Ról Paraoxonase i nGalar Néar-athghiniúna Daonna Cuid 3

Tá braisle na ngéinte PON thar a bheith ilmorphic, agus é in ann inathraitheacht leathan agus minicíochtaí éagsúla a chur i láthair idir eitneachtaí, chomh maith le galair éagsúla. Bhí an Q192Rpolymorphism ina fhachtóir idirdhealaitheach idir AD agus VD; áfach, ní raibh aon difríocht i ndáiltí géinitíopacha idir grúpaí [199].

Tá an gaol idir braisle géine PON agus cuimhne dírithe ar thaighde eolaíoch. Léiríonn taighde go bhfuil nasc dosheachanta idir braisle géine PON agus cuimhne. Is grúpa géinte é an braisle géine PON le feidhmeanna bithcheimiceacha comhchosúla a d'fhéadfadh tionchar a bheith acu ar phróisis fiseolaíocha agus bithcheimiceacha an chorp daonna, lena n-áirítear meitibileacht, frithocsaídeoirí, díolúine, agus neuroprotection.

Léirigh staidéar le déanaí go bhfuil ball amháin de bhraisle géine PON, an ghéin PON1, nasctha go dlúth leis an gcuimhne. Cruthaíonn an staidéar seo go laghdóidh lochtanna próitéine PON1 de bharr sócháin géine PON1 go suntasach úsáid ocsaigine na hinchinne, rud a fhágann go dtiocfaidh laghdú ar an bhfeidhm chognaíoch. Fuair ​​​​staidéir eile amach freisin go bhfuil baint ag géine PON2 le cumas cognaíocha na hinchinne agus leibhéal na hintleachta.

Tugann torthaí na staidéar seo tuiscint níos doimhne dúinn nár cheart dúinn díriú ní hamháin ar shláinte ár gcorp ach ar shláinte ár n-inchinn freisin. Ceann de na fachtóirí tábhachtacha chun sláinte ár gcomhlachtaí agus ár n-inchinn a chothabháil ná feidhm shláintiúil braisle géine PON a chothabháil. Trí stíl mhaireachtála shláintiúil a choinneáil, mar shampla ithe go maith, aclaíocht go rialta, go leor codlata a fháil, agus strus a laghdú, is féidir linn cabhrú lenár mbraisle géine PON gnáthfheidhm a choinneáil, rud a fheabhsóidh cuimhne agus feidhm chognaíoch. Ina theannta sin, is féidir linn ár n-inchinn a fheidhmiú agus cuimhne agus cumais chognaíoch a fheabhsú trí ghníomhaíochtaí cosúil le hoiliúint chognaíoch, scileanna nua a fhoghlaim, agus léamh.

Nuair a chuirtear le chéile iad, léiríonn an nasc idir braisle géine PON agus cuimhne an dlúthchaidreamh idir sláinte an chomhlachta agus na hinchinne. Trí stíl mhaireachtála shláintiúil a chothabháil agus ár n-inchinn a fheidhmiú go gníomhach, is féidir linn ár gcuimhne agus ár gcumas cognaíocha a fheabhsú, rud a fhágann go mbeidh saol níos sláintiúla agus níos sásúla againn. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne, mar is féidir le Cistanche deserticola cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú. Tá na substaintí seo an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche deserticola feabhas a chur ar an sreabhadh fola agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn go leor cothaithigh agus fuinnimh, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Ar an láimh eile, tá an comhlachas idir Q192R, galar Alzheimer, agus galar artaire corónach (CAD) conspóideach. Scacchi et al. [200] tar éis minicíocht íseal den ailléil R a thabhairt faoi deara i ndaoine aonair a bhfuil AD orthu; léirigh an coigeartú d'aois, inscne, agus polymorphism Apo-Eε4 go raibh géinitíopa PON1 RR ina fhachtóir cosanta do AD, ach, do dhaoine óga le CAD, bhí baint ag an géinitíopa seo le fachtóir riosca [200].

Tuairiscíodh torthaí comhchosúla don allele R i ndaonra na Síne. Léirigh láithreacht an ailléil R fachtóir cosanta i gcoinne fhorbairt AD [201]. In othair Shíneacha níos sine, áfach, bhí baint ag an ailléil R le staid fheidhmiúil níos measa, láithreacht comharthaí neuropsychiatric, agus néaltrú mór chun cinn in othair le dementia measctha [202].

Go conspóideach, i ndaonra Francach, bhí an chuma ar an ailléil R a bheith ina fordementia riosca, mar aon leis an ailléil T (C-107T), neamhspleách ar an ailléil Apo-Eε4 [203]. Mar sin féin, SNP Q192R an PON1 níl baint ag géine leis an mbaol AD ​​i ndaonraí na hIodáile agus na Polainne [204,205]. Is inhibitor acetylcholinesterase exogenous (ChEI) é PON1 [206].

Rinneadh measúnú ar thionchar SNP Q192R mar fhreagra ar chóireáil le ChEIs i gcohórt beag othar le AD [207]. Bhí freagra níos fearr ag daoine aonair le AD agus an R allele ar theiripe i gcomparáid le daoine aonair QQ homozygous [207]. Thug na húdair le fios go raibh baint ag an ailléil le cumas níos mó le haghaidh hidrealú na heinsíme; ar an gcúis seo, d'fhéadfadh go mbeadh sineirgíocht ann i meitibileacht drugaí mar donepezil, galantamine, agus rivastigmine, rud a d'fhéadfadh a n-éifeachtacht a fheabhsú [207].

Ar an láimh eile, níor léirigh staidéar eile le trí PON1 SNP (Q192R, L55M, agus A−162G) aon athrú ar chóireáil fhreagairt le coscairí acetylcholinesterase in othair le AD [208]. Is féidir le roinnt fachtóirí an freagra teiripeach ar choscóirí acetylcholinesterase a athrú. Mar sin féin, tá easpa staidéir chomhcheangail ar ghníomhaíocht einsímeach PON1 agus polymorphisms le nochtadh comhshaoil, nósanna itheacháin, fachtóirí géiniteacha so-ghabhálacht i leith AD, agus polymorphism a bhaineann le meitibileacht drugaí [209-211].

In othair le galar Alzheimer, bhain an géinitíopa TT homozygous (PON1 C-107T) le hathrú ar dháileadh colaistéaról lipoprotein le leitheadúlacht níos airde de LDL níos lú agus níos dlúithe [212]. Bhí baint aige freisin le méadú ar leibhéil LDL ocsaídithe plasma [212]. Cuireann strus ocsaídiúcháin i ngalar Alzheimer le ocsaídiú lipoprotein, méadú ar neuroinflammation, caillteanas neuronal, agus damáiste endothelial [213,214].

Mar sin féin, is meicníochtaí ilfhachtóiriúla iad seo nach féidir a chur i leith láithreacht aon ilmorphism amháin. Ina theannta sin, i staidéar cás-rialaithe na hIodáile, níor tugadh faoi deara aon chomhlachas idir an ailléil T (C-107T) agus forbairt AD. Go deimhin, níor aimsíodh aon chomhlachas géinitíopa Apo-Eε4 [215]. Tá baint ag géine réigiún intionscnóra ilmorphism eile PON-1, an C-108T, le forbairt AD.

Bhí an ailléil T níos minice in othair le AD, agus bhain an géinitíopa homozygous (TT) le gníomhaíocht íseal arylesterase de PON1 [216,217]. Mar sin féin, ní mór an gaol idir AD agus an SNP PON1 C-107T agus C-108T a shoiléiriú fós. Erlich et al. [58] géinitíopáil 29 SNP i réigiún na géine PON i cohórt mór comhdhéanta de Afra-shliocht agus Caucasians le AD.

Tugadh faoi deara go bhfuarthas suíomh na gcumann dearfacha chun AD a fhorbairt i réigiúin ar leith sa dá eitneachas sa PON. Léirigh anailísí haplotype fuinneoige sleamhnáin go raibh baint ag SNP C-161T le AD; áfach, ní raibh baint ag SNP C-161T le AD i ndaonra AD na Fraince [218].

Ina theannta sin, bhunaigh na húdair patrún comhlachais ina raibh éifeacht dhochrach ag láithreacht an T allele, go neamhspleách nó i gcomhar le géinitíopaí eile [58]. Ina theannta sin, sa staidéar seo, léiríodh go bhféadfadh na SNPanna seo, A-107G,Q192R, L55M in PON1 agus C311S in PON2, sular bhain siad le riosca AD gníomhú go neamhspleách, ach ina áit sin i nasc éagothroime le polymorphisms eile a bhaineann leo. le paiteolaíocht AD.

Is féidir leis na torthaí seo míniú a thabhairt go páirteach ar na neamhréireachtaí i measc na staidéar a imscrúdaíonn polymorphismsas PON1 Q192R agus L55M a bhaineann le forbairt galar Alzheimer.I bhfíochán inchinn na n-othar AD, breathnaíodh minicíocht ard den ghéinitíopa homozygousMM PON1 L55M [219]. Ina theannta sin, bhí méadú faoi dhó ar othair le MM homozygous ar an gcion A 42/A 40 sa cortex tosaigh i gcomparáid le rialú agus daoine aonair a bhfuil AD ag iompar géinitíopa LL [219]. Thairis sin, bhí cóimheas A 42 / A 40 i bhfad níos ísle ag othair AD le R allele (Q192R) i gcomparáid le hothair AD homozygous Q192Q [219].

Ina theannta sin, léirigh daoine aonair le M allele (L55M PON1) laghdú ar an méid iomlán de ghníomhaíocht receptor nicotinic agus acetyltransferase choilín (CHAT) sa cortex ama [219]. Dheimhnigh cohórt mór cásanna cliniciúla an staidéar seo le AD autopsy(n=1.066) [220]. Bhí baint ag ailléil M an SNP L55M le riosca fir ADin a fhorbairt. Tá ráta marthanais níos airde ag fir agus mná a bhfuil an géinitíopa MM-QQ acu (thart ar 2.5 bliana) agus aois níos déanaí ó thosaigh an galar (thart ar 1.5 bliana).

Ina theannta sin, bhí laghdú ag daoine AD le Ralele sa dá chóimheas A 42 agus A 42/A 40. Sa chortex hippocampus agus tosaigh, léirigh othair leis an ngéinitíopa MM laghdú ar a dtiúchan A 40 agus méadú ar chóimheas A 42/A 40 i gcomparáid leis an dá ghéinitíopa, LM agus LL. I bhfear leis an géinitíopa MM, tá sé faoi deara níos mó plaiceanna senile neuritic ná iad siúd a bhfuil an géinitíopa LL sa gyrus fusiform agus cortex tosaigh [220].

Ar an láimh eile, in anailís téamach, ní raibh daoine aonair a raibh polymorphisms PON1 Q192R agus L55M i mbaol AD ​​[221]. Tá gníomhaíocht PON1 íseal i bhfoirmeacha éagsúla néaltrú [40,199,222-226]. Bhí baint ag gníomhaíocht laghdaithe PON1 le méadú ar othair próisis atherosclerotic le AD [227]. Bhí baint ag laghdú ar ghníomhaíocht paraoxonase in othair le AD le isoforms Apo-Eε4 agus colaistéaról iomlán agus colaistéaról LDL ardaithe [228].

Go deimhin, rinneadh an cóimheas idir gníomhaíocht PON1 agus fachtóir gníomhachtaithe pláitíní acetylhydrolase (PAF-AH) a chomhghaolú leis an méadú ar LDL ocsaídithe [229]. Ina theannta sin, tá 8-hiodrocsa-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), táirge ocsaídithe a dhíorthaítear ó deoxyguanosine, a foirmíodh tar éis an phróisis ocsaídiúcháin in DNA, comhghaolaithe go diúltach le gníomhaíocht PON1 in othair AD [230 ].

Mar sin féin, léirigh an cion idir gníomhaíocht arylesterase PON1 agus ApoAI caidreamh inbhéartach le tiúchan próitéiní iomlána agus phosphorylatedtau araon in othair le AD i sreabhán cerebrospinal [231].

3.4. Galar Pharkinson

Tá galar Parkinson (PD) le feiceáil ag laghdú láidir ar tháirgeadh dopaminein an substantia nigra, mar gheall ar dhíghiniúint néaróin dopaminergic. Tá an próiseas seo mall; ar dtús, tá lagú ar an gcóras mótair, agus i gcásanna níos forbartha breathnaítear comharthaí neamh-mhótair. Faoi láthair, forbraíonn thart ar 1% de dhaoine ar fud an domhain os cionn 60 bliain PD.

Go cliniciúil, léiríonn othair athruithe sa chóras mótair, mar shampla bradykinesia, tremor scíthe, agus stiffness, comharthaí ar a dtugtar parkinsonism [232]. Mar sin féin, tá athruithe neamh-mhótair ag othair atá go dona tinn, lena n-áirítear anosmia, constipation, pian, imní, dúlagar, agus síocóis. Ar dtús, tá neamhoird chognaíoch éadrom, éabhlóid go measartha, agus ansin dul ar aghaidh go dtí néaltrú [233].

Áirítear ar shaintréithe pathofiseolaíocha PD meath mall agus forásach de néaróin dopaminergic, ídiú dopamine striatal, imeacht neuromelanin, agus cuma comhlachtaí Lewy intracellular, a dhíorthaítear ó fhilleadh mícheart próitéin -synuclein [234,235]. Le linn dul chun cinn PD, tá méadú ar shárocsaídiú lipid (hidrea) agus feidhm athraithe mitochondrial, mar gheall ar sceitheadh ​​leictreon, agus mar thoradh ar fhoirmiú radacach hiodrocsaile agus sárocsaíd hidrigine, a bhaineann le hídiú an chórais redox.

Cuireann na fachtóirí seo le chéile le méadú ar ocsaídiú dopamine sa scoilt synaptic agus bás néaránach mar thoradh ar fhorbairt na néaltrú [236-238]. Is é an comhlachas idir galar Parkinson agus an einsím PON1 toisc go meitibilítí tocsaineacha ar nós neurotoxin dopaminergic, 1-meitil Tá baint ag -4-feinil-1,2,3,6-teitrihidreacannaibridín (MPTP), le forbairt PD.

Tá struchtúr ceimiceach ag MPTP cosúil le roinnt orgánafosfáití [239,240]. Ina theannta sin, déantar orgánafosfáití a bhithghníomhachtú in coscairí cholinesterase tar éis iad a mheitibiliú ag córais cytochromeP 450, agus déantar an fhoirm oxon (tocsaineach) a hidrealú ag PON1. Ina theannta sin, tá baint ag Ballele an SNP Q192R PON1 le forbairt PD i ndaonra na Seapáine [241].

Mar sin féin, ní raibh baint ag an gcomhlachas idir SNP Q192R le forbairt PD i ndaonraí eile, mar na daonraí Caucasian agus na Síne [242-244]. Bhí minicíocht an ailléil M níos airde in othair Parkinson, agus bhí an riosca coibhneasta measta thart ar dhá uair níos airde i gcomparáid le daoine aonair homozygous don ailléil L [245,246].

Ina theannta sin, tá baint ag nochtadh comhshaoil ​​​​do diazinon, clorpyrifos, agus parathions i ndaoine aonair le géinitíopaí homozygous QQand MM (SNPs Q192 agus L55M, faoi seach), le forbairt Parkinson suas le trí huaire [247].

Go deimhin, bhain úsáid mhinic orgánafosfáití ceimiceacha le PD le seans suas le 71%. Bhí seans timpeall sé huaire ag daoine aonair a raibh géinitíopaí homozygous MM agus QQ acu PD a fhorbairt [248]. Is sainairíonna é láithreacht na n-ilmhoirfeachtaí seo "meitibiliú mall" orgánafosfáití. Mar sin féin, i staidéir eile, níor tugadh faoi deara an nasc idir PON1 agus PDpolymorphism [205,249-251].

Iolmorphism sa PON1 G-832Bhí baint ag réigiún tionscnóra le PD. Bhí an Aallele níos coitianta i measc rialuithe ná in othair PD agus d'fhéadfadh go mbeadh éifeacht cosanta aige [252]. Ina theannta sin, bhí éagothroime ag SNP G-832A le polymorphism PON1 C-909G. [252]. Tá baint ag an ilmorphism atá i láthair sa réigiún cothú PON, C-909G, le léiriú méadaithe na géine PON1 [253].

In othair le PD a bhfuil cónaí orthu i gceantar tuaithe atá faoi lé lotnaidicídí, laghdaíodh gníomhaíochtaí serum acetylcholinesterase (AChE) agus PON1. Breathnaíodh éagothroime naisc idir an PON1 agus an lócas AChE. D'fhéadfadh polymorphism réigiún tionscnóra PON1 C108T agus scriosadh AChE (∆AChwasere a bhaineann le forbairt Parkinson thart ar dhá uair [254]. Mhol na húdair go bhféadfadh idirghníomhú oidhreachtúil ag an lócas AChE agus PON1 méadú ar tharla an ghalair a tharlódh le feithidicíd [254]. . Laghdú serum ar an colaistéaról iomlán, bhí LDL, PON1, agus urate bainteach le dul chun cinn PD.

Ina theannta sin, bhí comhghaolú contrártha ag tiúchan serum ferritin le gníomhaíocht PON1 [255]. Féadfaidh an comhlachas idir ferritin agus PON1 a bheith ina nasc idir athlasadh agus an córas frithocsaídeach einsímeach [43]. Tá baint ag gníomhaíocht serumparaoxonase laghdaithe in othair PD le strus ocsaídiúcháin méadaithe, sárocsaídiú lipid, agus athruithe ar mharcóirí meitibileachta iarainn [256-258].

4. Conclúidí

Tá baint ag gníomhaíocht PON1 agus polymorphisms le galair neurodegenerative. Mar sin féin, ag cur san áireamh go bhféadfadh gníomhaíochtaí plasma a bheith ag PON1 nach léiríonn gníomhaíocht einsíme sa lárchóras néaróg, is beag atá ar eolas go dtí seo faoi ról iarbhír PONanna sa lárchóras néaróg ná a meicníocht gníomhaíochta.

Tá sé molta ag sonraí gur fachtóirí riosca iad na polymorphisms intronic Q192R agus L55M chun galair néar-mheathlúcháin a fhorbairt. Mar sin féin, déanann staidéir eile cur síos ar thorthaí contrártha. Cé go gcuirtear síos ar ról PONanna mar einsímí hidrealáis i roinnt galair, tá staidéir láidre fós in easnamh chun soiléiriú a dhéanamh ar an gceangal idir polymorphisms de bhraisle géine PONs, lena n-áirítear PON2 agus PON3, agus gníomhaíochtaí einsímeacha sa phróiseas néarmheathlaithe. .

Tá gá le staidéir ar an leibhéal ceallacha chun feidhmeanna fiseolaíocha PONanna i gcealla macra agus microglia agus néaróin a thuiscint. Léiríonn difríochtaí i ndáileadh agus sainiúlachtaí PONanna sa chorp daonna go bhféadfadh go mbeadh gníomhaíocht fíocháin shonrach ann do gach einsím.

Mar sin féin, ag tógáil na staidéar go léir le chéile, is cosúil go bhfuil ról ag paraoxonase i laghdú agus/nó cosc ​​a chur ar an bpróiseas néar-mheathlaithe a bhaineann le héagothroime an chórais ocsaí. D’fhéadfadh staidéir bhreise sa treo seo go leor faisnéise a sholáthar a d’fhágfadh idirghabhálacha cliniciúla-cógaseolaíochta nua.

Ranníocaíochtaí Údair: Scríobh-ullmhú dréacht bunaidh, COR, DL, agus SPB; scríobh-athbhreithniú agus eagarthóireacht, COR, DL agus SPB; éadáil maoinithe, SPB Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú: Fuair ​​an obair seo tacaíocht ó dheontais ó Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Institiúid Náisiúnta Ciência agus Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), ar fad ón mBrasaíl.

Buíochas: Cruthaíodh na figiúirí san fhoilseachán seo in BioRender.com

Coinbhleachtaí Leasa: Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. An Eagraíocht Dhomhanda Sláinte. Laghdú Riosca Meath Cognaíoch agus Néaltrú: Treoirlínte WHO; CÉ: An Ghinéiv, an Eilvéis, 2019; ISBN 9789241550543.

2. CÉ. Plean Gníomhaíochta Domhanda maidir le Freagra Sláinte Poiblí ar Néaltrú 2017–2025; CÉ: An Ghinéiv, an Eilvéis, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C. ; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Taobh amuigh den chomhiomlánú: Aistrithe céime paiteolaíocha i ngalar néar-mheathlúcháin. Eolaíocht2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Tobhach, D. ; Bydlowski, SP meicníochtaí Ferroptosis a bhaineann le galair néar-mheathlúcháin. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A. ; Kukreti, R.; Saso, L. ; Kukreti, S. Strus ocsaídiúcháin: Modulator eochair i galair néar-mheathlúcháin. Móilíní 2019, 24, 1583.

6. Lín, MT; Beal, MF Mífheidhmiú mitochondrial agus strus ocsaídiúcháin i galair néar-mheathlúcháin. Dúlra 2006, 443, 787–795.[PubMed]

7. Liguori, I. ; Russo, G. ; Curcio, F.; Bullaí, G. ; Árann, L. ; Della-Morte, D.; Gargiulo, G. ; Téasta, G. ; Cacciatore, F.; Bonaduce, D. ; et al. Strus ocsaídiúcháin, dul in aois, agus galair. Clin. agallaimh. Ag dul in aois 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Tobhach, D. ; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoxonases gníomhaíochtaí agus polymorphisms i galair scothaosta agus seanaoise: Forbhreathnú.Frithocsaídeoirí 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G. ; Bydlowski, SP Lasmuigh den taobh istigh, taobh istigh amach: Anailís phróitéamach ar strus inotelial arna idirghabháil ag 7-ketocholesterol. Ceimic. Fis. lipidí 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G. ; Palmisano, G. ; Bydlowski, SP 7-Sáraíonn Ketocholesterol friotaíocht drugaí i línte cille leoicéime myeloid ainsealach thar mheicníocht MDR1. J. Próitéamaíocht 2017,151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com