Antashubstaintí Úrscéalta Agónaithe Daonna i gCoinne an Ghabhdóra Spreagtha T-chealla CD27 Díolúine Oiriúnaitheach Frith-meall

Cúlra:

Tá ról ríthábhachtach ag CD27, ball den supertheaghlach gabhdóirí TNF, i ngníomhú T-chealla a thacaíonn le comh-spreagadh CD28-idirghabhála. Feabhsaíonn comharthaíocht CD27 iomadú T-chealla, gníomhachtú, agus idirdhealú cealla T éifeachtóra agus cuimhne agus mar sin cuireann sé chun cinn imdhíonacht frith-meall T-chealla-bhunaithe citotocsaineach. Breathnaíodh ar spreagadh agonistic CD27 mar sprioc teiripeach a bhfuil gealladh fúthu le haghaidh imdhíonteiripe.

I go leor siadaí, tá CD27 fós in iúl ar limficítí insíothlaithe siadaí (TIL) chun an comhartha comh-spreagthach riachtanach a sholáthar do chealla T, go háirithe cealla CD8 móide T. Is féidir le spreagadh TILanna trí CD27 an tairseach gníomhachtaithe a ísliú go dtí antaiginí íseal-chleamhnas agus stór níos leithne de chealla Ag-imoibríocha T a sholáthar laistigh den meall.

Tagraíonn limficítí meall-insíothlaithe do limficítí atá i láthair go háitiúil i siadaí. Is féidir na limficítí seo a bheith ina gcealla T gníomhachtaithe agus cealla B ó na fíocháin máguaird, nó limficítí sa chóras scaipeadh fola. Tá tionchar tábhachtach ag limficítí meall-insíothlaithe ar chóireáil agus prognóis siadaí. Is éard is díolúine ann ná cumas chóras imdhíonachta an chomhlachta pataiginí ionracha eachtracha agus cealla neamhghnácha a aithint agus a dhíchur, lena n-áirítear cealla meall. Is féidir le limficítí meall-insíothlaithe díolúine an chomhlachta a fheabhsú agus cabhrú le cealla meall a aithint agus a dhíchur. Glacann siad páirt in imdhíonteiripe tumaí tríd an bhfreagra imdhíonachta áitiúil a ghníomhachtú agus a fheabhsú. Léiríonn sé seo an tábhacht a bhaineann le díolúine, mar sin sa saol laethúil, ní mór dúinn díolúine a fheabhsú trí aiste bia sláintiúil agus aclaíocht. Ag an am céanna, is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú freisin. Is féidir leis na polaisiúicrídí i Cistanche díolúine freagairt an chórais imdhíonachta daonna a rialáil, cumas strus na gcealla imdhíonachta a fheabhsú, agus éifeacht bactericidal na gcealla imdhíonachta a fheabhsú.

Cliceáil cistanche le haghaidh sirve

Modhanna:

Tá 5 phríomh-iarrthóir roghnaithe againn as 147 antasubstaint mhonaclónach frith-CD27 iomlán daonna a gineadh i lucha Trianni. Roghnaíodh iad bunaithe ar shonraí ceangailteacha (cumhacht agus roghnaíocht) agus ar a n-airíonna agonistic léirithe.

Torthaí:

Tá a bhfeidhmeanna agonistic láidre i dtástálacha gníomhachtaithe cealla T daonna agus PBMC fíoraithe againn, i gcomhar le comh-spreagadh receptor cille T (TCR) trí CD3/CD28. Méadaíonn na hantasubstaintí monaclónacha frith-CD27 roghnaithe go mór iomadú cille T agus secretion cítocín, go háirithe méaduithe ar IL-2, IFNg, agus TNFa. Ní tharlaíonn gníomhachtú cille T a breathnaíodh tar éis cóireála lenár n-antasubstaintí frith-CD27 ach amháin i láthair rannpháirtíocht TCR, rud a d'fhéadfadh cosc ​​a chur ar an mbaol go ndéanfaí cealla T naive in vivo a ghníomhachtú go spontáineach. Fíoraíodh tréithe agonistic na n-antasubstaintí luaidhe i measúnacht ar Fhrithghníomhú Lymficítí Measctha.

Ina theannta sin, tá saintréith againn an léiriú ar CD27 daonna i lucha trasgenacha, samhail de rogha atá á úsáid faoi láthair le haghaidh turgnaimh leanúnacha in vivo chun meastóireacht a dhéanamh ar fheidhmeanna frith-meall na n-antasubstaintí luaidhe roghnaithe mar oibreán aonair nó i gcomhcheangal le imdhíonteiripeanna eile. Ar deireadh, tá ceangal na n-antasubstaintí frith-CD27 tréithrithe i ndaonraí éagsúla cealla imdhíonachta san fhuil dhaonna.

Conclúidí:

Tá sainairíonna agus roghnaithe againn agónaí imdhíon-spreagthach lán-daonna frith-CD27 antasubstaintí monaclónacha mar iarrthóirí imdhíonteiripe luaidhe féideartha le haghaidh tuilleadh forbartha.

Aonán dlíthiúil atá freagrach as an staidéar:

Kineta Inc.

Maoiniú:

Kineta Inc.

Nochtadh:

T. Guillaudeux: Leasanna Airgeadais, Pearsanta, Príomh-Imscrúdaitheoir, fostaí: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Leasanna Airgeadais, Pearsanta, Fostaíocht Lánaimseartha nó Páirtaimseartha: Kineta, Inc. S. Iadonato: Leasanna Airgeadais, Pearsanta, Ball den Bhord Stiúrthóirí: Kineta, Inc.

Cúlra:

Is meall imdhíon-ghineach aitheanta é ailse chíche trí-dhiúltach (TNBC), ach tá a micri-thimpeallacht siadaí (TME) pacáilte go dlúth le cítocíní imdhíonachta faoi chois cosúil le interleukin 10 (IL-10), fachtóir necróis meall-alfa (TNF-). a), agus fachtóir coisctheach imirce macrophage (MIF). Feidhmíonn airíonna forlíonta imdhíonachta TNBC TME mar bhac tromchúiseach ar aon chur chuige imdhíonteiripeach. Ar ámharaí an tsaoil, léirigh staidéir le déanaí gur féidir le bithábhair a ndearnadh innealtóireacht orthu cosáin imdhíonachta a mhodhnú, cibé acu an raibh móilíní imdhíon-spreagthacha i láthair nó nach raibh. Spreag sé seo suim mhéadaithe in úsáid na nanacháithníní gan drugaí (NPanna) a ndearnadh innealtóireacht chúram orthu.

Mar sin féin, is féidir le hairíonna fisiceimiceacha dúchasacha bithábhair fhoirmithe dul i bhfeidhm ar an mbealach a n-idirghníomhaíonn siad le cealla imdhíonachta agus freagairtí imdhíonachta méadaithe nó maolaithe mar thoradh orthu. Is bithábhar ilúsáideach é Chitosan a bhfuil iliomad feidhmchlár bithleighis aige. Tá tóir ag teacht ar airíonna inmunomodulatory agus frith-ailse Chitosan. Ionchorpraíonn nanacháithníní chitosan-lipid hibrideach (CL-NPanna) na buntáistí a bhaineann le NPanna polaiméireacha agus lipid-bhunaithe araon. Tá sé mar aidhm ag an staidéar seo iniúchadh a dhéanamh ar an éifeacht atá ag idirghníomhú na n-airíonna fisiciceimiceacha ar chumas na CL-NPanna modúlú a dhéanamh ar mhíle imdhíonachta TNBC.

Modhanna:

Ullmhaíodh CL-NPanna a bhfuil airíonna éagsúla acu le geiliú trópaiceach ianach. Saothraíodh cealla MDA-MB-231 agus déileáladh leo le CL-NPanna. Rinneadh slonn IL-10, TNF-a, agus MIF a chainníochtú trí úsáid a bhaint as q-RTPCR.

Torthaí:

D'éirigh le CL-NPanna le dáileadh aonfhoirmeach méide agus meántrastomhas < 200 nm a shintéisiú. Rialaíodh léiriú IL-10, TNF-a, agus MIF ar bhealaí éagsúla ag brath ar an stádas chitosan (saor in aisce vs foirmithe) agus paraiméadair fhisiciceimiceacha CL-NPs (méid agus comhdhéanamh). I gcealla MDA-MB-231, breathnaíodh go laghdaigh NP6 agus NP7 a léirigh cion níos airde chitosan go lipid an slonn IL-10, TNF-a, agus MIF go suntasach ag an am céanna.

Conclúidí:

Tugann an staidéar seo solas ar ról imdhíonmhodúil úrnua an chitosan foirmlithe NP a fuarthas go raibh tionchar díreach ag a ghnéithe fisiciceimiceacha. Mar sin féin, léiríonn an staidéar seo an poitéinseal intreach atá ag na NPanna gan drugaí chun an cineál TME d’othair TNBC a mhodhnú.

Aonán dlíthiúil atá freagrach as an staidéar:

Na húdair.

Maoiniú:

Tacaíonn deontas STIFA (uimh. 43254) leis an obair seo.

Nochtadh:

Níl aon choinbhleachtaí leasa dearbhaithe ag na húdair go léir.

Triail chéad chéim I an duine de SRF617, coscóir láidir ar ghníomhaíocht CD39, mar mhonaiteiripe nó i dteannta a chéile, in othair (pts) le siadaí soladacha chun cinn

A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6 , A. Alika6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , AT Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7.

1 An Roinn Taighde Cliniciúil, START San Antonio, San Antonio, TX, SAM; 2 An Roinn Taighde Cliniciúil, Institiúid Clinic & Taighde Angeles, Los Angeles, CA, SAM; 3 An Roinn Taighde Cliniciúil, Ionad Taighde Ailse Mary Crowley, Dallas, TX, SAM; 4 An Roinn Taighde Cliniciúil, Lárionad Cuimsitheach Ailse Chathair Dóchais, Duarte, CA, SAM; 5 An Roinn Oinceolaíochta agus Haemaiteolaíochta Leighis, Center Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Ceanada; 6 An Roinn Forbartha Cliniciúla, Oinceolaíocht Dromchla, Cambridge, MA, SAM; 7 Rannóg na hOinceolaíochta Leighis agus Haemaiteolaíochta, Ionad Ailse na Banphrionsa Margaret, Toronto, ON, Ceanada.

Cúlra:

Tá CD39, príomh-einsím ais adenosine a dhíghrádaíonn trífhosfáit adenosine seach-cheallach (ATP), uasrialaithe i micri-thimpeallacht an meall (TME). Laghdaíonn cosc ​​​​ar ghníomhaíocht CD39 adenosine agus méadaíonn sé leibhéil ATP laistigh den TME, ag athrú TME imdhíonachta go timpeallacht pro-athlastach. Is antashubstaint imscrúdaithe, iomlán daonna, frith-CD39 é SRF617 a cheanglaíonn le CD39, rud a d’fhéadfadh a fheidhm einsímeach a chosc.

Modhanna:

Cláraíodh pts le siadaí soladacha chun cinn i staidéar céime 1 ar mhéadú dáileog SRF617 (NCT04336098) chun réamhsábháilteacht a bhunú mar mhonaiteiripe agus i gcomhcheangal le gemcitabine móide nab-paclitaxel (GA) nó pembrolizumab (P) agus chun dáileoga oiriúnacha a aithint. monotherapy agus cohóirt leathnaithe teaglaim. Seachadadh SRF617 infhéitheach Q2W. Rinneadh measúnú ar thorthaí cliniciúla ag RECIST v1.1, agus rinneadh anailísí SRF617 PK agus PD. Fuarthas bithóipsí réamhchóireála agus ar chóireáil i bhfothacar de pts chun gníomhaíocht ATPase ar leith ar CD a mheas.

Torthaí:

Ó 07 Meán Fómhair 2021, bhí 55 pointe cláraithe sa triail: raon aoise 20-80y; 64 faoin gcéad baineann, 36 faoin gcéad fireann; 44 faoin gcéad ECOG 0, 56 faoin gcéad ECOG I; 37 i monaiteiripe, 9 i SRF617 móide P, agus 9 i SRF617 móide GA. Ba é meán-am an staidéir ná 10 seachtaine i ngach grúpa. Ba iad na himeachtaí díobhálacha cóireála is coitianta a tháinig chun cinn (TEAEs) i monotherapy tuirse (35 faoin gcéad ), nausea (22 faoin gcéad ), agus constipation (19 faoin gcéad ). Ba iad na TEAEanna is coitianta sa chohórt P pruritus (33 faoin gcéad ), buinneach, mialgia, anemia, casacht, agus meadhrán (22 faoin gcéad, an ceann), agus sa chohórt GA tuirse (56 faoin gcéad), anemia, nausea, agus laghdaigh neutrophil. agus comhaireamh pláitíní (44 faoin gcéad , gach ceann acu) . Níor breathnaíodh aon DLT. Ba é an monotherapy RP2D ná 1400 mg Q2W. Bhí páirt-fhreagairt deimhnithe ag pointe amháin le hailse briseán sa chohórt GA, a chuaigh ar aghaidh ar FOLFIRINOX roimhe seo. Tá PK líneach agus comhghaolmhaireacht láidir aige le sprioc-áitíocht PD.

Conclúidí:

Léiríonn réamhshonraí go nglactar go maith le SRF617 ag dáileoga a chothaíonn áitíocht iomlán sprice le linn an eatraimh dosála, ag tacú le cohóirt leathnaithe a thionscnamh. Cuirfear sonraí sábháilteachta nuashonraithe i láthair, lena n-áirítear an dáileog(na dáileoga) roghnaithe le haghaidh leathnaithe teaglaim, torthaí cliniciúla, PK/PD, agus anailísí bithóipse.

Aithint trialach cliniciúla:

NCT04336098.

Admháil eagarthóireachta:

Chuir Phillips Gilmore Oncology Communications cúnamh eagarthóireachta ar fáil.

Aonán dlíthiúil atá freagrach as an staidéar:

Oinceolaíocht Dromchla, Cambridge, MA, SAM.

Maoiniú:

Oinceolaíocht Dromchla, Cambridge, MA, SAM.

Nochtadh:

A. Patnaik: Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Eile, Honoraria: Texas Society of Clinical Oncology (TxSCO); Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Comhairleach Ról: Bayer; Leasanna Airgeadais, Pearsanta, Comhairleach Ról: Bristol Myers Squibb; Leasanna Airgeadais, Pearsanta, Comhairleach Ról: Genentech/ Roche; Leasanna Airgeadais, Pearsanta agus Institiúideach, Ról Comhairleach, agus Maoiniú Taighde: Merck; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Comhairleach Ról: Novartis; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Ról Comhairleach: Géineolaíocht Seattle; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Ról Comhairleach: Silverback Therapeutics; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: AbbVie; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Arcus Ventures; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, nó Taighde: Astellas Pharma; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Corvus Pharmaceuticals; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Exelixis; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Le haghaidh Taighde: Cúig Phríomh-Theiripeach; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Fochon Pharmaceuticals; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Daichead a Seacht; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Infinity Pharmaceuticals; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Klus Pharma; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Lilly; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Livzon; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Pfizer; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Pieris Pharmaceuticals; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Plexxikon; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Oinceolaíocht Dromchla; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú, Chun Taighde: Symphogen; Leasanna Airgeadais, Institiúideach, Maoiniú.

For more information:1950477648nn@gmail.com