Mírialú Bealaí Comharthaíochta Wnt Ag an Membrane Plasma i nGalar Inchinn agus Meitibileach Cuid 1

Coimriú:

Is ionann conairí comharthaíochta Wnt agus grúpa de chonairí aistrithe comhartha a stiúrann go leor próisis fiseolaíocha, amhail forbairt, fás, agus difreáil.

Tá fás agus cuimhne doscartha. De réir mar a fhásaimid, téimid trí go leor foghlama agus cuimhní cinn. De réir mar a fhásann ár gcoirp, leanann ár n-inchinn ag forbairt agus ag leathnú, rud a chuireann isteach ar ár gcumas cognaíocha agus cuimhne.

Le linn na hóige, fásann an corp agus an inchinn go tapa, agus is é sin an fáth gurb í an óige an ré órga don fhoghlaim agus don chuimhne. Beidh tionchar mór ag an bhfoghlaim agus ag na heispéiris le linn na tréimhse seo ar an todhchaí. De réir taighde, is féidir le daoine sa tréimhse seo máistreacht níos fearr a dhéanamh ar theangacha, scileanna agus ealaíona nua a fhoghlaim, agus cuimhní cinn a choinneáil níos faide.

De réir mar a théann muid in aois, laghdaítear an cumas rudaí a mheabhrú de réir a chéile. Mar sin féin, is féidir linn céimeanna a ghlacadh chun ár gcuimhne a fheabhsú, mar shampla aclaíocht, codladh maith agus nósanna itheacháin, cluichí oiliúna inchinn, etc. Is féidir leis na bearta seo ár n-éirim a fheabhsú freisin, feidhm na hinchinne a fheabhsú, agus cabhrú linn cuimhneamh ar fhaisnéis níos fearr.

Bíonn tionchar dearfach ag dearcthaí dearfacha agus patrúin smaointeoireachta ar an gcuimhne freisin. Is féidir le daoine atá dóchasach agus muiníneach imní agus strus a laghdú níos fearr, rud a chuireann feabhas ar an gcuimhne. Ar a mhalairt, cuireann mothúcháin dhiúltacha isteach ar fheidhm na hinchinne agus laghdaíonn siad cuimhne.

I mbeagán focal, tá dlúthbhaint ag fás agus cuimhne. Bíonn tionchar mór ag ár bhfás agus ár n-eispéiris ar ár gcuimhne agus ar ár gcumas cognaíocha amach anseo. Is féidir linn sraith beart a dhéanamh chun ár gcuimhne agus ár n-éirim a fheabhsú, agus tá sé ríthábhachtach freisin dearcadh dearfach a choinneáil. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeacht Cistanche ó na comhábhair ghníomhacha éagsúla atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinn a chur chun cinn ar go leor bealaí.

Cliceáil Know Bealaí chun Cuimhne a Fheabhsú

Mar sin tá baint ag dírialáil na gcosán seo le go leor próisis phaiteolaíocha, lena n-áirítear galair néar-mheathlúcháin, neamhoird meitibileach, agus ailse. Ag an am céanna, breathnaítear athruithe i gcomhdhéanamh plasmamembrane, eagraíochtaí lipid, agus i bhfearainn ordaithe membrane san inchinn agus galair meitibileach a bhaineann le gníomhachtú cosán comharthaíochta Wnt.

Anseo, pléimid na caidrimh idir comhpháirteanna membrane plasma - go sonrach ligands, (co) gabhdóirí, agus modhnóirí seach-cheallacha a bhaineann le ormembrane-chun cosáin Wnt a ghníomhachtú i roinnt galair inchinne agus meitibileach.

Mar sin, is féidir díriú ar choimpléasc receptor Wnt bunaithe ar chomhdhéanamh agus ar eagrú an scannáin plasma, chun drugaí éifeachtacha teiripe spriocdhírithe a fhorbairt.

Keywords: cosán comharthaíochta Wnt; membrane plasma; fearann ​​ordaithe; rafta lipid; galar Alzheimer; galar Parkinson; Scitsifréine; diaibéiteas; raimhre; galar ae sailleacha neamh-mheisciúla; steatohepatitis neamh-mheisciúla.

1. Réamhrá

Tá cosáin chomharthaíochta Wnt caomhnaithe go mór i ríocht na n-ainmhithe, bunaithe ar a gcomhpháirteanna agus a róil fheidhmiúla i rialú na forbartha, hoiméastáis fíocháin, agus athghiniúint [1–8].

Mar sin, ní haon ionadh é go n-imríonn athruithe i gcomhpháirteanna conair Wnt agus modulators - lena n-áirítear caillteanas nó gnóthachan feidhme - ról i go leor paiteolaíochtaí a bhaineann le fás, forbairt, agus ailse.

Cé go bhfuil sainghnéithe móra déanta ar phríomhchodanna cosáin, tá mírialú comharthaí Wnt laistigh de chomhthéacs na ngalar daonna thar a bheith casta agus ní thuigtear go hiomlán go fóill. Le tuiscint ar an gcastacht bhunúsach seo beifear in ann spriocanna teiripeacha nua a shainaithint do go leor galair a bhaineann le cosán Wnt [9–11].

Tá ról bunúsach ag an membrane plasma i rialáil comharthaíochta cille. Tarlaíonn rialáil trí na gabhdóirí dromchla, na modhnóirí, agus na lipidí gaolmhara a rialaíonn go gníomhach tarchur comharthaí móilíneacha ón taobh amuigh go dtí an taobh istigh agus a ghníomhaíonn imeachtaí comharthaíochta le sruth.

Is éard atá sa membrane plasma ná fearainn seicní ordaithe nanodomains-theso-ar a dtugtar nó raftaí lipid a shainmhínítear mar chomhthionóil dhinimiciúla de lipidí sáithithe éagsúla, stéaróil, glycosphingolipids, agus próitéiní ancaire glycosyl-fosphatidylinositol (GPI) [12-14].

Bíonn tionchar ag na fearainn seo ar luaineacht membrane agus ar gháinneáil gabhdóirí, agus mar sin tá ról lárnach acu i bhfeidhmiú na ngabhdóirí, sórtáil próitéine, agus rialáil comharthaíochta receptor-mediated [15-18].

Nochtadh na nanachomainí seo a athrú i galair éagsúla, lena n-áirítear ailse, galair néareolaíocha agus néar-mheathlúcháin, agus galair meitibileach [19–21].

Tá ról tábhachtach ag athruithe ar chomhdhéanamh agus ar eagrú próitéiní membrane agus lipidí freisin i ngníomhachtú cosán Wnt agus, mar sin, i bpaiteolaíocht galair a bhaineann le cosán [22,23].

Ós rud é gurb iad na próitéiní membrane breis is 60% de na spriocanna a bhaineann le gach druga móilíneach beag-cheadaithe ag FDA, tá sé ríthábhachtach comhpháirteanna cosán Wnt a ghníomhaíonn ar fud an scannáin plasma a thréithriú mar spriocanna teiripeacha féideartha [9,22,24,25].

Anseo, déanaimid athbhreithniú ar rialáil neamhghnácha ar chonair chomharthaíochta Wnt i neamhoird inchinne agus meitibileach.

Go háirithe, tugaimid aghaidh ar an gcaoi a gcuirtear isteach ar chomhpháirteanna membrane plasma de chonairí Wnt agus eagraíocht fearainn membrane i ngalar Alzheimer (AD), galar Parkinson (PD), Scitsifréine (SZ), diaibéiteas, murtall, galar ae sailleacha neamh-mheisciúla (NAFLD), steatohepatitis andnonalcoholic ( NASH).

2. Bealaí Comharthaíochta Wnt

Is cosán comharthaíochta a chaomhnaítear go héabhlóideach é comharthaíocht Wnt a rialaíonn raon leathan freagraí bitheolaíocha, lena n-áirítear iomadú, difreáil, caomhnú na linne gascheall, rialú ar dhifreáil fíocháin líneach-shonrach le linn embryogenesis, agus cothabháil hoiméastáis fíocháin aosach [3-5].

Tá an cosán Wnt roinnte ina dhá phríomhghrúpa - ie, -catenin-spleách (canónach) agus - catenin-neamhspleách (neamh-chanónach) - ar féidir iad a roinnt tuilleadh i bpolaracht na gceall plánach (PCP) agus an Wnt/Ca{{7 }} cosáin (Fíor 1).

Tá easghluaiseachta canonical Wnt neamhghníomhach in éagmais ligands Wnt, agus mar thoradh air seo déantar fosfarylation -catenin ag coimpléasc ilphróitéine cíteaplasmach ina bhfuil na kinases glycogen synthase kinase 3 (Gsk3) agus cáiséin kinase 1a (Ck1a), an scairf próitéin Axin, agus adenomatous adenomat. coli (Apc) [26,27].

Díríonn an fosfarylation seo ar cíteaplasma - catenin le haghaidh díghrádaithe ag an gcóras ubiquitin-proteasome. Gníomhachtaítear comharthaíocht Canonical Wnt trí ligands Wnt a cheangal leis an membrane receptorFrizzled (Fzd) agus an próitéin a bhaineann le lipoprotein íseal-dlúis a bhaineann le lipeapróitéin (Lrp)5. /6.

Is é an toradh a bhíonn ar fhoirmiú an choimpléasc Wnt-receptor ná earcaíocht na gcomhpháirteanna lárnacha den choimpléasc scriosta go dtí an dromchla cille, fosfarú cíteaplasma Lrp6 ag Gsk3 agus Ck1 , agus cobhsú -catenin sa chiteaplasma agus a thraslonnú núicléach.

Sa núicléas, idirghníomhaíonn -catenin leis an bhfachtóir T-chealla/fachtóir lymphoidenhancer (Tcf/Lef) de fhachtóirí trascríobh agus rialaíonn sé léiriú na ngéinte sprice [28,29].

Rinneadh cur síos ar an gcosán PCP ar dtús san eitilt torthaí Drosophilamelanogaster, agus rialaíonn sé iompar ceallach comhordaithe, aonfhoirmeach polaraithe i raon leathan cealla [30].

I mamaigh, rialaíonn PCP príomhphróisis forbartha ó dhúnadh feadáin néaracha go neamhshiméadracht chlé-dheis (L-R) a chinneadh agus rólanna riachtanacha a léiriú i bhforbairt veirteabrach [31].

Sa chonair PCP, idirghníomhaíonn na ligands neamh-chanónacha Wnt leis an receptor Fzd agus comh-gabhdóirí (receptor tyrosine kinase-likeorphan receptor (Ror) / receptor tyrosine kinase-related tyrosine kinase (Ryk) / protein tyrosine kinase 7 (Ptk7)).

Rialaíonn na hidirghníomhaíochtaí seo na móilíní beaga GTPase Rho, Rac, agus Cdc42, agus gníomhaíonn siad na kinases c-Jun N-terminal kinase (Jnk), cosáin kinase próitéine mitogen-gníomhachtaithe (MAPK), agus coiled corna a bhaineann le Rho/Ró. proteinkinase (Rock) chun polarú cille agus imirce a rialú [32-34].

Sa chonair Wnt/Ca2+, cuirtear Ca2+ intracellular i ngníomh trí Wnt a cheangal le Fzd agus cúpláil idir próitéiní Fzds agusG.

Gníomhaíonn sé seo próitéin kinase C (PKC), cailciam / calmodulin-spleáchprotein kinase cineál II (CaMKII), agus fachtóir núicléach cealla T gníomhachtaithe (NFAT), agus rialaíonn sé gluaiseacht cille, cinniúint cille, agus imirce cille chomh maith leis an canonical a shochtadh. Bealach Wnt (Fíor 1) [33–35].

Fíor 1. Gníomhachtú cosán comharthaíochta Wnt. An chonair chomharthaíochta chanónach Wnt: Sa stát Wnt-off, Gsk3 , agus Apcphosphorylate - catenin agus díghrádaigh é trí uileláithreacht.

Ceanglaíonn an Wnt canónach le gabhdóirí Fzd agus comhghabhdóirí Lrp5/6 sa stát Wnt-on. Earcaíonn an t-idirghníomhú seo Dvl agus Axin chuig an gcoimpléasc Wnt-receptor agus is cúis le cobhsú - catainin sa chitosól.

Ansin, aistrítear -catenin isteach sa núicléas, áit a nascann sé leis na réigiúin Tcf/Lef agus ina ngníomhaíonn sé spriocghéinte. Conairí comharthaíochta Wnt neamhchanónacha: Sa chonair chailciam, earcaítear Dvl le ceangal idir Wnt ligandsto Ror-Ryk-Fzd neamhchanónach agus ceanglaíonn sé sin le GTPase beag chun fosfailipáis C (PLC) a ghníomhachtú tuilleadh.

Sa PCPpathway, ceanglaíonn ligandí Wnt neamhchanónacha leis an gcoimpléasc gabhdóra Ror/Ryk-Fzd, ag earcú Dvl chuig an scannán plasma agus ag gníomhachtú Rac agus Daam1. Ina dhiaidh sin, gníomhaítear géinte sprice go trascríobh trí JNK agus MAPK. Cruthaithe leBioRender.com.

Déanann rialtóirí dearfacha agus diúltacha éagsúla bealaí Wnt a mhionchoigeartú ar féidir leo cur isteach ar idirghníomhaíochtaí casta ligand-receptor ag an scannán plasma, cíteaplasmaicí, nó rialú núicléach ar thrascríobh [22,36-43].

Imríonn an scannán plasma eochairróil i gcosaint na cille óna dtimpeallacht, ag soláthar timpeallacht chobhsaí laistigh den chill, bainistiú iompair mhóilíneach, agus cumarsáid cille-chealla.

Agus é ag cuimsiú gabhdóirí iomadúla agus lipidí a ghlacann páirt i gcomharthú cille, tá an membrane plasma ríthábhachtach chun comharthaí a ghlacadh agus chun iad a tharchur trí shraith de lasca móilíneacha cosáin chomharthaíochta inmheánacha.

Braitheann gníomhaíocht an chonair chomharthaíochta chanónach Wnt freisin ar na comhpháirteanna membrane a rialaíonn go docht idirghníomhú na ligands lena (comh)ghabhdóirí sna nanodomains membrane speisialaithe, ie, na fearainn membrane ordaithe nó raftaí lipid (Fíor 2).

Tá na fearainn ordaithe riachtanach, ní hamháin le haghaidh idirghníomhú cuí an ligand Wnt canonical lena (comh)ghabhdóirí, fosfarylation ofLrp6, endocytosis de coimpléisc gabhdóirí, agus gníomhaíocht comharthaíochta canónacha iartheachtacha ach freisin chun gníomhaíocht comharthaíochta Wnt neamhchanónach a rialáil [15,42 ,44,45].

Rinneadh athbhreithniú mionsonraithe roimhe seo ar róil na bhfearann ​​​​membrane ordaithe maidir le bealaí Wnt a ghníomhachtú [22]. Anseo, dírímid ar rannpháirtíocht na gcomhpháirteanna casta Wnt-receptor agus na fearainn ordaithe seicní nó raftaí lipid i neamhoird inchinne áirithe agus galair meitibileach.

For more information:1950477648nn@gmail.com