Ról Paraoxonase i nGalar Néar-dhíthocsainithe Daonna Cuid 1

Coimriú:

Tá córais redox bitheolaíocha ag an gcorp daonna atá in ann an damáiste de bharr strus ocsaídiúcháin méadaithe a chosc nó a mhaolú ar feadh an tsaoil. Is é ceann acu na heinsímí paraoxonase (PON).

Is imoibriú ceimiceach é ocsaídiú bitheolaíoch a bhfuil ról an-tábhachtach aige inár gcomhlachtaí. Cuidíonn sé linn cothaithigh i mbia a thiontú go fuinneamh agus coinníonn sé gnáth-struchtúr agus feidhm an chomhlachta. Mar sin féin, ní hamháin go bhfuil ocsaídiú bitheolaíoch tairbheach don chomhlacht ach tá dlúthbhaint aige freisin le cumas cognaíocha an duine.

Léiríonn taighde ar ocsaídiú go dtarlaíonn sé inár n-inchinn freisin. Cé nach rud maith é an ocsaídiú féin, tá ról an-tábhachtach ag ocsaídiú cuí chun cuimhne an duine agus feidhm chognaíoch a fheabhsú. Léiríonn roinnt staidéir go bhfeidhmíonn daoine a bhfuil ocsaiginithe cuí acu níos fearr ná iad siúd a bhfuil ocsaiginithe míchuí nó iomarcach acu.

Mar sin, conas a chinntímid go bhfuil ocsaiginiú ceart á fháil ag ár gcomhlachtaí? Níl sé deacair. Ar an gcéad dul síos, ní mór dúinn gnáth-aiste bia agus stíl mhaireachtála shláintiúil a chinntiú. Ní mór dúinn go leor vitimíní agus mianraí a ithe agus caitheamh tobac agus ró-ólachán alcóil a sheachaint. Ina theannta sin, is bealach iontach é aclaíocht do leibhéil ocsaídiúcháin a mhéadú. Is féidir le gníomhaíocht fhisiciúil agus aclaíocht chuí cabhrú linn leibhéil ocsaídiúcháin shláintiúla a choinneáil trí úsáid ocsaigine an chomhlachta a mhéadú.

I mbeagán focal, tá dlúthbhaint ag ocsaídiú bitheolaíoch le cumas cognaíocha agus cuimhne an duine. Cé nach rud maith é an ocsaídiú féin, is féidir le ocsaídiú cuí cabhrú linn cuimhne, cognaíocht agus faisnéis a fheabhsú. Is féidir linn a chinntiú go bhfaigheann ár gcomhlachtaí go leor ocsaigine trí aiste bia sláintiúil, stíl mhaireachtála, agus cleachtadh cuí. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola ó na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Tá trí bhall sa bhraisle ghéiniteach PONs (PON1, PON2, PON3) a roinneann homoology struchtúrach, atá suite in aice le crómasóim a seacht. Is é an einsím is mó a ndéantar staidéar air ná PON1, a bhaineann le lipoprotein ard-dlúis (HDL), a bhfuil gníomhaíochtaí paraoxonase, arylesterase, andlactonase aige.

Mar gheall ar na tréithe seo, tá baint ag an einsím PON1 le forbairt galair néar-mheathlúcháin. Anseo déanaimid nuashonrú ar an eolas faoi chomhcheangal na n-einsímí PON agus a n-polymorphisms agus forbairt scléaróis iolrach (MS), scléaróis amyotrophiclateral (ALS), galar Alzheimer (AD), agus galar Parkinson (PD).

Keywords: paraoxonases; strus ocsaídiúcháin; scléaróis iolrach; scléaróis cliathánach amyotrophic; galar Alzheimer; galar Parkinson.

1. Réamhrá

Thar na blianta, gheall athruithe agus dul chun cinn biteicneolaíochta don daonra méadú suntasach ar ionchas saoil nach gá go mbeadh méadú ar cháilíocht na beatha agus/nó seanaois shláintiúil i gceist leis.

Is orgánach casta é an corp daonna a choinníonn cothromaíocht idir feidhmeanna riachtanacha bithcheimiceacha agus fiseolaíocha. Nuair a bhristear an chothromaíocht seo, gníomhaíonn an corp daonna chun hoiméastáis a athbhunú. Mar sin féin, i gcásanna áirithe, ní féidir é seo a dhéanamh, agus mar thréith bhitheolaíoch breathnaítear fíocháin damáiste mar aon le caillteanas feidhm agus bás cille. Is féidir le himeachtaí den sórt sin tarlú in aon chuid den chorp daonna: cutaneous, cnámharlaigh, matáin, cardashoithíoch, riospráide, díleácha, urinary, giniúna, agus córais néaróg.

Nuair a breathnaítear damáiste do-aisghabhála sa néarchóras, bunaítear an próiseas neurodegeneration. Tá na comharthaí agus na hairíonna le feiceáil sa ghearrthéarma agus san fhadtéarma, ag brath ar an áit sa lárchóras néaróg (CNS) inar thosaigh an damáiste. Meastar gur fachtóir riosca é aosú maidir le tosú an phróisis degenerative. Mar shampla, faoi láthair, tá thart ar 50 milliún duine ina gcónaí le néaltrú, agus táthar ag súil faoin mbliain 2050, go dtiocfaidh méadú faoi thrí (thart ar 152 milliún duine) [1,2]. [3,4].

Ar an gcéad dul síos, tá galair néar-mheathlúcháin éagsúla ann, toisc go bhfuil an CNS comhdhéanta de dhaonraí éagsúla cille, i réimsí éagsúla, le feidhmeanna an-speisialaithe agus uathúla. Mar sin féin, tá roinnt fachtóirí riosca coitianta i measc na galair seo, mar shampla Exposureto tocsainí áirithe; láithreacht polymorphisms áirithe; athruithe i meitibileacht colaistéaróil; laghdú ar ghníomhaíocht frithocsaídeach, agus méadú ar strus ocsaídiúcháin.

Cuireann na fachtóirí seo go léir le chéile i bhfabhar caillteanas feidhme agus bás na gcealla nerve [5-8]. Is gá coimpléasc colaistéaról daonna a iompar agus comh-chomhtháthú idir lipoproteiní, einsímí, agus apolipoproteiní (Apo), Fíor 1. Is féidir colaistéaról saor in aisce a ocsaídiú go héasca trí speicis imoibríocha ocsaigine (ROS), rud a fhágann grúpa comhdhúile ar a dtugtar ocsaistiróil.

Glacann ocsaistiróil páirt i bpróisis phatafiseolaíocha éagsúla cosúil le frithsheasmhacht in aghaidh drugaí, difreáil gascheall, iomadú cille, agus bás [9-16]. Is ionduchtaitheoirí néar-athlasadh iad freisin agus tá ról acu i ngalar néarmheathlúcháin [17,18].

Fachtóir eile a bhaineann le galair neurodegenerative ná an méadú ar strus ocsaídiúcháin sa CNS. Tá próisis ocsaídiúcháin de mheitibileacht cheallacha mar thoradh ar fhoirmiú speiceas ocsaigine nó nítrigine imoibríoch (RNS), mar gheall ar an laghdú páirteach ar ocsaigin mhóilíneach (O2) ag leictreoin agus fréamhacha saor in aisce [19,20].

Is iad na príomhtháirgí ROS a ghintear tar éis laghdú páirteach O2 ná ocsaigin singlet (1O2), O2• -, agus H2O2, agus gineann imoibrithe ina dhiaidh sin radacach hiodrocsaile (OH•) agus aigéad fochlórach (HOCl) [19,20].ROS agus fréamhacha saor in aisce damáiste forásach a spreagadh do mhacramóilíní amhail DNA, lipidí, carbaihiodráití, agus próitéiní [21,22]. Cuireann ROS méadaithe isteach ar chomharthaíocht cille, as a dtagann roinnt athruithe meitibileach, lena n-áirítear modhnú ar thréscaoilteacht agus ar shreabhacht na seicní fosfailipidí. Ina theannta sin, tá tionchar freisin ar iompar gníomhach agus éighníomhach comhdhúile agus foshraitheanna trí chealla membrane [21,22].

Tá go leor córais einsímeacha ag an gcorp daonna chun damáiste géineatocsaineach a chosaint, mar shampla cytochrome P450, agus go díreach nó go hindíreach trí scavenging radacach saor in aisce, mar paraoxonase (PON) [21]. Cosnaíonn paraoxonases HDL agus LDL ó strus ocsaídiúcháin trí ROS a tháirgtear ag an meitibileacht a bhaint [23]. Anseo, cuirimid i láthair an phríomhfhianaise a thuairiscítear i ndaoine a nascann einsímí paraoxonase le cuid de na galair néar-athghiniúna is minice, ag plé meicníochtaí gníomhaíochta féideartha.

2. Teaghlaigh Paraoxonase

Tá trí einsím sa teaghlach paraoxonases: Paraoxonases 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2), agus paraoxonase 3 (PON3), go léir a bhfuil gníomhaíochtaí frithocsaídeacha agus hidrolase acu. Cé go ndéantar einsímí PON a dháileadh go forleathan ar fud an chorp daonna, déantar na heinsímí seo a shintéisiú go príomha. san ae. Tá siad i láthair i bhfíocháin éagsúla agus baineann siad go príomha le seicní cille agus roinnt lipoproteiní, cé go ndearnadh cur síos ar einsím saor in aisce san fhuil.

Go stairiúil, ainmníodh paraoxonase tar éis a chumas paraoxon, comhdhúil den rang feithidicídí orgánafosfáit, a hidrealú go dtí an meitibilít p-nitrophenol [24].In vivo, is é paraoxon, an fhoirm is tocsaineach, ná táirge ocsaídithe de biotransformation ofparathion [24] .

Is féidir leis an teaghlach PON metabolize comhdhúile eile cosúil le drugaí Plucuronide, comhdhúile lactone, eistir aryl, aigéad carbocsaileach aramatacha agus eistir alafatacha neamhsháithithe, carbónáit thimthriallach, gáis nerve, agus roinnt ranganna feithidicíd carbamáit. Fíor 2. Ina theannta sin, inactivates PON díorthaigh lipoxidation íseal- lipoprotein dlús(LDL) [25–27].

2.1. Paraoxonase 1 (PON1)

Is glycoprotein cailciam-spleách de 354 aimínaigéid é Paraoxonase 1, a bhfuil meáchan móilíneach de 43-47kDa aige. I ndaoine, tá PON1 ionchódaithe i gcromosóim seacht (7q213–221), sintéisithe go príomha san ae, agus i gcainníochtaí beaga sa stéig bheag agus sna duáin [30,31]. Aithníodh PON1 i mamaigh den chéad uair le linn na 1950idí [32]. Fuarthas é in ainmhithe eile, cé go laghdaítear a ghníomhaíocht [32-35].

Tá PON1 ar ancaire sa chodán HDL3 de inplasma lipoproteiní ard-dlúis (HDL) [36]. Cuimsíonn gníomhaíocht esterase PON1 na gníomhaíochtaí lactonase, homocysteine-thiolactone (HTase), agus arylesterase (AREase) [36].

Coinníonn ceangailteach PON1 go HDL sa tsruth fola gach gníomhaíocht einsím PON1 cobhsaí, Fíor 3. Cé go bhfuil an chuid is mó den PON1 imshruthaithe le fáil i HDL, is féidir é a fháil freisin i lipoprotein dlús an-íseal (VLDL) agus chylomicrons iar-prandial [37]. Is féidir PON1 a aistriú ó HDL go VLDLand go cealla a scaiptear cosúil le cealla endothelial agus macrophages atá i dteagmháil le HDL [31].

Coinníonn an einsím seo a seicheamh comhartha foirceann N, ar cuid hidreafóbach é a cheanglaíonn an einsím le HDL. Tá dhá shuíomh ceangailteach cailciam ag an einsím: ceann amháin le haghaidh cobhsaíochta einsímí agus an ceann eile riachtanach do ghníomhaíocht hidrealaíoch einsímeach. Coscann modhnú ceimiceach roghnaíoch ar iarmhair aigéid aspartach (D) agus aigéad glútamach (E) le carbodiimidí Ca2+ ceangailteach agus díghníomhaíonn sé PON1 daonna. Tá trí chistéin iarmharacha aige, i suíomhanna 353, 42, agus 284.

Cruthaíonn an chéad agus an dara ceann de na hiarmhair seo droichead disulfide throughcysteine ​​284, páirt a ghlacadh i treoshuíomh PON1 nó é a cheangal dá fhoshraith (6), agus is cosúil go bhfuil sé riachtanach d'éifeacht chosanta PON1 i gcoinne ocsaídiúcháin LDL [31,32,38].

Tá airíonna atheroprotective agus frith-athlastacha ag PON1 [39]. Cuireann PON1 bac ar fhoirmiú LDL ocsaídithe trí hidrealú a dhéanamh ar an bhfáinne lachtóin i móilín homocysteine ​​thiolactone (HTL) Is féidir leis roinnt lipidí ocsaídithe a dhíghrádú freisin [39]. Go deimhin, modhnaíonn PON1 meitibileacht RNS, spreagann sé táirgeadh ocsaíd nítreach, agus laghdaíonn sé foirmiú foamcell macrophage [39].

Cuireann gníomhaíochtaí PON1 arylesterase agus lactonase le cothabháil feidhmeanna fiseolaíocha HDL i gcealla agus fíocháin araon. Bhí baint ag athruithe ar ghníomhaíochtaí PON1 agus feidhm HDL le coinníollacha fiseolaíocha cosúil le toircheas agus dul in aois, chomh maith le coinníollacha pathfiseolaíocha mar atherosclerosis, diaibéiteas, galair cerebrovascular agus neurodegenerative, ró-ualach iarainn, galar duánach, meitibileacht drugaí agus díthocsainiú comhdhúile orgánafosfáit [25,40 –43].

Méadaíonn aiste bia saibhir i dtorthaí agus glasraí, olóigeolaí, polyphenols, agus flavonoids cosúil le quercetin, gníomhaíocht an einsím PON1, ag cur le laghdú ar strus ocsaídiúcháin sa phróiseas díghiniúna [44-49].

2.3. Paraoxona 3

Is einsím hidrealaáis frithocsaídeach é PON3 a bhfuil thart ar 40-kDa, sintéiseithe san ae. I bplasma, tá PON3 ceangailte le HDL agus apolipoprotein-AI agus tá airíonna láidir frith-ocsaídeacha aige ach tá a thiúchan thart ar dhá ordú de mhéid gann flúirseach ná PON1 [63].

Cuirtear PON3 in iúl freisin ag leibhéil ísle sna duáin [32].Ba é PON3 an einsím dheireanach sa bhraisle ghéiniteach teaghlaigh paraoxonase a ndearnadh cur síos air. Faoi láthair, is beag atá ar eolas maidir lena fheidhm agus a saintréithe fiseolaíocha mídhaonna. Léiríonn na heinsímí PON3 agus PON1 roinnt cosúlachtaí ó thaobh struchtúir agus hidrea-ghníomhaíochta. Maidir leis an struchtúr, tá trí iarmhar cistéin (Cys) an-chaomhnaithe ag an dá einsím i suíomhanna −41; −283, agus −351 sa slabhra próitéine [64]. Maidir le gníomhaíocht einsímeach, is féidir le PON3 eistir agus lachtóin carbónáit thimthriallacha a hidrealú go tapa, go príomha drugaí cosúil le lachtóin asstatin.

Tá gníomhaíocht arylesterase PON3 beagnach do-bhraite nuair a dhéantar comparáid le PON1 [65]. Glacann PON3 páirt i hoiméastáis fíocháin i gcoinne strus ocsaídiúcháin ar an mbealach céanna asparaoxonases-1 agus -2. Go deimhin, in vitro, déanann PON3 hidrealú ar roinnt táirgí a dhíorthaítear ón bpróiseas ocsaídiúcháin, mar shampla fosfailipidí ocsaídithe agus sárocsaídí lipid (hidrea) in oxLDL, ag seachaint an easghluaiseachta iomadú ocsaídiúcháin i lipidí agus fosfailipidí eile [66].

Go deimhin, léirigh staidéir roimhe seo go bhfuil baint ag an laghdú ar an tiúchan de PON3 le galar artaire corónach, otracht, agus galar ae ainsealach [67-69]. Ina theannta sin, i gcáithníní HDL ó othair le lupus erythematosus sistéamach agus cineál onediabetes, breathnaíodh go raibh an t-ábhar PON3 ídithe, a bheith bainteach le atherosclerosis subclinical [70].

Thairis sin, tá cur síos déanta ag staidéir le déanaí ar léiriú méadaithe PON3 i gcineálacha éagsúla cealla meall [56,71]. Faoi láthair, tá cur síos ar shé SNP i réigiún tionscnóra na géine PON3:C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G, agus A-4984G. Is beag tionchar atá ag na polymorphisms seo ar thiúchan PON3 [66].

3. Galair Neurodegenerative

Tá thart ar 100 billiún néaróin san inchinn shláintiúil dhaonna, atá idirnasctha ag meicníochtaí bithcheimiceacha ar a dtugtar synapses. Ar an mbealach seo, trí chiorcaid néarónacha na hinchinne, cruthaítear an bonn ceallach cuimhní cinn, smaointe, braite, mothúcháin, gluaiseachtaí agus scileanna. Nuair a tharlaíonn athruithe do-aisiompaithe i nideoige na hinchinne, cuirtear tús leis an bpróiseas néarmheathlaithe, as a dtiocfaidh cineálacha éagsúla galair néar-mheathlúcháin, Fíor 4.

D’fhéadfadh baint a bheith ag an bpróiseas seo le hathruithe i néaróin, agus i gcealla glial, chomh maith le hathruithe meitibileach, nó galair sistéamacha a athraíonn tréscaoilteacht na bacainn inchinne fola (BBB) ​​agus a fhéadfaidh feidhmeanna cognaíocha a athrú [72,73]. éiríonn an timpeallacht so-ghabhálach d'athruithe paiteolaíocha, le cailliúint fheidhm na cille, bás cille, méadú ar néar-athlasadh, strus ocsaídiúcháin, agus sárocsaídiú lipid. Le chéile, bíonn tionchar ag na fachtóirí seo ar airíonna bithcheimiceacha agus fiseolaíocha sheath themyelin [74]. Tá foirmiú myelin sa CNS díorthaithe ó rannpháirtíocht an membrane plasma macroglia timpeall an axon.

Is éard atá i gcomhdhéanamh struchtúrach na hinchinne ná próitéiní (thart ar 15-30%) agus lipidí (70-85%): Colaistéaról (neamh-eistearaithe den chuid is mó), fosfailipidí, agus glycolipidí i gcóimheas 2:2:1. Ina theannta sin, tá thart ar 20-30% de cholaistéaról iomlán an chomhlachta ag an inchinn [74,75]. Tá malartuithe colaistéaról idir an lárchóras néaróg agus scaipeadh fola teoranta go mór; cabhraíonn sé seo le damáiste fíocháin agus gortú a sheachaint [75-77]. Tá an nasc idir colaistéaról agus galair néar-mheathlúcháin le fada [78]. Tá baint ag athruithe ar mheitibileacht lipid san inchinn le comhiomlánú próitéine agus le tosú foirmiú plaic senile [79].

Ina theannta sin, i roinnt staidéar le déanaí, bhí baint ag ábhar colaistéaróil agus athruithe sa ghéine Apo-E le fachtóirí riosca chun feidhm chognaíoch a dhul chun donais agus forbairt néaltrú [80,81]. Ina theannta sin, tá baint ag an géinitíopa Apo-Eε4 le -amyloid agus comhiomlánú próitéin tau, an dá cheann bainteach le forbairt néaltrú [82-85].

Suimiúil go leor, Thorvaldsson et al. [86] breathnaíodh baint neamhlíneach idir tiúchan iomlán colaistéaról (luachanna ísle agus ardluachanna) agus cognaíocht atá ag dul in olcas. Ina theannta sin, laghdaíonn leibhéil iomlána colaistéaróil le himeacht ama agus réimsí a bhaineann leis an ráta laghdaithe cognaíocha. Ar an láimh eile, Bennett et al. [87] níor thángthas ar chomhlachas idir colaistéaról iomlán plasma agus codáin, agus tríghlicrídí plasma le hualach amyloid i seanaois. Mar sin féin, d'fhéadfadh athruithe i meitibileacht lipid tarlú sa CNS gan aon athruithe braite i gcúrsaíocht fola.

Le haghaidh tuilleadh eolais: 1950477648