Airíonna Néarchosanta de 4-Aminopyridine

Teagmháil: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Ríomhphost:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP, agus Philipp Albrecht, MD

Teibí

Mar fhrithghníomhaí de chainéil photaisiam le voltas (Kv), úsáidtear 4-aminopyridine (4-AP) mar theiripe siomptómach i roinnt neamhoird néareolaíocha. Cuireadh feabhas ar fheidhm amhairc agus scileanna mótair agus faoiseamh tuirse in othair le MS i leith 4-AP. Tá a fhoirmliú fadtréimhseach (fampridine) ceadaithe le haghaidh cóireáil shiomptómach ar mhíchumas siúil in MS. Míníodh na hiarmhairtí tairbheacha trí imshuí ar chainéil Kv axonal, rud a chuir feabhas ar an seoladh feadh axons dímhílínithe. Mar sin féin, tugann líon méadaitheach fianaise le fios go bhféadfadh go mbeadh airíonna breise ag AP 4- taobh amuigh den mhodh gníomhaíochta siomptóim. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar shonraí réamhchliniciúla agus cliniciúla ar ghnéithe néara-chosanta féideartha de 4-AP.

4-Aminopyridine i nGalar Néareolaíoch

Is grúpa díorthaigh mhonaimín agus diaimín de piridín iad aimínapyridíní, a chuireann bac ar chainéil photaisiam le voltas (Kv). Go háirithe, baineadh úsáid as an 2 bhlocálaí cainéal potaisiam leathan-speictrim 4-aminopyridine (4-AP) agus 3,4-aminopyridine (3,4- DAP) mar shubstaintí nua imscrúdaithe i galair neurologic éagsúla. Cé go bhfuil 3,{10}}DAP ina antagonist níos cumhachtaí de chainéil photaisiam, 4-trasnaíonn AP an bhacainn fola-inchinn níos éasca1 agus bhí sé níos fearr go cliniciúil in othair le MS, go háirithe chun an fheidhm amhairc a fheabhsú,2 tuirse ,3 cognaíocht,4 agus luas siúil.1 Ina theannta sin, tuairiscíodh 4-AP go n-éascaíonn sé seoladh néarúil i ngalar néareolaíocha seachas MS.5,6

Éifeachtaí cistanche: Cosain néaróin

In axons sláintiúla, tá na cainéil Kv1.1 agus Kv1.2 cnuasaithe in aice le nóid Ranvier.7 Éiríonn na cainéil seo nochtaithe tar éis dímhíliú agus aistríonn siad tríd an deighleog dhímhílínithe. Ag an am céanna, déantar léiriú na gcainéal seo a mhéadú arís agus arís eile.8 Cuireann an t-athdháileadh míthreorach seo ar na bealaí Kv isteach ar tharchur na n-acmhainneachtaí gníomhaíochta, rud a fhágann míchumas buan. 4-Blocann AP na cainéil photaisiam nochta seo agus mar sin feabhsaíonn sé aistriú comhartha.9,10 Fuarthas amach go raibh an cainéal Kv1.3 i T-chealla daonna,11 curtha in iúl go hard ar infiltrates athlastacha san inchinn MS,12 agus is arna shloinneadh ar mhacrophages, microglia, agus cuimhne éifeachtóra T cealla.13 D'fhéadfadh bacóirí cainéil roghnacha agus neamhroghnacha Kv1.3 airíonna imdhíon-mhodúla a sholáthar mar sin trí iomadú cille agus secretion cítocín pró-athlastach a chosc.14 Theip ar staidéir roimh 2009 4-AP a bhunú mar cóireáil siomptómach do MS toisc nach raibh leibhéil fola drugaí in othair a thuar, agus baint ag dáileoga iomarcacha leis an mbaol taomanna titime agus comhfhiosachta lagaithe.15–18 Mar sin, forbraíodh fampridine, foirmliú scaoilte fada 4-AP agus faomhadh ina dhiaidh sin do chóireáil shiomptómach an mhíchumais siúil in MS.19–23 Is suimiúil, le déanaí, go dtugann corpas fianaise atá ag dul i méid le tuiscint go bhfuil sé le tuiscint go bhfuil níos mó airde ag teacht ar na fadhbanna sin. éifeachtaí Siomptómacha aitheanta, 4-d’fhéadfadh airíonna cosanta breise a bheith ag AP.

Meastóireacht ar 4-AP ag Úsáid Múnlaí In Vitro

In vitro, breathnaíodh éifeachtaí néarchosanta 4-AP i go leor samhlacha. Nuair a nochtaíodh néaróin mhótair (MNanna) a bhí difreáilte ó ghaschealla iolracha spreagtha spreagtha othar a raibh scléaróis cliathánach amyotrófach ag iompar sócháin den ghéin FUS agus SOD1 do 4-AP, ceartaíodh míchothromaíochtaí ianchainéil, ardaíodh leibhéil gníomhaíochta néarónach, reticulum endoplasmatic. strus laghdaithe, agus gníomhachtaithe caspase maolaithe. Léirigh na MNanna tsóiteáin sruthanna sóidiam níos ísle agus cóimheasa Na móide / K móide, a d'fhéadfadh a bheith i bpáirt ar a laghad mar chúis lena hyperexcitability. Aisiompaíodh é seo tar éis 4-chóireáil AP, rud a d’fhág gur laghdaíodh sruthanna potaisiam agus a d’athchóirigh patrúin gníomhaíochta spontáineacha agus ionchur synaptic sna MNanna.24 4-Laghdaigh cóireáil AP scaoileadh idirghabhálaithe pro-athlastacha ó mhicroglia daonna a ndearnadh dúshlán dóibh le amyloid- néaróin hippocampal béite agus francach saothraithe faoi chosaint bathed i sútha talún ó mhicroglia cóireáilte amyloid-béite.25 Tuairiscíodh gur laghdaigh díorthach AP 4- carnadh -synuclein, ocsaídiú, athlasadh, agus gníomhachtú Rho kinase i múnla in vitro de ghalar Parkinson.26 Thuairiscigh staidéir in vitro eile go 4-mhéadaigh AP fosfar próitéin eilimint-cheangailteach le freagairt cAMP atá faoi chosaint ó strus ceallacha ag glutamáit, NMDA, agus 3-aigéad níotrópionach a fheidhmítear ar néaróin ghráinneog úr-naíoch francach. Tá inmharthanacht laghdaithe mar thoradh ar ghlútamáit freisin i gcealla atá réamhchoinníollach le 4-AP ach gan aon ghníomhachtú suntasach caspase-3. Thug na breathnuithe seo le tuiscint go bhfuil 4-AP éifeachtach go príomha i gcoinne díthocsaineachta necrotic.27 Taispeánadh freisin go gcosnaítear cultúir néaránach príomhúla ó dhíothacht ocsaigine-glúcóis nó ó ouabain/DL-thrí- -tocsaineacht aigéid bhinsealocsa-aspartic.28

éifeacht neuroprotection de Cistanche

Staidéir Réamhchliniciúla In Vivo ar 4-AP

Tá imscrúdú déanta ag roinnt staidéar ar éifeachtaí cosanta 4-AP i múnlaí galair éagsúla (tábla 1). I múnlaí brú nerve de dhamáiste nerve forimeallach, spreag cóireáil phróifiolacsach agus luath 4-AP téarnamh ar threoluas seolta na néar, chothaigh athmyelination, agus mhéadaigh sé an limistéar axonal. Míníodh na breathnuithe deireanacha ag éifeachtaí cosúil leo siúd a tháinig chun solais tar éis spreagadh leictreach, mar shampla, arduithe i leibhéil fachtóir néarrófaigh inchinn-díorthaithe (BDNF).29 I múnla de ghalar Alzheimer, instealladh amyloid-béite isteach i hippocampus Sprague Dawley rinne francaigh damáiste néarónach a tharlódh agus gníomhachtú microglial ardaithe. Fuarthas amach go gcuireann riarachán laethúil 1 mg/kg 4-AP bac ar ghníomhachtú microglial agus chuir sé néarchosaint ar fáil. Cuireadh é seo i leith 4-chumas AP bac a chur ar K móide sruth neamhghníomhaíoch a cheartú go seachtrach i micriglia gníomhachtaithe agus táirgeadh ceallach cítocíní pro-athlastacha a laghdú.25 Nocht imscrúduithe ag baint úsáide as samhail in vivo de néarthocsaineacht hippocampal arna spreagadh ag kainate éifeachtaí néarthocsaineacha láidre de { {11}}AP a d'fhéadfadh an t-antagonist receptor NMDA neamhiomaíoch MK-801 agus an t-antagonist adenosine A1 8-cyclopentyl theophylline a aisghairm. Tugann na breathnuithe seo le tuiscint go bhfuil gabhdóirí NMDA ábhartha do 4-chosaint idirghabhála AP sa mhúnla seo.30I múnla ainmhíoch de néarapaite uath-imdhíonachta i bhfrancaigh Leodhais, 4-leasaigh AP na torthaí cliniciúla agus leictrifisice paiteolaíocha. Mhol na húdair go gcuirfí cosaint axonal ar fáil trí shruthanna isteach trí mheán sóidiam a bhlocáil sa luathchéim mar go bhféadfadh féidearthachtaí ardscéime sa ghéarchéim athlasadh a bheith néarthocsaineach. Sa chéim ainsealach, d'fhéadfaí seoladh néaróg a fheabhsú trí shrutha amach trí mheán potaisiam a bhlocáil.1

In einceifilíteas uath-imdhíonachta turgnamhach (EAE), tuairiscítear go gcuireann samhail d’athlasadh CNS trí mheán imdhíonachta a mhacasamhlú ar ghnéithe cardinal de MS, imshuí cainéil Kv bac ar ghníomhachtú T-chealla, d’fhéadfadh trí bhlocáil a dhéanamh ar chainéil an fhotheaghlaigh Kv1.3 agus dímyelination axonal caolaithe. agus díghiniúint trí ghníomhú ar an gcainéal K.3.1 ar astroglia, rud a d'fhéadfadh an comhartha BDNF a aslú. langa. In EAE próitéalaipid-spreagtha i lucha SJL,4-feabhsaigh cóireáil AP go mór na scóir dhigiteacha a deimhníodh go paiteolaíoch. Breathnaíodh go raibh slonn próitéine aigéadach fibrile glial ísrialaithe i 4-lucha cóireáilte AP, agus maolaíodh gníomhachtú T-chill agus polarú Th1/17. Mar sin féin, sa tsamhail EAE arna spreagadh le peiptíde gliocódendrocyte myelin (MOG) i lucha C57BL/6, 4-Níor athraigh AP an cúrsa EAE.5 Rinne staidéar eile imscrúdú freisin ar éifeachtaí {{19} }AP i múnla MOG-EAE i lucha C57BL/6 agus thuairiscigh sé éifeachtaí siomptómacha ach gan aon éifeachtaí modhnaithe galair. Níor mhaolaigh cóireáil phróifiolacsach ná theiripeach 4-AP déine an chúrsa digiteach EAE, ach léirigh 4-ainmhithe cóireáilte AP soghluaisteacht fheabhsaithe arna measúnú ag anailís lorgaireachta agus rótaróid. Níor athraíodh demyelination chorda an dromlaigh, damáiste néaróin, agus íomháú MRI na n-athruithe toirte inchinne. Ní raibh aon tionchar freisin ar iomadú, IL17, nó táirgeadh IFN-y T-chealla CD4*.3

Le déanaí, tá sé léirithe againn, seachas a éifeachtaí siomptómacha ar sheoladh néarúil a fheabhsú, 4-Is féidir le AP cosc ​​a chur ar néar-mheathlú reitineach le linn néaritis snáthoptaice turgnamhach spreagtha ag peiptíde (EAEON) MOG i lucha C5BL6.' OCT)íomháú, tástáil feidhm amhairc, agus measúnú histologach, thugamar faoi deara laghdú ar an méid degeneration na sraitheanna reitineach istigh i múnlaí EAEON, araon do phróifiolacsach agus teiripeach 4-riarachán AP. Sa tsamhail seo, d'fhéadfadh 4-AP éifeachtaí na cóireála inmunomodulatory leis an modulator sphingosine receptor fosfáit fingolimod a neartú, ag moladh modhanna neamhspleácha gníomhaíochta. Tá sé réasúnta glacadh leis nach bhfuil an éifeacht seo teoranta do fhingolimod amháin agus go bhfuil sé infheidhme maidir le 4-AP in éineacht le drugaí inmunomodulatory MS eile. Inár staidéar, léirigh histeolaíocht nerve snáthoptaice, i gcodarsnacht le fingolimod,4-Ní raibh aon tionchar suntasach ag AP ar ghníomhachtú microglial agus / nó insíothlú limficítí nó macrophages, rud a thugann le tuiscint nach raibh baint ag na héifeachtaí cosanta le modh frith-athlastach of aicsean. Ar aon dul leis seo, 4-Níor chuir cóireáil AP isteach ar ionduchtú EAE, arna bhailíochtú ag measúnacht athspreagtha T-chealla. Ina theannta sin, thugamar faoi deara cosaint shuntasach ó néar-mheathlú reitineach faoi 4-chóireáil AP freisin sa mhúnla brúite nerve snáthoptaice neamh-athlastach, ach, anseo, ní raibh aon éifeacht ag fingolimod. Díol spéise é, in vitro, 4-Theip ar chóireáil AP cealla dronga reitineacha a chosaint go díreach Ina áit sin, léirigh histeolaíocht agus turgnaimh in vitro 4-cobhsú trí mheán AP ar chealla réamhtheachtaithe myelin agus oligodendrocyte. Bhain an éifeacht seo le sní isteach méadaithe cailciam agus traslonnú núicléach fachtóir núicléach T-chealla gníomhachtaithe (NFAT). Tá sé léirithe cheana go 4-rialaíonn AP hoiméastáis chailciam trí leibhéil trífhosfáit inositóil a ardú agus scaoileadh cailciam ó stórais chailciam intracellular dá bharr. Mar sin féin, d'fhéadfadh go mbeadh staidéir bhreise ar 4-AP maidir le samhlacha dí-mhilealaithe, mar shampla, cóireáil cuprzone nó samhlacha trasgenacha luiche le neamhláithreacht oligodendrocyte induchtach chun na coinníollacha seo a dhearbhú. Díríonn staidéir atá ann cheana féin ar shamhlacha ainmhithe dímyelination go príomha ar chumas 4-AP an cumas gníomhaíochta a athbhunú ach níl aon imscrúduithe breise ar chealla oligodendroglial (figiúr) in easnamh orthu.

Tá sé tábhachtach a lua go bhfuil na dáileoga a theastaíonn chun na héifeachtaí seo in vitro a fháil thart ar 100-1,000x níos airde ná an tiúchan a baineadh amach in othair. Dá bhrí sin, d’fhéadfadh meicníochtaí breise nó meicníochtaí eile a bheith ábhartha do na barúlacha in vivo agus in vitro. Áiríonn siad seo, ach níl siad teoranta do, laghduithe diomailt fuinnimh na n-aisíní dímhíleínithe mar gheall ar bhac ar sceitheadh ​​​​potaisiam agus cumais chosanta agus leigheasacha níos láidre san inchinn mar thoradh go hindíreach ar shoghluaisteacht mhéadaithe agus breis aclaíochta.

Ina theannta sin, ní féidir meicníochtaí inmunomodulatory 4-AP a chur as an áireamh, go háirithe toisc go bhfuil gníomhachtú laghdaithe T-chealla agus polarú Th1/17 léirithe in EAE spreagtha PLP i lucha SJL.3 Chomh maith leis sin, aimsíodh staidéir réamhchliniciúla ar mhúnlaí galair eile gníomhachtú maolaithe agus scaoileadh laghdaithe idirghabhálaithe pro-athlastacha ag microglia. Leagann na torthaí conspóideacha seo béim ar mheicníochtaí paiteolaíocha éagsúla na múnlaí ainmhithe éagsúla, áit a bhfuil cealla imdhíonachta níos mó nó níos lú i mbaol straitéisí cóireála. D’fhéadfaí na neamhréireachtaí idir ár dtorthaí agus tuairiscí roimhe seo ar éifeachtaí siomptómacha amháin in EAE spreagtha peptide MOG i lucha C57BL6” a mhíniú go páirteach ar a laghad ag(1) difríochtaí i dáileoga toisc gur úsáid daoine eile dáileoga de 100ug agus 600 ug / luch / lá, de bhrí gur thugamar 250ug/luch/d;(2) ré na cóireála (40,60, agus 90 lá ag Göbel et al,* Moriguchi et al,3 agus Dietrich et al," faoi seach); agus (3) an méid MOG a úsáideadh le haghaidh imdhíonta mar gur úsáideamar 200 ug MOG in aghaidh na luiche, ach níor úsáid daoine eile ach 100 ug MOG in aghaidh na luiche. Díríonn taighde a rinneadh le déanaí ar ról na micribiota gut maidir le tionchar a imirt ar ionduchtú agus ar dhéine EAE trí chothromaíocht na gcealla éifeachtóra agus rialála T agus B a athrú. D’fhéadfadh go mbeadh difríocht idir micribhithóim na creimirí idir na háiseanna d’ainmhithe agus mar thoradh ar dhifríochtaí i ndéine an EAE, ar ndóigh, agus b’fhéidir fiú freagra ar theiripe. Nuair a chuirtear le chéile iad, d’fhéadfadh na fachtóirí seo cur san áireamh leis an ilchineálacht i dtorthaí staidéir.

éifeacht neuroprotection de Cistanche

Cur Chuige Cliniciúil ar 4-AP in Othair a bhfuil MS orthu

Mhol roinnt trialacha cliniciúla ó na 1980idí cheana féin na héifeachtaí tairbhiúla a bheadh ​​ag 4-AP ar dhaoine a bhfuil MS orthu. I measc nithe eile, d'aithin siad feabhas ar40-2 feidhmeanna mótair agus amhairc-44 agus tuirse.5-7 Mar sin féin, chuir teorainneacha staidéir, easpa dearadh staidéir aonchineálach, agus líon beag othar cosc ​​​​ar cheadú {{ 5}}AP ag na húdaráis rialta agus úsáid eislipéid mar thoradh air ar feadh níos mó ná 3 scór bliain.4 Ar an taobh eile, d'éascaigh cuid de na staidéir seo forbairt na foirmlithe um scaoileadh marthanach (SR-4-AP nó fampridine)mar gheall ar fuair siad amach go raibh leibhéil plasma an chomhdhúil neasscaoilte bhunaidh neamh-chomhsheasmhach agus dothuartha. Rinne Schwid et al.,49 an chéad staidéar cliniciúil le SR-4-AP i 1997, rud a léirigh feabhas suntasach ar luas siúil agus treocht i dtreo neart matán a fheabhsú.

D'fhorbair Elan Pharmaceuticals an córas teicneolaíochta um scaoileadh leathnaithe. Bhain sé úsáid as córas asaithe drugaí maitrís mar a thugtar air, comhdhéanta de mhaitrís polaiméire dílseánaigh a rialaíonn scaoileadh trí idirleathadh agus creimeadh ag einsímí gastrointestinal. Mar thoradh air seo bhí buaicleibhéil drugaí plasma níos ísle agus tréimhse gníomhaíochta níos faide.1 Ar dtús, rinneadh tástáil ar SR-4-AP i 4 thriail. In 2007, rinne Goodman et al.1 raon dáileog a d'fheidhmigh incrimintí 5 mg ó 10 go 40 mg dhá uair sa lá le 36 othar le MS. Sa Tástáil Siúlóide Cosaithe 25 Tráthúlachta (T25FW), níor tugadh aon athrú suntasach faoi deara, ach bhain anailís post hoc a rinne na sonraí a thiontú go luas siúil (ft/s) suntas. Ina theannta sin, breathnaíodh feabhas ar thuirse féin-thuairiscithe. I dtriail chomparáide dáileoga in 2008 (randamach, dall dúbailte, faoi rialú phlaicéabó), d’earcaigh Goodman et al.2 206 othar, ag fáil phlaicéabó nó dáileoga 10,15, nó 20 mg faoi dhó sa lá. Arís, d'aimsigh anailís post hoc a rinne comparáid idir feabhas ar luas siúil torthaí i bhfad níos fearr do gach grúpa cóireála ina n-aonar agus do gach othar cóireáilte SR{-4-AP comhthiomsaithe i gcomparáid le phlaicéabó. Feabhsaíodh neart muse do na grúpaí 10-mg-agus 15-mg-chóireáilte, ach ní do na grúpaí cóireáilte 20 mg i gcomparáid leis na hábhair phlaicéabó. Sa 2 chéim ina dhiaidh sin Ⅲ trialacha cliniciúla (21-triail randamach faoi rialú phlaicéabó dhá-dall seachtaine, 301 othar agus 14-triail faoi rialú phlaicéabó dúbailte-dall seachtaine,239 othar) le 10 mg faoi dhó sa lá, Roinneadh na hothair i ngrúpa freagróirí agus grúpa nonresponder, arna shainmhíniú ag feabhsú comhsheasmhach ar T25FW.Sa dá staidéar, bhí an méadú ar luas siúlóide suntasach i gcomparáid leis an nonresponder nó grúpa phlaicéabó. Ina theannta sin, tháinig feabhas ar an scór 12-Scála Siúlóide Mír MS(MSWS-12) do na freagróirí.2122

I dtriail sínte lipéad oscailte ar na staidéir seo, léiríodh gur cailleadh an feabhas cliniciúil tar éis tarraingt siar drugaí ach gur cuireadh ar ais é 2 sheachtain tar éis teiripe SR a atosú-4-AP.Ampyra/Fampyra, foirmiú táibléad SR{ {3}}Fuair ​​AP faomhadh iomlán ón Riarachán Bia agus Drugaí i mí Eanáir 2010 chun siúl in othair le MS a fheabhsú, ach níor tugadh ach údarú margaíochta coinníollach in 2011 ón nGníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA). Bunaithe ar na trialacha a luadh, bhí an formheas faoi réir na forála chun sonraí éifeachtúlachta agus sábháilteachta níos fadtéarmaí a sholáthar. Dá bhrí sin, cuireadh tús le staidéar taiscéalaíoch céim II (MOBILE) agus staidéar deimhnitheach chéim I (ENHANCE).

Sa staidéar taiscéalaíoch MOBLE le 132 rannpháirtí, thángthas ar fheabhsú ar an luas Othar Domhanda um Athrú Ampartha (PGIC), MSWS-12, agus Timed Up and Go (TUG)23 Chun éifeachtúlacht agus sábháilteacht fhadtéarmach na n-othar a mheas. SR-4-AP, rinneadh an staidéar deimhniúcháin ENHANCE (10mg faoi dhó sa lá i 646 othar MS). Chomh maith leis na feabhsuithe a tuairiscíodh sa triail MOBILE, fuair na húdair feabhas suntasach ar othair SR ar cóireáilte AP ar 29-Scála Tionchair Mír MS.5 Ina dhiaidh sin dheonaigh an EMA faomhadh neamhchoinníollach ar SR-4- {11}}AP chun cóireáil a chur ar othair a bhfuil MS faoi mhíchumas siúil orthu. Léirigh an staidéar breathnadóireachta céime ENABLE le 901 othar go bhfuil an chóireáil le SR-4-AP tairbheach d’othair a bhfuil MS orthu trí fheidhmiú fisiceach féinbhraite agus sláinte shíceolaíoch i suíomh fíordhomhanda2(tábla 2).

Bunaithe ar na sonraí réamhchliniciúla tuar dóchais inti ar chosaint ó néarmheathlú reitineach a bhfuil cur síos déanta orthu thuas, rinne ár ngrúpa staidéar siarghabhálach, multicenter OCT chun néar-mhíothlú reitineach a chur i gcomparáid go fadaimseartha idir 52 othar ar theiripe leanúnach 4-AP agus 51 rialuithe a meaitseáileadh le haghaidh gach covariate ábhartha. ag baint úsáide as algartam meaitseála réamhshainithe. Ag teacht leis na sonraí turgnamhacha, le linn teiripe chomhthráthach 4-AP, laghdaíodh díghiniúint an chiseal snáithíní nerve reitineach macular thar 2 bhliain. Mar sin féin, ní mór na torthaí seo a chomhthathú i staidéir chohóirt neamhspleácha agus go hidéalach ionchasacha, go háirithe toisc go raibh méid na héifeachta íseal agus nach raibh difríocht shuntasach idir rátaí ciseal snáithíní nerve reitineacha periipillary agus tanúchán cille dronga macúlach/ciseal plexiform istigh idir na grúpaí. . Ní furasta na neamhréireachtaí seo maidir le héifeacht chosanta 4AP ar an mRNFL amháin, ach i pRNFL ná i McGill, a mhíniú go héasca. Tá sé tábhachtach a lua, toisc nach bhfuil 4AP ceadúnaithe ach amháin chun míchumas siúil a fheabhsú in othair le EDSS 3.5-5, rinneadh imscrúdú ar na rátaí athraithe a ndearnadh anailís orthu i gcéimeanna níos déanaí den ghalar agus gan géar-néaritis snáthoptaice. I suíomh den sórt sin, ní tharlaíonn ach athruithe reitineacha an-subtle, agus bheadh ​​gá le cohóirt mhóra chun éifeachtaí cóireála a bhrath. Mar sin, is cinnte nach raibh an staidéar siarghabhálach in othair sách cumhachtaithe chun éifeachtaí cóireála cosanta a bhrath go hiontaofa, agus ní haon iontas é nach raibh ach ceann amháin de na torthaí dearfach. B'fhéidir, ba é an mRNFL an ciseal is íogaire chun éifeachtaí cóireála a bhrath.5"

Go hachomair, tugann líon méadaitheach d’fhianaise in vivo le fios gur féidir le 4-AP, chomh maith lena éifeachtaí siomptómacha aitheanta, trí néar-mheathlú a chosc cúrsa an ghalair EAEON a mhodhnú agus b’fhéidir fiú othair a bhfuil MS orthu. Tugann réamhfhianaise in vitro le tuiscint go bhfuil baint ag leibhéil cheallacha cailciam agus conair NFAT, ach tá gá le himscrúduithe breise chun na meicníochtaí móilíneacha cruinne atá mar bhun le 4-iarmhairt neuroprotective AP i dímhíliú athlastach imdhíonachta-idirghabhála a shoiléiriú. D’fhéadfadh tionchar suntasach a bheith ag na torthaí seo ar straitéisí cóireála MS má dheimhnítear iad i dtriail chliniciúil rialaithe randamach ionchasach.

éifeacht na Cistanche

Tagairtí

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Feidhm axonal a athbhunú le 4-aminopyridine: éifeachtúlacht chliniciúil i scléaróis iolrach agus níos faide anonn. Drugaí CNS 2018;32:637–651.

2. Horton L, Conger A, Conger D, et al. Éifeacht 4-aminopyridine ar fhís in othair scléaróis iolrach a bhfuil néarapaite snáthoptaice orthu. Néareolaíocht 2013; 80: 1862-1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. Éifeacht Fampridine-SR ar thuirse cognaíocha i dtriail randamach crossover dall dúbailte in othair le MS. Neamhord Relat Ilscler 2017; 11:4-9.

4. Deartháir SD, Filli L, Geissler O, et al. Éifeachtaí dearfacha fampridine ar cognition, tuirse agus dúlagar in othair le scléaróis iolrach thar 2 bhliain. J Neurol 2018; 265: 1016-1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ, et al. Triail réamhchliniciúil 4-aminopyridine in othair a bhfuil gortú ainsealach chorda an dromlaigh orthu. Paraplegia 1993; 31: 216-224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Z, et al. Feabhsaíonn Dalfampridine feidhm sensorimotor i bhfrancaigh le heasnaimh ainsealacha tar éis occlusion artaire cheirbreach lár. Stróc 2013; 44: 1942–1950.

7. Trimmer JS, Rhodes KJ. Logánú bealaí ian voltas-gated san inchinn mhamach. Annu Rev Fisiol 2004; 66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Staidéir chaidrimh struchtúr-gníomhaíochta ar cheithre bhloc nua 4-aminopyridine K( plus ) cainéal. Ionadaí Sci 2020; 10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. Éifeachtaí 4-iain aminopyridine agus teitréitileamóiniam ar ghnáthshnáithíní nerve mamaigh agus dímhiailínithe. J Fisiol 1981; 313:301-315.

10. Huynh W, Pickering H, Howells J, et al. Éifeacht fampridine ar excitability axonal i scléaróis iolrach. Néarfhisic Chlin 2016; 127: 2636-2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. Voltas-gheataithe K móide cainéil i limficítí T daonna: ról i mitogenesis? Dúlra 1984; 307: 465-468.

12. Rus H, Pardo CA, Hu L, et al. Tá an cainéal potaisiam voltas-gated Kv1.3 in iúl go mór ar infiltrates athlastacha san inchinn scléaróis iolrach. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J, et al. Cainéal Kv1.3 mar phríomhsprioc theiripeach do ghalair néar-athlastach: an úrscothacht agus níos faide anonn. Neurosci tosaigh 2019; 13:1393.

14. Wulffff H, Calabresi PA, Allie R, et al. An cainéal voltas- gheataithe Kv1.3 K( móide ) i gcealla cuimhne T éifeachtóra mar sprioc nua do MS. J Clin Invest 2003; 111: 1703-1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-tocsaineacht aimínapiridin le ródháileog neamhbheartaithe i gceithre othar a bhfuil scléaróis iolrach orthu. Néareolaíocht 2008; 71: 1833-1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Cás neamhghnách de 4-thocsaineacht aminopyridine. J Emerg Med 2006; 30:175–177.

17. Schwaam E. Ródháileog throm thimpiste de 4-aminopyridine mar gheall ar earráid chógaisíochta cumaisc. J Emerg Med 2011; 41:51–54.

18. Etemadifar M, Saboori M, Chitsaz A, et al. Éifeacht fampridine ar an mbaol urghabhála in othair a bhfuil scléaróis iolrach orthu. Neamhord Relat Ilscler 2020; 43: 102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR i scléaróis iolrach: staidéar randamach, dúbailte-dall, rialaithe phlaicéabó, raon dáileog. Mult Scler 2007; 13:357-368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. Triail chomparáide dáileog de fampridine scaoilte marthanach i scléaróis iolrach. Néareolaíocht 2008; 71: 1134-1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Fampridine béil scaoilte marthanach i scléaróis iolrach: triail rialaithe randamach, dhá-dall. Lancet 2009; 373: 732–738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. Triail chéim 3 de dalfampridine béil leathscaoilte i scléaróis iolrach. Ann Neurol 2010; 68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C, et al. Fampridine scaoilte fada agus siúl agus cothromaíocht in MS: triail FÓN PÓCA randamach rialaithe. Mult Scler 2016; 22:212–221.

24. Naujock M, Stanslowsky N, Bufller S, et al. 4-Tarrlaíonn gníomhaíocht spreagtha aminopyridine néaróin mótair hipexcitable ó ghaschealla iolracha ionduchtaithe ionduchtaithe a dhíorthaigh othar. Gaschealla 2016; 34:1563–1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. Éifeachtaí leathan-speictrim ag 4-aminopyridine chun béite amyloid a mhodhnú{1-42-chomharthaíocht spreagtha cille agus freagairtí feidhmiúla i micriglia daonna. J Neurosci 2006; 26: 11652-11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z, et al. Dearadh, sintéis, meastóireacht imdhíon-cheimic, agus imscrúdú docking móilíneach ar roinnt 4-díorthaigh aminopyridine mar oibreáin néara-chosanta féideartha chun galar Parkinson a chóireáil. Ceimic Bioorg 2017; 73: 63-75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. Cosnaíonn réamhriochtú le 4-aminopyridine néaróin ghráinnín cerebellar in aghaidh eas-tocsaineacht. Brain Res 2009; 1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Teip agus tarrtháil neuroprotection réamhchoinníoll-spreagtha i maslaí tromchúiseacha cosúil le stróc. Míceolaíocht néarófar 2016; 105:533-542.

29. Tseng KC, Li H, Clark A, et al. 4-Cuireann aminopyridine téarnamh feidhme agus athmiailíniú chun cinn i ngéarghortú nerve forimeallach. EMBO Mol Med 2016; 8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. Cosnaíonn cóireáil in vivo leis an seachfhreastalaí cainéal K móide 4-aminopyridine i gcoinne bás cille néarónach de bharr kainate trí ghníomhachtú gabhdóirí NMDA i murine hippocampus. Néar-chógaiseolaíocht 2005; 48:810–821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Feabhsaíonn aminopyridine néaritis uath-imdhíonachta turgnamhach i bhfrancaigh Leòdhais. J Neuroimmunol 2017; 305: 72-74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. Aithint aicme nua coscairí den chainéal potaisiam voltas-gated, Kv1.3, a bhfuil airíonna imdhíon-bhrú. Bithcheimic 2002; 41:7781–7794.

33. Varga Z, Cuideachta T, Papp F, et al. Sloinneadh cainéal potaisiam i gcealla daonna CD4 móide T rialála agus na¨ ıve ó ábhair shláintiúla agus othair scléaróis iolrach. Imdhíon Let 2009; 124: 95-101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Sochtadh demyelination athlastach agus degeneration axon trí chosc bealaí Kv3. Tosaigh Mol Neurosci 2017; 10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Feabhsaíonn aminopyridine einceifilíteas uath-imdhíonachta turgnamhach athiompaithe-tarchurtha i lucha SJL/J. J Neuroimmunol 2018; 323: 131-135.

36. Gobel K, Wedell JH, Herrmann AM, et al. 4-Feabhsaítear soghluaisteacht aimínapiridin ach ní réitíonn sé cúrsa galair i múnla ainmhíoch scléaróis iolrach. Cait Neurol 2013; 248: 62–71.

37. Dietrich M, Koska V, Hecker C, et al. Éifeachtaí cosanta 4-aminopyridine i néaritis snáthoptaice turgnamhach agus scléaróis iolrach. Inchinn 2020; 143: 1127-1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Slógadh cailciam ó stórais incheallacha, potentú neamhbhuan cailciam spreagtha le néar-tharchuradóir, agus iontráil cailciam capacitive trí 4-aminopyridine. J Neurosci 2001; 21: 3135-3143.

39. van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Aminopyridine in othair a bhfuil scléaróis iolrach orthu: dáileog agus leibhéal séirim a bhaineann le héifeachtúlacht agus sábháilteacht. Clin Neuropharmacol 1993; 16: 195-204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. 4-aminopyridine a riartar ó bhéal, feabhsaíonn sé comharthaí cliniciúla i scléaróis iolrach. Ann Neurol 1990; 27: 186-192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Feabhsaíonn aminopyridine comharthaí cliniciúla i scléaróis iolrach. Ann Neurol 1987; 21:71-77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Aminopyridine i scléaróis iolrach: riarachán fada. Néareolaíocht 1991; 41: 1344-1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. Éifeachtaí 4-aminopyridine ar othair a bhfuil scléaróis iolrach orthu. J Neurol Sci 1983; 60:353–362.

44. van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, et al. Éifeachtaí 4-aminopyridine ar chomharthaí cliniciúla i scléaróis iolrach: staidéar randamach, rialaithe phlaicéabó, dhá-dall, trasnánach. Ann Neurol 1992; 32:123-130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-aminopyridine i gcóireáil othair a bhfuil scléaróis iolrach orthu. Éifeachtúlacht agus sábháilteacht fhadtéarmach. Arch Neurol 1994; 51:292-296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Tuirse i scléaróis iolrach: measúnú iltoiseach agus freagairt ar chóireáil shiomptómach. Mult Scler 2004; 10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. Tuirse i scléaróis iolrach forásach: torthaí ar thriail randamach, dhá-dall, rialaithe phlaicéabó, ar aminopyridine ó bhéal. Mult Scler 2001; 7:354–358.

48. Hauser SL, Mac Eoin SC. 4-aminopyridine: beatha nua do sheandhruga. Ann Neurol 2010; 68: A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Measúnú cainníochtúil ar 4-aminopyridine scaoileadh marthanach le haghaidh cóireáil shiomptómach ar scléaróis iolrach. Néareolaíocht 1997; 48:817–821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, et al. Sábháilteacht fhadtéarmach agus éifeachtúlacht dalfampridine do lagú siúil in othair a bhfuil scléaróis iolrach orthu: torthaí síntí lipéad oscailte ar dhá thrialacha cliniciúla Chéim 3. Mult Scler 2015; 21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. Measúnú ar fheabhsuithe a bhfuil brí cliniciúil leo ar chumas siúlóide féintuairiscithe i rannpháirtithe a bhfuil scléaróis iolrach orthu: torthaí ón triail randamach, dall dúbailte, céim III ENHANCE de fampridine scaoilte fada. Drugaí CNS 2019; 33:61–79.

52. Macdonell R, Nagels G, Laplainn DA, et al. Tionchar feabhsaithe sláinte scléaróise arna thuairisciú ag othar: an staidéar ENABLE ar PR-fampridine. Mult Scler 2016; 22: 944–954.

53. Noble M, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Aminopyridine mar oibreán aonair diagnóiseach agus cóireáil do ghortú néar-chrúba. Mil Med 2019; 184(soláthar 1):379–385.