaídiúcháin [37].

Fíor 5. Tarrthálann HupA sláine miteachondrial tar éis nochtadh do A . Trasnaíonn A an membrane dúbailte mitochondrial agus comhiomláin sa mhaitrís. Áirítear le suaitheadh ​​mitochondrial athruithe ar mhoirfeolaíocht, timthriall TCA i gcontúirt agus gníomhaíocht laghdaithe CytoC oxidase. Cuirtear tús le bás cille trí phróitéiní a scaoileadh ó spásanna idirmembrane agus Intracoastal a ghníomhaíonn caspases agus AIF (cosán apoptosis caspase-neamhspleách). Is é an toradh a bhíonn ar thréscaoilteacht membrane seachtrach ná cliseadh meitibileach mitochondrial le at mitochondrial ina dhiaidh sin, carnadh ROS, agus bás néarónach. Coscann cóireáil HupA carnadh A sa mhaitrís chomh maith le hidirghníomhaíocht A le próitéiní mitochondrial. Cuireann HupA cosc ​​​​ar scaoileadh CytoC agus apoptosis ina dhiaidh sin. Tarrthálann sé freisin cobhsaíocht membrane foriomlán, rud a chosnaíonn gníomhaíocht einsímeach mitochondrial, acmhainneacht membrane, agus foirmiú ATP. Saibhríonn HupA freisin próitéiní a bhfuil baint acu le fosfarylation ocsaídiúcháin, feabhas a chur ar riospráid mitochondrial (ABAD: dehydrogenase alcól beta-ceangailteach amyloid; CAT: catalase; GSH-PX: glutathione peroxidase; SOD: superoxide dismutase; ROS: speiceas ocsaigin imoibríoch; IMS: spás idirmembrane CytoC; : cíteochrome C; Cas-3: caspase-3; AIF: fachtóir aschuir apoptóis).

Tábla 2. Spriocanna móilíneacha meicníochtaí neamhcholinergic HupA i ndáil le néaltrú agus éifeachtaí cóireála.

Cytotec: cytochrome C; Cas-3: caspase-3; AIF: fachtóir astaithe apoptosis; CAT: catalase; GSH-PX: glutathione peroxidase; SOD: superoxide dismutase; TFR1: receptor transferrin 1; ROS: speiceas ocsaigin imoibríoch; APP: Próitéin réamhtheachtaithe amyloid; IRP: próitéin rialála iarainn).

Maidir le Fe2 móide hoiméastáis, tá sé tuairiscithe go bhfuil leibhéil ardaithe Fe2 móide ag samhlacha lucha AD sa cortex agus hippocampus i gcomparáid le lucha WT. Dá réir sin, tá léiriú próitéine receptor transferrin 1 (TFR1) uasrialaithe i lucha APPswe / PS1dE9, a mhíníonn an méadú ar iontógáil Fe2 móide [34]. D’fhéadfadh go n-eascródh néar-mhíothlú Fe2 móide-mheánaithe ó íosrialáil ghníomhaíocht rúndachta, ag cur bac ar an gcosán nonamylaaaoidogenic, le méadú comhréiteach ar léiriú APP mar gheall ar eilimint fheidhmeach a fhreagraíonn d’iarann ​​(IRE) atá aitheanta sa tionscnóir APP, a mhíneodh cén fáth a ardaíonn leibhéil APP tar éis cóireála Fe2 móide agus laghdú tar éis cóireála chelator. Míniú eile a d’fhéadfadh a bheith ann go bhféadfaí léiriú aistritheach APP a threorú trí idirghníomhaíocht clasaiceach athbhrúiteora a scaoileadh idir APP mRNA agus próitéin rialála iarainn-1 (IRP-1) [34]. D’fhéadfadh HupA gníomhú go díreach mar chelator Fe2 móide, ag laghdú cumas IRP-1 chun aistriúchán APP a spreagadh [34]. Déanann HupA íosrialáil freisin ar léiriú TFR1 i lucha in vivo, rud a laghdaíonn an iontógáil iarainn atá faoi cheangal aistrithe (TBI) i néaróin [34] (féach Fíor 6) (féach Tábla 2).

herba epimedium sagittatum

Mar fhocal scoir, is fiú a thabhairt faoi deara go laghdaíonn HupA léiriú cítocíní proinflamatory trí ghníomhachtú NAChRs. Agus an cosán frith-athlastach cholinergic á ghníomhachtú, is é an toradh a bhíonn ar stua éifeachtach an athfhleasc athlastach sa CNS ná léiriú cítocín athlastach faoi chois agus freagraí athlastacha sistéamacha. Laghdaíonn gníomhachtú 7nAChR gníomhachtú macrophages, microglia, agus astrocytes a chuireann cosc ​​​​ar tháirgeadh cítocíní proinflamatory agus ní athraítear léiriú cítocine frith-athlastach [10,46,71]. Déanann éifeachtaí frith-athlastacha cholinergic HupA íosrialáil IL-1 , IL-6, agus TNF- secretion agus comharthaíocht NF-kB, ag maolú ar fhreagra néara-inflamach [72].

Fíor 6. Rialaíonn HupA Fe2 móide hoiméastáis. Cuireann HupA cosc ​​ar charnadh Fe2 móide laistigh de na néaróin. D'fhéadfadh sé feidhmiú mar chelator, agus freisin íosrialáil léiriú TFR1 agus cosc ​​​​a chur ar Fe2 móide glacadh isteach sa chill. Trí laghdú a dhéanamh ar thiúchan Fe2 móide taobh istigh den néaróin, laghdaíonn HupA aistriúchán APP. Ceanglaíonn Fe2 móide an IRP, agus é á scaoileadh ó APP mRNA ar féidir é a aistriú ansin. I láthair HupA, titeann tiúchan Fe2 móide, agus níos lú IRP a scaoileadh, aistrítear APP gan brí. Laghdaíonn HupA ROS go hindíreach trí na meicníochtaí seo go léir (TFR1: receptor transferrin 1; Tf: transferrin; TBI: iarann ​​faoi cheangal transferrin; ROS: speiceas ocsaigin imoibríoch; APP: próitéin réamhtheachtaithe amyloid; IRP: próitéin rialála iarainn).

echinacoside le haghaidh cuimhne