Ró-léiriú ar Fhachtóir Inducite Hypoxia-1 i Hidradenitis Suppurativa: An Nasc idir Díolúine Imscartha agus Meitibileacht

Teibí

Is é fachtóir hippocsa-inducible-1 (HIF-1 ) an príomhfhachtóir trascríobh glicealaithe, difreáil cille Th17, agus cosc ​​ar chealla T rialála. I gcraiceann agus serum othar le psoriasis vulgaris, tá léiriú méadaithe HIF-1 tuairiscithe, ach níl staidéar déanta fós ar léiriú HIF i gcraiceann agus serum othar le hidradenitis suppurative (HS). . Is é cuspóir an staidéir a léiriú an bhfuil ról ag HIF-1 i bpataigineas hidradenitis suppurativa, agus an gaol atá aige le déine HS. Áiríodh fiche othar a bhí ag fulaingt ó hidradenitis suppurativa sa staidéar. Tógadh bithóipse punch ó chraiceann loit chun slonn HIF-1 a chinneadh trí smálú imdhíon-histocheimiceach, agus léiriú géine HIF-1 trí thrascríobh droim ar ais cainníochtúil PCR fíor-ama. Rinneadh tiúchan próitéine HIF-1 a chainníochtú trí mheasúnacht imdhíon-asorbaigh atá nasctha le heinsím. D'fheidhmigh fiche oibrí deonach tras-mheaitseála soch-dhéimeagrafach mar rialuithe.

Fuaireamar leibhéil séiream méadaithe de HIF-1 . Léiríonn fianaise litríocht-bhunaithe go bhfuil baint ag na mórfhachtóirí spreagtha cliniciúla, HS, murtall, agus caitheamh tobac le hipoxia agus léiriú HIF-1 feabhsaithe. Cuireann cítocíní pro-athlastacha ar nós fachtóir necróis siadaí-a trí uasrialáil fachtóir núicléach 휅B le slonn HIF-1. Tá ról tábhachtach ag HIF-1 in iomadú keratinocyte, go háirithe i gcás keratinocytes an follicle gruaige anagen, a éilíonn glicealú flúirseach chun go leor móilíní réamhtheachtaithe a sholáthar do bhealaí bithsintéiseach. Déanann metformin trí chosc ar mTORC1 chomh maith le slonn HIF-1 a mhaolú adalimumab, an príomh-idirghabhálaí idir imdhíonacht chlaonta Th17-tiomáinte agus hipeariomadú keratinocyte. De réir psoriasis, aithníonn ár staidéar HS mar ghalar athlastach craicinn faoi thiomáint HIF agus cuireann sé réasúnaíocht nua ar fáil chun HS a chosc agus a chóireáil trí dhíriú ar ró-fhorléiriú HIF.

De ghnáth is éard a chiallaíonn leibhéil serum ardaithe ná go bhfuil freagairt imdhíonachta ar leith ag an gcomhlacht. Táirgeann an córas imdhíonachta antasubstaintí chun pataiginí, mar víris agus baictéir, a ionsaíonn an corp a ionsaí. Nuair a bhíonn an comhlacht faoi lé pataiginí, aithníonn agus táirgeann an córas imdhíonachta antasubstaintí a scaoiltear san fhuil agus ionsaíonn siad na pataiginí, rud a chuireann cosc ​​orthu an corp a ionfhabhtú tuilleadh.

D’fhéadfadh leibhéil ardaithe serum, mar sin, a léiriú go bhfuil an córas imdhíonachta ag feidhmiú chun cosaint a thabhairt i gcoinne pataiginí ionracha. Mar sin féin, d'fhéadfadh fadhbanna cosúil le galair uath-imdhíonachta a bheith mar thoradh ar leibhéil ró-ard serum. Dá bhrí sin, agus staidéar á dhéanamh ar an ngaol idir leibhéil serum agus díolúine, is gá fachtóirí iolracha a mheas agus measúnú cuimsitheach a dhéanamh. Dá bhrí sin, ní mór dúinn aird a thabhairt ar fheabhsú díolúine. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Tá Cistanche saibhir i substaintí frithocsaídeacha éagsúla, mar shampla vitimín C, carotenoidí, etc. Is féidir leis na comhábhair seo fréamhacha saor in aisce a scavenge, strus ocsaídiúcháin a laghdú, agus díolúine a fheabhsú. friotaíocht an chórais.

Cliceáil buntáistí sláinte cistanche

Eochairfhocail

Glicealú · Hidradenitis suppurativa · Fachtóir ion-inducible 1 Hypoxia · Iomadú Keratinocyte · cealla Th17.

Réamhrá

Is galar craicinn athlastach díchumasaithe ainsealach é Hidradenitis suppurative (HS) arb iad is sainairíonna é nodules pianmhar, ina suí go domhain, abscesses, sinuses, agus coilm le etiopathogenesis fós neamhchinnte [1, 2]. Is cásanna treallacha formhór na n-othar HS, ach b’ionann HS teaghlaigh agus 3.2-35.8 faoin gcéad d’othair HS, faoi seach [3, 4]. Léiríonn taithí chliniciúil go bhfuil HS spreagtha ag maslaí comhshaoil ​​i ndaoine aonair atá réamhshuite go géiniteach. Tá murtall agus caitheamh toitíní i measc na bhfachtóirí spreagtha is tábhachtaí [5]. Breathnaíodh gníomhaíocht mhéadaithe an sprioc mheicniúil de choimpléasc rapamycin 1 (mTORC1) i gcraiceann HS [6], eipideirm psoriatic [7, 8], otracht, agus diaibéiteas mellitus [9, 10], agus meastar gur acmhainn é. nasc idir diallais meitibileachta agus díolúine i HS [11-13].

Go háirithe, is éifeachtóir iartheachtach de mTORC1 [14] é fachtóir induchtaithe hypoxia-1a (HIF-1a). Róghníomhachtú thiomáineann mTORC1 Th17 léiriú cille-spreagtha de interleukin 17 (IL-17) [15, 16]. Tá príomhról ag cosán IL-17 i bpataigineas HS agus psoriasis [17–21]. Tá HS tréithrithe ag dysregulation de Th17 agus cealla T (Treg) rialála [21], a breathnaíodh freisin i comorbidities autoimmune eile de HS [19]. Go háirithe, cuireann HIF-1 forbairt Th17 chun cinn go díreach trí ghníomhachtú trascríobhach ar receptor dílleachta a bhaineann le haigéad retinoic t (ROR t), príomhfhachtóir trascríobh a thiomáineann idirdhealú cealla Th17 [22, 23]. I gcodarsnacht leis sin, cuireann HIF-1 srian ar dhifreáil agus ar fheidhm chealla Treg trí cheangal a dhéanamh le FoxP3 agus é dírithe ar dhíghrádú [22, 23]. Tá ról lárnach ag HIF-1 in athchlárú meitibileach in athlasadh [24] agus rialaíonn sé gníomhachtú macrophages, neutrophils, agus cealla dendritic, ag cruthú microenvironment pro-inflammatory laistigh de loit autoinflammatory [25].

Is é HIF-1 an máistirfhachtóir trascríobh hypoxia agus glicealú [26, 27]. Is é glicealú an fhoinse fuinnimh is fearr agus infhaighteacht réamhtheachtaithe bithsintéiseach do chealla an-iomadúla lena n-áirítear cealla Th17 [28], keratinocytes psoriatic [29, 30], agus cealla follicle gruaige anagen [31-33]. Léiríonn craiceann perilesional HS hipearpláis psoriasiform éadrom [34]. Breathnaíodh iomadú iomarcach ar keratinocytes sheath fréimhe seachtracha i HS [35, 36].

Braitheadh ​​léiriú uasrialaithe HIF-1 i gcraiceann agus i séiream na n-othar a bhfuil psoriasis [37, 38] agus galair athlastacha trí mheán Th17-eile [25] orthu. De réir HS, tá otracht, agus caitheamh tobac ag dul in olcas chun psoriasis [39, 40]. Mar sin, smaoiníomar an bhfuil HIF-1 róbhrúite freisin i gcraiceann agus i séiream na n-othar a bhfuil HS orthu agus an bhféadfadh HIF-1 otracht agus caitheamh tobac a nascadh le dírialúcháin díolúine Th17 faoi thiomáint ag cealla agus hipeariomadú ceiratinocyte infundibular.

abhair agus modhanna

Othair

Áiríodh sa staidéar seo 20 othar a d’fhulaing ó hidradenitis suppurativa agus 20 rialú sláintiúil soch-dhéimeagrafach tras-mheaitseála. Earcaíodh na rannpháirtithe go léir ó Chlinic Deirmeolaíochta na nOthar Seachtrach i bPríomh-Ospidéal Ollscoile Alexandria. Fuarthas faomhadh ó choiste eiticiúil chomh maith le toiliú eolasach scríofa ó gach othar agus rialtán. Rinneadh na nósanna imeachta go léir de réir chaighdeáin eiticiúla an choiste taighde institiúideach agus/nó náisiúnta agus Dearbhú Heilsincí 1964 agus cláraíodh iad le IRB Uimh.: 00012098, FWA Uimh.: 00018699. ag fáil teiripe do HS le 6 mhí anuas, agus mná torracha agus lachtaithe as an áireamh. Cuireadh othair faoi stair iomlán agus scrúdú liachta ginearálta agus deirmeolaíochta. Rinneadh déine HS a ghrádú de réir chóras Hurley: céim I: foirmiú abscess aonair nó iolrach gan scarring nó sinus; céim II: easpaí athfhillteacha, loit singil nó iolracha atá deighilte go forleathan, le foirmiú an chonair sinus; Céim III: rannpháirtíocht idirleata nó leathan, le ilchonairí sinus idirnasctha agus abscesses [41].

bithóipse craicinn

Míníodh an nós imeachta do gach othar. Tógadh bithóipse punch amháin 5 mm (don staidéar inmunhistochemical) agus dhá bithóipse punch 2.5 mm (le haghaidh ELISA agus PCR) ó chraiceann loit na n-othar. Tógadh trí bhithóipse punch 5 mm de ghnáthchraiceann ó ábhair rialaithe a bhí ag dul faoi nósanna imeachta máinliachta sa réigiún groin a earcaíodh ón roinn máinliacht plaisteach.

Histeapaiteolaíocht agus imdhíon-histochemistry

Ullmhaíodh na heiseamail go léir le haghaidh staining imdhíon-histochemical ag baint úsáide as antasubstaint monaclónach HIF-1 frith-daonna luch [42]. Rinneadh an staining imdhíon-histochemical ag baint úsáide as an modh lipéadaithe streptavidin-biotin casta. Antashubstaint phríomhúil: ullmhaíodh HIF-1 -antashubstaint (Affinity biosciences cat # AF1009), streptavidin–HRP comhchuingeach (Epredia™ UltraVision Quanto Braite HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) de réir De réir threoracha an déantóra, ullmhaíodh tuaslagán oibre DAB ón réiteach stoic DAB a cuireadh isteach (Epredia™ UltraVision Quanto Braite HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) i dtiúchan 1 mg/ml. Breathnaíodh dearfacht HIF-1 nuair a sainaithníodh staining núicléach agus cíteaplasma araon. Rinneadh anailís íomhá ríofa ag baint úsáide as Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) chun líon na gcealla athlastacha daite go dearfach sa bithóipse fíocháin iomlán a ríomh agus a chur in iúl mar chéatadán.

Scóráladh na déine stainnithe foriomlána le hantasubstaintí monaclónacha HIF trí úsáid a bhaint as anailís íomhá digiteach le micreascóp solais ríomhchuidithe. Gabhadh íomhá gach sleamhnáin le lionsa oibiachtúil 400 ×. Breathnaíodh agus taifeadadh íomhánna ag baint úsáide as micreascóp Olympus (Olympus, Center Valley, PA, SAM) feistithe le spotcheamara digiteach (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, USA) agus bogearraí MATLAB (MathWorks, Natick, MA, SAM). Bhí meánluachanna gach imoibrithe bunaithe ar an meánuimhir picteilín. Bhí sláine na déine datha bunaithe ar dhóchúlachtaí trasdula liath-leibhéil in íomhánna digitithe ón dorchadas go dtí an solas. Scóráladh déine foriomlán staining sleamhnán daite le HIF-1 antashubstaint mhonaclónach de réir slonn núicléach nó cíteaplasma go 0 má bhí an déine staining<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 faoin gcéad déine staining [37].

Measúnacht imdhíonta-nasctha le heinsím

Le haghaidh ullmhú serum, bailíodh an fhuil ar fad agus ligeadh dó téachtadh trína fhágáil gan cur isteach ag teocht an tseomra. Thóg sé seo 10-20 nóiméad. Baineadh an clot trí lártheifneoiriú ag 2000–3000 rpm ar feadh 20 nóiméad. Caomhnaíodh bithóipsí craicinn ag − 80 céim. Tar éis meáchan an tsampla a chinneadh agus PBS, pH 7.4 a chur leis, rinneadh samplaí homogenized de láimh nó meilte agus ar deireadh lártheifneoirithe ar feadh 3 nóiméad ag luas 10,000 rpm chun an súthach a bhaint. Bhí an trealamh ELISA (Abcam, ab171571) chun tiúchain próitéine HIF i séiream agus fíocháin a chinneadh. Cuireadh antasubstaintí lipéadaithe le heinsím ar feadh tréimhse goir 60 nóiméad ag 37 céim. Tar éis na plátaí a ní agus tuaslagáin chromogen A, agus B a chur leis, tomhaiseadh luachanna dlús optúla (OD) chun tiúchain próitéine HIF-1 sna samplaí a ríomh [37].

Trascríobh droim ar ais cainníochtúil PCR fíor-ama

Baineadh RNA iomlán as fíochán craiceann 10 mg tar éis lysis agus homogenization, ag baint úsáide as an teicníc glóthach silicate a sholáthraíonn an RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. Tomhaiseadh tiúchan agus íonacht RNA ag 260, 280, agus 230 nm ag baint úsáide as speictreafótaiméadar NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, USA). Léiríonn cóimheas A260/A280=1.8–2.1 agus A260/A230=1.8–2.1 RNA an-íon. Trascríobhadh RNA iomlán droim ar ais go cDNA ag baint úsáide as trealamh tras-aistrithe aisiompaithe ard-acmhainn (Applied Biosystems™, USA, catalóg uimh. 4368814). Chun slonn géine HIF-1 a bhrath i samplaí fíocháin, rinneadh priméirí a mheaitseáil le seichimh mRNA na spriocghéine (bogearraí NCBI Blast). Baineadh úsáid as GADPH mar ghéine tís [44]. Rinneadh an t-aimpliú PCR i dtoirt imoibrithe 25 µl lena n-áirítear Máistir-Mheascán PCR glas SYBR (Bithchórais Fheidhmeach) ag baint úsáide as brathadóir seicheamh ABI 7900 (Bithchórais Fheidhmeach). Rinneadh an t-imoibriú laistigh de 10 nóiméad ón gcéim tosaigh chun an DNA polymerase a ghníomhachtú, agus ina dhiaidh sin 40 timthriall ag 95 céim ar feadh 15 s agus 60 céim ar feadh 1 nóiméad. Deimhníodh foirmiú táirge aonair trí anailís leáphointe agus baineadh úsáid as an modh CT comparáideach chun léiriú géine coibhneasta le GADPH a ríomh mar rialú endogenous. Le haghaidh anailís staitistiúil ar na luachanna CT, cuireadh an modh 2−ΔΔCT i bhfeidhm do gach primer ar leith agus PCR fíor-ama [45].

Torthaí

Sonraí othar

Áiríodh sa ghrúpa othar HS 15 fireannach agus 5 baineannach. Ba é an meánaois a bhí acu ná 26.10±6.10 bliain agus bhí 14 fear agus 6 bhaineannach san áireamh sna rialuithe. Ba é a meánaois ná 25.65 ± 4.59 bliain. Ní raibh aon difríocht shuntasach ann maidir le gnéas agus aois. Ba é meánfhad an ghalair ná 12.0±9.86 mí. Bhí BMI i bhfad níos airde ag othair i gcomparáid le rialuithe. Ba é an meán BMI sa ghrúpa HS ná 29.49 ± 4.56 kg/m2, agus bhí BMI sa ghrúpa rialaithe 26.74 ± 3.10 kg/m2 (Tábla 1). Maidir le céim Hurley, bhí 25 faoin gcéad (5 othar) de chéim I, 45 faoin gcéad (9 othar) de chéim II, agus 30 faoin gcéad (6 othar) de chéim III. Fuarthas amach go raibh baint shuntasach ag céimniú cliniciúil HS le fad HS agus BMI na n-othar ach ní raibh aon bhaint shuntasach aige le gnéas, aois nó caitheamh tobac (Tábla 2).

Brath imdhíon-cheimiceach HIF-1 i gcraiceann HS loit

Bhí déine stain sa ghrúpa HS (scór 35 faoin gcéad móide 1, scór 35 faoin gcéad móide 2, 3 0 scór faoin gcéad móide 3) i bhfad níos airde i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe (scór 20 faoin gcéad 0; scór 80 faoin gcéad móide 1) (Tábla 1). Léiríonn Fíor 1 agus Tábla 2 an slonn imdhíon-histochemical ionadaíoch de HIF-1 faoi stáitsiú Hurley (Fíor 1a–e). D'fhéadfaí staining imdhíonachta méadaithe HIF-1 den insreabhadh athlastach a fheiceáil thart ar chéim Hurley, agus léiríonn Fíor 1f léiriú imdhíon-histocheimiceach de HIF-1 i rialuithe.

Tiúchan próitéin HIF-1 i gcraiceann HS lesion

Méadaíodh go suntasach an phróitéin sceanrach HIF-1 i gcraiceann loit na n-othar HS (3205.4±473.2 pg/ml) i gcomparáid le rialuithe sláintiúla (1727.3±482.4 pg/ml) (lch.<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Tiúcháin serum de HIF-1

Méadaíodh na meánleibhéil serum HIF-1 in othair HS (5149.1±587.6 pg/ml) go suntasach i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe (2580.4± 562.8 pg/ml) (lch.< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Plé

Is é ár staidéar an chéad imscrúdú a léiríonn léiriú méadaithe HIF-1a i gcraiceann loit na n-othar HS. I ngnáthchraiceann an duine, tá HIF-1léiriú próitéin íseal agus fócasach san eipideirm i gcodarsnacht le follicles gruaige, faireoga sebaceous, agus faireoga allais, áit a gcuirtear HIF-1 in iúl go flúirseach [37]. Braitheadh ​​léirithe uasrialaithe HIF-1 i psoriasis vulgaris [37, 38, 46–48] agus galair uath-athlastacha eile a bhaineann le hathlasadh trí mheán Th17-[25, 49–51]. Tá ról lárnach ag HIF-1 maidir le difreáil cille Th17 [22, 23]. Taispeánann HS hyperiomadú keratinocytes ORS [35, 36] agus tá baint aige le T17-uathdhíonacht idirghabhála [17–19, 52, 53].

Is é HIF-1a an príomhfhachtóir trascríobh de glicealú [54, 55], atá ag teastáil le haghaidh iomadú cille luathaithe [26]. Bhí baint ag glicealú spreagtha HIF-1 -le iomadú keratinocyte i psoriasis vulgaris [29, 30, 47]. Go háirithe, tá an follicle gruaige daonna ag gabháil go dian le glicealú aeróbach [32, 33] agus léiríonn sé ard-léiriú HIF-1a [37]. Tacaítear le ról pataigineach HIF-1a in HS ónár mbreathnóireacht ar léiriú méadaithe HIF-1a i gcraiceann loititheach HS a bhaineann le comhghaol dearfach le céimniú Hurley (Tábla 2). Mar analaí le psoriasis [38], fuaireamar leibhéil séiream ard ardaithe go suntasach freisin inár n-othar HS i gcomparáid le rialuithe sláintiúla. I gcás psoriasis, léirigh leibhéil arda serum HIF-1 comhghaol le ró-eisiúint IL-6 [38]. Cuireann IL-6 trí chomharthaíocht STAT3 le HIF-1sloinn [22].

I psoriasis, taispeánann cealla endothelial microvascular daonna daonna angiogenesis méadaithe agus imirce [56]. I dermis na réimsí HS lesional le athlasadh ainsealach, tá neovascularization méadaithe faoi deara freisin [57, 58]. Tuairiscíodh léiriú feabhsaithe fachtóir fáis endothelial soithíoch (VEGF) i psoriasis agus HS [59]. Is máistir-rialtóir angiogenesis é HIF-1 agus glacann sé páirt i bhfoirmiú soithíoch trí chomhghaolta sineirgisteacha le fachtóirí proangiogenacha eile lena n-áirítear VEGF [60].

Léiríonn fianaise aistritheach go bhfuil baint ag ró-léiriú comharthaíochta HIF{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{0}}}}}}}}}}}}))fhachtóirí caitheamh tobac), príomhfhachtóirí cliniciúla spreagtha HS. Tá sé léirithe go gcuireann tomhaltas ocsaigine méadaithe adipocytes i murtall le slonn HIF-1 [61]. I gcodarsnacht le leibhéil ardaithe próitéine HIF-1 in othair le HS, thugamar faoi deara leibhéil laghdaithe HIF-1 mRNA, toradh gan choinne a oireann go maith, áfach, do bhreathnuithe i gcealla inotelial daonna a nochtar do hipoxia ainsealach de réir a chéile. laghdaítear HIF-1 mRNA agus leibhéil próitéin HIF-1 buaicphointe go tapa i ndiaidh uaireanta agus ansin meath go mall [62, 63]. Díol suntais, tá microRNA-21 (miR21) uasrialaithe i bhfíochán saille na n-ábhar otrach agus diaibéitis [64-66]. Breathnaíodh ró-léiriú suntasach ar miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b, agus miR-146a i gcraiceann HS lesional i gcomparáid le rialuithe sláintiúla [67]. Rud suimiúil, díríonn miR-21 agus mar sin maolaíonn sé slonn VHL mRNA [68–71]. Tá MiR-146a uasrialaithe ag NFκB agus díríonn sé ar 3’UTR de phróitéiní comharthaíochta d’fhreagairtí imdhíonachta dúchasacha [72] chomh maith le HIF-1 mRNA [73]. MiR-148a is ea miR uasrialaithe eile a bhaineann le murtall agus diaibéiteas [74–78]. Go háirithe, tá HIF1AN, an t-ionchódú géine FIH-1, ina sprioc dhíreach de miR-148a, miR-31, agus miR-125 a chuireann bac ar HIF-1 a transactivation (TargetScanHuman, scaoileadh 8.0).

Spreagann nochtadh deataigh toitíní ainsealach (CS) hypoxia sistéamach [79] Mhéadaigh sliocht CS freisin léiriú miR-21 agus HIF-1a i gcealla epithelial bronchial daonna (HBE) [80]. Scaoileann cealla HBE miR-21-eiseasóim saibhrithe tar éis nochtadh CS a fheabhsaíonn comharthaíocht HIF-1 trí dhíriú ar pVHL [81, 82]. Deimhníonn fianaise bhreise go ngníomhaíonn CS HIF-1a [83, 84]. Mhéadaigh Nicitín HIF-1léiriú i gcealla ailse scamhóg neamh-bheaga [85]. Feabhsaíonn benzo(a)piréin, comhpháirt den sliocht CS [86], cumas ceangailteach próitéin HIF-1 le HIF{-1 [87]. Méadaíonn CS agus hypoxia strus ocsaídiúcháin agus táirgeann siad speiceas ocsaigin imoibríoch, rud a chothaíonn cealla T réamh-athlastach uath-imoibríoch agus a laghdaíonn gníomhaíocht cille Treg [88].

Is díol spéise é go bhfuil easnamh vitimín D deimhnithe arís agus arís eile in othair HS agus tá baint aige le déine an ghalair [89-93]. Tá éifeachtaí coisctheacha ag Vitimín D ar mTORC1 [94, 95] a chuireann sintéis HIF-1a [14] chun cinn. Laghdaigh forlíonadh Vitimín D gníomhaíocht mTORC1 agus laghdaigh sé leibhéil HIF-1a mRNA i bhfo-thacair cille CD4 móide T de lucha murtallach ard-saill-spreagtha [96]. Díol suntais, cuireann comharthaíocht vitimín D/VDR le trascríobh VHL [97].

Méadaítear go mór cítocíní pro-athlastacha, mar shampla IL-17A, fachtóir necrosis meall-a (TNF-a), agus go príomha IL-1 i gcraiceann loititheach HS [98]. Déanann IL-1 HIF-1a agus HIF-1sloinn géine cleithiúnach a rialáil [99, 100]. Léirigh cosc ​​ar IL-1 ag anakinra éifeachtaí teiripeacha i HS dian [101]. I gcealla HepG2, níor chuir IL-1 isteach ar léiriú géine tuairisceora i normoxia, ach le linn hypoxia IL-1 mhéadaigh gníomhaíocht ghéin tuairisceora HIF 25 faoin gcéad i gcomparáid le hipoxia amháin [102]. Aithníodh HIF-1a mar spriocghéine de NF-κB a nascann hypoxia, athlasadh, agus strus ocsaídiúcháin [103–106]. Cuireann NF-kB arna uasrialáil trí TNFa go díreach le léiriú mRNA agus próitéin HIF-1 ar bhealach a chaomhnaítear go héabhlóideach [107]. Léiríodh le déanaí in einceifilíteas uath-imdhíonachta turgnamhach (EAE) go n-earcaíonn IL-17A IL-1 -cealla myeloid a urrú a dhéanann príomhchealla pataigineacha δT17 agus Th17 [108], agus lucha le HIF-1 - tá cealla T easnamhacha frithsheasmhach in aghaidh ionduchtaithe de Th17-spleách EAE [23]. Leagann na sonraí seo béim ar chroschaint phearsanta idir cítocíní pro-athlastacha agus comharthaíocht HIF-1, a bhféadfadh tionchar a bheith aige ar phaitigineas HS freisin.

Nochtann seicheamhú RNA aonchealla athruithe ceallacha agus tras-aistrithe a bhaineann le polarú macraphage M1 in HS a bhaineann le léiriú méadaithe HIF-1a [109]. Tá ról lárnach ag HIF-1a in ionduchtú glicealú macraphage agus gníomhachtú polarú pro-athlastach M1 [110]. I macraifítí polaraithe M1, tá HIF-1a freagrach as táirgeadh marthanach IL-1 [111].

Léiríonn fianaise le déanaí go bhfuil an glicealú á chomhordú ag Notch agus HIF-1a comharthaíochta [112]. Feabhsaítear earcaíocht HIF-1 a chuig a sprioc-tionscnóirí [113]. Déanann HIF-1 comharthaíocht Notch a chobhsú [114–116]. Mar sin d’fhéadfadh comharthaíocht overexpressed Notch/PI3K/AKT [3] agus mTORC1 in HS [6] rialachán géine idirghabhálaithe HIF in HS a fheabhsú tuilleadh.

D’fhéadfadh hipoxia ductal a bheith mar thoradh ar hyperkeratosis infundibular le plugáil follicular ina dhiaidh sin i réimsí craiceann intertriginous, meicníocht comeogenic HIF-1a-spreagtha a moladh níos luaithe i bpataigineas acne [117, 118]. Feabhsaíonn cóireáil ocsaigine hyperbaric (HBOT) HS agus feabhsaíonn sé éifeachtúlacht adalimumab agus ustekinumab [119-121]. I múnlaí turgnamhacha roghnaithe, laghdaigh HBOT slonn HIF-1a [122–124].

Tá spéis le déanaí i metformin drugaí frith-diaibéitis le haghaidh cóireáil HS [125-130]. Ní hamháin go maolaíonn Metformin gníomhaíocht mTORC1 [131] ach laghdaítear slonn HIF-1a [132–137]. Chuir cosc ​​​​ar mTORC1 ag rapamycin (sirolimus) chomh maith le cúrsa cliniciúil HS [138].

Nuair a chuirtear le chéile, cuireann ár staidéar fianaise ar fáil do HIF loitíoch méadaithe-1léiriú próitéine in othair le HS atá comhghaolmhar le céim Hurley (Táblaí 2, 4). De réir pathogenesis uath-imdhíonachta psoriasis [37], thugamar faoi deara go raibh méadú ar HIF-1léiriú próitéine in HS, rud a roinneann an dá chomharthaíocht HIF-1a agus IL-17 feabhsaithe (Fíor 3). Tá fianaise an-láidir ann go bhfuil HIF-1a ina mháistirfhachtóir tras-rialaithe de phataiginéis HS a mhíníonn (1) glicealú HIF feabhsaithe-1a-tiomáinte le hipeariomadú keratinocyte, (2) HIF méadaithe-1 a/ROR t-mediated Th17 difreáil cille le táirgeadh méadaithe IL-17, (3) difreáil cealla Treg laghdaithe ag HIF-1díghrádú meánach ar FoxP3, (4) géarú HS de bharr murtall agus tobac, príomhfhachtóirí truicear HS a mhéadaíonn comharthaíocht HIF. Tá míchothromaíochtaí lesionacha i gcomharthaíocht HIF-1 i gcroílár na ceiratinocyte infundibular suaite agus iomadú cille Th17 i bpataiginéis HS. D’fhéadfadh díriú cógaseolaíochta ar HIF-1a bheith ina chur chuige tuar dóchais inti chun HS a bhainistiú mar a moladh cheana féin le haghaidh psoriasis agus neamhoird uath-imdhíonachta eile [48, 50, 139, 140].

Ranníocaíochtaí údair

Dhear BM an staidéar agus thug sé aghaidh ar cheist an taighde. Scríobh BM agus NA an lámhscríbhinn. Chuir OS, RG, DM, SA, NE, agus NA go cothrom le próiseáil samplaí, lipéadú imdhíonfhluaraiseachta, agus anailís staitistiúil ar na sonraí. Cheadaigh gach údar an leagan deiridh den lámhscríbhinn.

Maoiniú

Cuireann an tÚdarás um Maoiniú Eolaíochta, Teicneolaíochta & Nuálaíochta (STDF) maoiniú rochtana oscailte ar fáil i gcomhar le Banc Eolais na hÉigipte (EKB). Dada.

Infhaighteacht sonraí

Tá na sonraí go léir a ndearnadh anailís orthu sa staidéar seo san áireamh san alt foilsithe mar Dataset S1 agus Dataset S2.

Tagairtí

1. Kozera EK, Frew JW (2022) An pathogenesis de hidradenitis suppurativa: paradigms éabhlóideacha i galair casta. Dermatol Ath 3:39-49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Aetiology agus pathogenesis de hidradenitis suppurativa. An Br J Dermatol 183:999–1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Próifíl léirithe méadaithe NCSTN, Notch agus PI3K/AKT3 in hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Imscrúdú ar shócháin géine gamma-secretase casta i ndaonra na Gearmáine le Hidradenitis suppurativa ainmniú oidhreacht polygenic casta. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Forbairt agus bailíochtú tosaigh an HS-IGA: measúnú domhanda imscrúdaitheora hidradenitis suppurativa-specifc úr le húsáid i dtrialacha idirghabhála. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Sprioc mamaigh de rapamycin, friotaíocht insulin, agus hidradenitis suppurativa: lúb meitibileach féideartha. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631–1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Tá sprioc mheicniúil de choimpléasc rapamycin 1 bainteach le psoriasis agus á rialú ag cóireáil frith-TNF-. Cait Dermatol 26:325-327

8. Buerger C (2018) Cuireann comharthaíocht eipideirm mTORC1 le pataigineas psoriasis agus d’fhéadfadh sé feidhmiú mar sprioc theiripeach. Imdhíon Tosaigh 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Comharthaíocht in aghaidh an tsrutha ar mTORC1 agus a hipirghníomhaíocht i diaibéiteas cineál 2 (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Earráid i: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Sprioc mamaigh de choimpléasc rapamycin 1 (mTORC1) comharthaíochta i gcomhardú fuinnimh agus murtall. Iompar Fisiol 97:520–524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Comharthaíocht mTORC1 gníomhachtaithe: an fórsa tiomána coiteann de chineál 2 diaibéiteas agus hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 ag crosbhóthar meitibileachta agus díolúine i hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 agus mTORC2 mar rialtóirí meitibileacht cille i díolúine. FEBS Lett 591:3089–3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Rialachán mTORC1 agus sracfhéachaint ar a thionchar ar léiriú géine. J Cell Sci 126: 1713-1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Ról coimpléisc PI3K/Akt agus mTOR i difreáil cille Th17. Ann NY Acad Sci 1280:30-34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016) comharthaíocht mTORC1 agus slonn IL-17: cosáin a shainiú agus spriocanna teiripeacha féideartha. Eur J Immunol 46:291-299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 i galair athlastacha craicinn psoriasis agus hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121-134

18. Frew JW (2022) Soláthraíonn freagairtí macraphage uath-antashubstainte an nasc atá in easnamh idir mífheidhm imdhíonachta dúchasach agus oiriúnaitheach i hidradenitis suppurativa. J Invest Dermatol 142:747-749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 éagothroime T-chealla / rialála i hidradenitis suppurativa / acne inversa: an nasc le scaradh follicle gruaige, murtall, caitheamh tobac, agus comorbidities uath-imdhíonachta. An Br J Dermatol 179:260–272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 i galair athlastacha craicinn psoriasis agus hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121-134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Tá Hidradenitis suppurativa tréithrithe ag dysregulation an Th17: ais cille Treg, a cheartaítear le teiripe frith-TNF. J Invest Dermatol 137:2389–2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Rialú cothromaíocht T(H) 17/ T(reg) ag fachtóir in-inducite hypoxia 1. Cill 146:772-784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al (2011) Déanann cosán glycolytic cleithiúnach HIF1alpha rian ar sheicphointe meitibileach chun cealla TH17 agus Treg a dhifreáil. J Cait Med 208: 1367-1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 agus athchlárú meitibileach in athlasadh. J Clin Invest 126: 3699-3707

For more information:1950477648nn@gmail.com