Córais Mhicrfiseolaíocha chun Ais an Inní-Duáin a Athchaitheamh

Laura Giordano,^1,3Silvia Maria Mihaila,^1,3Hossein Eslami Amirabadi,^1,2agus Rosalinde Masereeuw

ainsealachduánfeictear galar (CKD) go hiondúil in éineacht le comhghalarachtaí eile, ag cur béime ar phaitifiseolaíocht choimpléascach bhunúsach a cheaptar a bheith modhnaithe go mór ag an gut déthreoch–duáncroschaint. Trí dhul chun cinn in innealtóireacht fíocháin, déantúsaíocht, micrea-sreabhán agus bithbhraiteoirí a chomhcheangal, tháinig córais mhicrifhiseolaíocha (MPSanna) chun cinn mar chur chuige a bhfuil gealladh fúthu chun aithris a dhéanamh ar idirnascadh in vitro na n-orgán iolrach, agus aghaidh á tabhairt ar na teorainneacha a bhaineann le samhlacha ainmhithe. Chun staid fhiseolaíoch (patho) ais an gut-duáin in vitro a aithris, teastaíonn MPS atá in ann ní amháin an crostalk déthreorach díreach seo a insamhladh ach freisin rannchuidiú rannpháirtithe fiseolaíocha eile ar nós an ae agus an chórais imdhíonachta. Déanaimid plé ar fhorbairtí le déanaí sa réimse a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le samhaltú in vitro ar an ais gut-duáin i CKD.

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com

Coscann Cistanche tubulosa galar duáin, cliceáil anseo chun an sampla a fháil

Galar Duán Ainsealach: Neamhord Meitibileach a bhfuil Comharthaíocht Idir-Orgánach agus Idir-Orgánach Suaite air

ainsealachduánIs é galar (CKD) an ceann is forleithneduángalair agus arb iad is sainairíonna é go gcailltear feidhm orgán de réir a chéile le himeacht ama, rud a chuireann isteach ar an gcumas táirgí dramhaíola meitibileach a scagadh ón fhuil (Bosca 1). Tá go leor feidhmeanna an-speisialaithe ag na duáin, mar shampla scagachán fola agus secretion gníomhach chun dramhaíl meitibileach a bhaint, cothaithigh riachtanacha a ath-ionsú, cothabháil toirte fola agus homeostasis leictrilít, agus gníomhaíocht meitibileach agus endocrine [1].

Ceaptar go ndéantar paiteolaíocht chasta enigmatach CKD a mhodhnú leduáncrosstalk le horgáin agus córais iolracha, go háirithe trí chumarsáid déthreoch idir-orgán leis an gconair ghastraistéigeach, dá ngairtear an ais gut-duáin[2]. Freastalaíonn an gut daonna ar phobal casta miocróib a chónaíonn i gcaidreamh comhchosúil lena n-óstach [3] agus a chuireann go suntasach agus go sainiúil le meitibilóim an duine (féach Gluais). I symbiosis, cinntíonn ionsú intestinal iontógáil meitibilítí miocróbacha tairbhiúla, ach coinníonn na duáin hoiméastáis trí tháirgí deiridh meitibileach a d’fhéadfadh a bheith tocsaineach a eisfhearadh. Os a choinne sin, mar thoradh ar mhainneachtain duánach carnadh meitibilítí díorthaithe gut microbiota (ie, tocsainí uremic) as a dtiocfaidh forbairt ar an siondróm uremic. Cuireann an casta seo le dysbiosis gut a chuireann isteach go diúltach ar na cosáin athlastacha, inchríneacha agus néareolaíocha a bhaineann le tosú agus forchéimniú CKD (Bosca 2 agus Fíor 1)[4]. Tríd is tríd, is féidir breathnú ar CKD mar neamhord meitibileach a léiríonn sreabhadh idir-orgánach agus idir-orgánach meitibilítí agus móilíní comharthaíochta agus róghníomhaíocht an chórais imdhíonachta ag gabháil leo (Fíor 2). Dá réir sin, ardaíonn ról lárnach cianchomharthaíochta gut-duáin trí tocsainí úiréime [5] an gá atá le meitibilít an putóige i CKD a thréithriú tuilleadh.

Go traidisiúnta,duánTá taighde ar ghalair ag brath go mór ar staidéir chliniciúla [6] agus ainmhithe [7] a thairgeann rialú teoranta ar pharaiméadair thurgnamhach agus a bhfuil éagsúlacht ard idirspeicis acu. Mar gheall ar an easpa samhlacha turgnamhacha in vitro oiriúnacha, tá géarghá faoi láthair le córais saothraithe cille ar féidir leo na gnéithe éagsúla d’fheidhm orgán in vivo a ghabháil trí úsáid a bhaint as micri-thimpeallachtaí cultúir an-rialaithe agus speisialaithe, lena n-áirítear scafaill 3D agus micrea-sreabhán [8]. ]. I bhfianaise an dul chun cinn sa shaothrú ilcheallach agus sa bhithdhéantúsaíocht, comhtháthú gnéithe monatóireachta fíor-ama, agus rialú neamhspleách ar pharaiméadair thurgnamhach, is cinnte go bhfeictear castachtaí na fiseolaíochta daonna in vitro. Cuirimid forbhreathnú cuimsitheach ar fáil ar an dul chun cinn is suaitheanta agus is déanaí i réimse na samhlacha 3D in vitro agus leagaimid béim ar a n-ábharthacht d’fhorbairt córas déthreorach ais duánach 3D. Déanaimid plé freisin ar na constaicí móra a bhaineann leo seo, conas iad a shárú, agus cuirimid léargais nua ar fáil ar threo reatha an réimse seo i gcomhthéacs CKD.

Samhlacha Micrfiseolaíocha chun Idirnaisc Orgáin Coimpléascacha a Réiteach

Chruthaigh teacht na gcóras socheolaíochta micragrafaíochta (MPSanna), ar a dtugtar orgán-ar-sliseanna (OOCs) freisin, féidearthachtaí núíosacha chun staidéar a dhéanamh ar na próisis fiseolaíocha a bhaineann le horgáin aonair agus crosstalk idir-orgán. Tá raon il-MPSanna éagsúla ag teacht chun cinn a bhuntacaíonn le cur chuige ‘fiseam-ar-sliseanna’ chun aonaid fheidhmiúla na n-orgán a ionsamhlú, chomh maith le croschaint eatarthu, in ionad a bheith ag díriú ar an orgán iomlán nó na horgáin iomlána a atáirgeadh. Ó thaobh na teicneolaíochta de, is minic a bhíonn MPSanna comhdhéanta de chainéil mhicrea-sreabha aonair nó iolracha le toisí trasghearrtha de na céadta micriméadar ina (ath)scaiptear toirteanna beaga (nanalaitir go micrilítear). Trí dhlúth-theagmháil a áirithiú idir na cealla, ceadaíonn na méideanna seo idirghníomhú dinimiciúil cille-chealla a ghabháil agus ídiú imoibrí íosta agus caolú cumaisc a áirithiú [9,10]. Is féidir le sreabhadh laminar breise cothaithigh úra agus ocsaigine a sholáthar go leanúnach do chealla agus táirgí dramhaíola a bhaint ag an am céanna, agus féadann sé grádáin cheimiceacha agus mheicniúla spásúlachta cruinne a ghiniúint ina gcomharsanacht [11]. Baintear leithlisiú fisiceach ar analógacha fíocháin éagsúla amach trí roinnt a dhéanamh i micrichainéil atá scartha le seicní tanaí scagach nó sraitheanna de mhaitrís eischeallach (ECM) [12].

Bhí cruthú an ardáin scamhóg-ar-sliseanna, inar cuireadh brú meicniúil agus cineálacha iomadúla cille le chéile chun aithris a dhéanamh ar riospráid na scamhóg, chun tosaigh ar fhorbairt MPSanna spreagtha go bitheolaíoch [13]. Ó shin i leith, tá sé indéanta samhlacha orgán éagsúla a nascadh le dul chun cinn maidir le láimhseáil microsreabhán agus a n-crosstalk a rialú laistigh d'fheiste amháin nó d'ilfheistí [14,15]. Spreagann na forbairtí is déanaí sa réimse sinn chun plé a dhéanamh ar na dul chun cinn seo maidir le samhaltú an gut–duánais i CKD agus iniúchadh a dhéanamh ar riachtanais MPSanna chun tacú le cumarsáid idir-orgánach, ag cur san áireamh freisin an cur chuige sineirgisteacha chun iad a chomhcheangal laistigh de mhúnlaí silico.

An Bealach chun Ais Inní-Duán a mhacasamhlú trí úsáid a bhaint as MPSanna

Tá roinnt córas gut-on-a-sliseanna bunaithe trí mhicrifluidic, innealtóireacht fíocháin agus córais mhicrileictreomeicniúla a chomhtháthú. I measc na bhfoirmíochtaí is ionadaí, d’éirigh leis an gut-on-a-sliseanna ó Institiúid Wyss (SAM) aithris a dhéanamh ar mhicrea-thimpeallacht dhinimiciúil intestinal an duine trí fhórsaí meicniúla atá cosúil le sreabhán agus peristalsis a bhí ábhartha go fiseolaíoch a chur i bhfeidhm, agus thacaigh siad seo le difreáil cille isteach i villus. - agus struchtúir cosúil le cript, foirmiú monolayer tiubh epithelial, agus feidhm cheallacha feabhsaithe (Fíor 3A) [16-19]. Le déanaí, tháinig gnéithe topolaíochta chun cinn mar phríomhthábhacht le feidhm na gcealla a stiúradh, ach ní dhearna ach cúpla staidéar iarracht an ailtireacht crypt-villus a mhacasamhlú i gcórais microfluidic is féidir a fháil go héasca anois trí stereolithography ardtaifigh 3D [20], photolithography [21]. ], agus micrea-mhúnlú hidrogels traslinked [22]. Faoi láthair, tugadh aghaidh ar aithris a dhéanamh ar struchtúir cosúil le tubule intestinal trí chealla intestinal a shaothrú ar an taobh apical de chóras membrane log-snáithíneach in aghaidh an chomhleáite [23,24] nó i lumen na micrichainéil [25]. Mar thoradh ar sciath ECM agus ball apical aontreoch a chur leis, tháinig feinitíopa feadáin intestinal aibí le struchtúir cosúil le villus. Mar thoradh ar nochtadh do Clostridium difficile tocsain secreted A, fachtóir virulence áitritheora gut nádúrtha agus cur isteach bac intestinal i dysbiosis, nó ar an gut meitibilít díorthaithe, p-cresol, bhí tréscaoilteacht bhacainn feabhsaithe [23,24]. Ag an am céanna, tiontaíodh p-cresol go sulfáit p-cresile agus p-cresyl glucuronide, na meitibilítí deiridh a charnadh i plasma le linn dul chun cinn CKD, trí mheitibileacht trí mheán citocróim P{450-agus comhchuingeach ina dhiaidh sin, ag cur béime ar an méid a chuireann siad le chéile. an stéig go bith-chlaochlú meitibilítí a dhíorthaítear ó mhiocróibítí gut isteach i tocsainí uremic [23].

Is féidir castacht agus éagsúlacht an epithelium intestinal a athchaipitliú go hiontaofa trí úsáid a bhaint as orgánoidí fíocháin daonna 3D [26,27]. Mar sin féin, bhí dúshlán ag baint lena n-úsáid toisc go gcuireann a gcumraíocht dhúnta lasmuigh isteach ar staidéir iompair agus ar nochtadh do bhaictéir chomhthógálacha agus phataigineacha. Mar sin féin, léirigh Thorne agus coworkers go raibh cealla intestinal príomhúla in ann iad féin a eagrú agus de novo a dheighilt i réigiúin neamhdhifreáilte nó difreáilte, trí urranna cosúil le nideoige [28] a dhíthiomsú einsímeach ar orgánaigh. Trí endothelium micrea-soithíoch ar leith a chomhtháthú a shaothraítear faoi dhífhoirmiú neamhspleách eile agus timthriallach, rinneadh meastóireacht ar airíonna ionsú na gcealla seo [29,30]. Le déanaí, léiríodh cuimsiú na bhfearann ​​​​crypt-villus i epithelium feadán-chruthach le lumen in aghaidh an chomhleáite chun gnéithe patrúnú cille steiréitíopacha a chothú le cumas féin-athghiniúna [31].

Cuireadh bac ar an staidéar in vitro ar idirghníomhaíochtaí óstaigh-micreabiota mar gheall ar neamhábaltacht na múnlaí traidisiúnta chun microbiota casta inmharthana a choinneáil ar feadh roinnt laethanta. Cé gur tugadh neamhaird go minic ar an méid a chuireann an ciseal mucus le hidirghníomhaíochtaí óstaigh-mhiocróbóin, léiríodh le déanaí go bhféadfadh comhtháthú ciseal mucus tiubh - a fheidhmíonn mar bhac fiseolaíoch idir na baictéir agus an epithelium intestinal - moill a chur ar dhamáiste bacainn agus tréscaoilteacht paracellular. [32,33]. Dá réir sin, chuir an tsamhail microfluidic sofaisticiúla, HuMiX, ar chumas baictéir anaeróbach agus cealla intestinal a chomhshaothrú trí chiseal mucus feidhmiúil a ionchorprú chomh maith le spreagadh meicniúla agus pulsatile (Fíor 3B) [34].

Is anaeróbanna oibleagáideacha iad formhór na micribiota gut a éilíonn<0.5% o2="" growth="" conditions="" that="" are="" difficult="" to="" represent="" in="" vitro="" [19,35].="" this="" limitation="" was="" overcome="" by="" engineering="" mpss="" that="" incorporate="" physiologic="" oxygen="" gradients="" and="" support="" the="" dynamic="" interaction="" between="" intestinal="" and="" vascular="" endothelial="" layers.="" the="" chip="" consisted="" of="" an="" upper="" anaerobic="" epithelial="" chamber="" and="" a="" lower="" aerobic="" endothelial="" chamber,="" separated="" by="" a="" polydimethylsiloxane="" (pdms)="" membrane.="" through="" a="" radial="" oxygen="" gradient="" generated="" by="" the="" system,="" intestinal="" cells="" were="" oxygenated="" whereas="" anaerobic="" conditions="" allowed="" microbiota="" growth,="" as="" assessed="" by="" real-time="" monitoring="" via="" integrated="" noninvasive="" oxygen="" sensors="" [19,36].="" similar="" physiological="" hypoxia="" conditions="" were="" achieved="" by="" zhang="" and="" coworkers="" who="" cocultured="" oxygen="" super-sensitive="" bacterial="" species="" using="" a="" differently="" designed="" mps,="" the="" gumi="" (figure="" 3c)="" [37].="" this="" platform="" induced="" a="" steep="" oxygen="" gradient="" through="" the="" addition="" of="" a="" long-term="" continuous="" fellow="" of="" anoxic="" apical="" medium="" and="" aerobic="" basal="" media.="" the="" use="" of="" polysulfone,="" which="" unlike="" pdms="" is="" an="" oxygen-impermeable="" material,="" prevented="" any="" oxygen="">

Forbairt naduánBhí córais -ar-a-sliseanna dúshlánach freisin mar gheall ar an easpa cealla feidhmiúla chun an struchtúr ilcheallach agus an chastacht fheidhmiúil laistigh den nephron a athchaipitliú in vitro. Dá réir sin, i gcoibhneas leis an gléas gut-on-a-sliseanna, forbairt naduántá córais -ar-sliseanna chun deiridh go pointe áirithe. Go dtí seo, forbraíodh samhlacha den fhiseolaíocht glomerular, tubule proximal, agus tubule distal, ach tá comhtháthú na gcomhpháirteanna go léir i nephron-ar-a-sliseanna iomlán le baint amach [38]. Chun a bheith ábhartha go fiseolaíoch, chomh maith le castacht cheallacha, bithmhiméadachduánBa cheart go gcomhtháthódh -on-a-sliseanna (i) idirghníomhaíochtaí cille-chealla amhail iad siúd idir podocytes nó cealla epithelial tubule cóngaracha agus an endothelium (micrea)soithíoch, (ii) na grádáin brú trascheallacha leictriceimiceacha agus osmotic a thiomáineann sreabháin agus meitibilítí ar fud an spás interstitial, (iii) ball sreabhach, agus (iv) socrú struchtúrach na feadáin duánach, chomh maith le (v) feidhmeanna ceallacha meitibileach agus inchríneacha [38].

Tá ról ríthábhachtach ag an tubule cóngarach in eisfhearadh dramhaíola meitibileach agus in ath-ionsú bithmhóilín agus mar sin tá sé ina phríomhfhócas spéise i bhforbairt in vitro.duáncórais -ar-sliseanna a athchaomhnaíonn in vivoduánfíochán. Forbairt feidhmeduánchuir feadáin ag baint úsáide as cealla feadánacha cóngaracha le snáithíní cuas bithfheidhmithe ar chumas Jansen agus comhoibrithe staidéar a dhéanamh ar imréiteach rúnda na meitibilítí a dhíorthaítear ó mhiocróibíteanna putóige. Chuir an córas seo ar chumas na dtaighdeoirí a léiriú conas, trí chianbhraiteacht agus comharthaíocht, a bhraitheann cealla tubule cóngaracha leibhéil ardaithe de shulfáit indocsaile agus dá réir sin léiriú na n-iompróirí atá freagrach as a n-eisfhearadh a choigeartú mar iarracht chun leibhéil cobhsaí meitibilíte agus hoiméastáis a choinneáil [39].

Rialaíonn idirghníomhaíochtaí spás-eipitheiliam-interstitial an malartú leanúnach tuaslagáití idir na hurranna imshruthaithe agus fuail. D’éirigh le Lín agus comhoibrithe tubule cóngarach 3D in-shoithíoch a fhorbairt a bhí in ann insamhail a dhéanamh, trí mhalartú tubule-soithíoch tuaslagáit, ar fheidhm ath-ionsú ghníomhach anduán[40]. Ligeann an tsamhail seo cainníocht do dheimhniú ar ghlacadh albaimin duáin agus ar ath-ionsú glúcóis le himeacht ama, ag tairiscint uirlis a bhfuil gealladh fúthu chun imscrúdú a dhéanamh ar fheidhmeanna fiseolaíocha duáin (patho) agus cógaseolaíocht. Seachas malartú soléite, tá anduánmeastar freisin go bhfuil spás idir-rannóg lárnach d’fhorbairt Chonradh na Gaeilgeduánfiobróis, sainmharc CKD. Ceaptar gurb é seo ba chúis leis an scarring ar an spás idirstitial feadáin mar thoradh ar ghníomhachtú miofibroblast interstitial agus sil-leagan ECM ina dhiaidh sin. Mar sin féin, níor thuairiscigh ach cúpla staidéar a chomhtháthú le córais 3D in vitro. Thuairiscigh Moll agus comhoibrithe bailíochtú múnla micrea-chomhshaoil ​​tubule/interstitium 3D simplí agus an-in-atáirgthe chun staidéar a dhéanamh ar fhiobróis duánach i gcóras in vitro atá ábhartha go fiseolaíoch [41]. Bhain an staidéar seo úsáid as cisplatin chun aithris a dhéanamh go rathúil ar ghéarghortú tubular. Baineadh amach macasamhlú in vitro an tubule duánach/micrea-thimpeallachta interstitium trí úsáid a bhaint as fibroblasts deirmeacha daonna in ionad fibroblasts duánach mar gheall ar na leibhéil ísle marcóirí fiobróis a chur in iúl faoi choinníollacha bunúsacha. Mar sin féin, in ainneoin an teorannaithe seo, léirigh an córas go bhfuil ról lárnach ag cealla epithelial maidir le gníomhachtú agus difreáil myofifibroblasts a spreagadh. Rinne Moll agus comhoibrithe iarracht an staidéar seo a dhéanamh an athuair ag baint úsáide as fibreblastaí duánach príomhúla ach bhí éagsúlacht mhór sna torthaí. I bhfianaise a thábhachtaí atá an spás idir-rannach i CKD, beidh gá le tuilleadh staidéir 3D in vitro chun a ról maidir le tosú agus forchéimniú galair a shoiléiriú.

Tá anduáingníomhachtaigh freisin 25(OH)vitimín D trí hiodrocsailiú ag suíomh 1, rud a fhágann go bhfuil 1,25 (OH)2 vitimín D ann, hormón riachtanach a bhíonn easnamhach go minic i measc othair CKD agus a d’fhéadfadh tionchar a bheith aige ar chomhdhéanamh micribiota putóige agus ar shláine bhacainn. Le déanaí, léiriú ar-sliseanna de meitibileacht hepatic agusduánForbraíodh gníomhachtú vitimín D trí mheán ina bhfuil vitimín D a bhualadh isteach i sliseanna microsreabhán, rud a thugann le tuiscint go bhfuil idirghníomhaíochtaí meitibileach casta idir-orgán an-sroichte ag baint úsáide as teicneolaíochtaí MPS [42].

I CKD, glactar leis go bhfuil an laghdú ar tháirgeadh aigéad sailleach gearrshlabhra (SCFA), arna chomhlánú ag an méadú comhuaineach ar tháirgeadh tocsain uremic agus a carnadh sistéamach [4], ag tiomáint an riocht athlastach ainsealach atá tipiciúil de CKD [4,43. ]. Go deimhin, tá éifeachtaí cosanta nephroprotective agus intestinal araon ag SCFAanna, go háirithe butyrate [4,44], agus bhí baint ag leibhéil arda butyrate le sláine bhacainn gut agus feabhsuithe díolúine intestinal mar thoradh ar a chuid airíonna frith-athlastacha [45]. Mar sin féin, bhí sé seo contrártha le déanaí ag Trapecar agus comhoibrithe a léirigh, i gcur chuige síceimiméadach, gur féidir le SCFAnna freagairt athlastacha a dhéanamh níos measa i múnla ae putóige. Trí dhá phláta aeroibrithe a nascadh ar leithligh a léiríonn an gut agus an t-ae, d'fhéadfadh cealla CD4 móide T agus cealla cúntóir athlastach cineál 17 T (Th17) scaipeadh laistigh agus idir an dá urrann. D’fhéadfadh go mbeadh comhghaol idir na héifeachtaí codarsnacha a bheadh ​​ag SCFAanna agus an méid athlasadh, agus d’fhéadfadh staid athlastach ardaithe tionchar níos díobhálaí a chruthú [46].

Go bhfios dúinn, níl MPS ar bith ann faoi láthair a thugann aghaidh ar éifeachtaí meitibilítí a dhíorthaítear ó ghut ar an bpuitín,duán, nó orgáin eile, a bhfuil rianú comhchéimneach acu ar a mbith-chlaochlú, i gcomhthéacs CKD. Beidh sé ina dhúshlán an tslis a thiúnadh chun déthreomhaireacht na sreabha táirgeachta agus bainte meitibilítí a athchaomhnú go dílis. Chuirfí ar ár gcumas staidéar a dhéanamh ar athruithe ar mheitibileacht mhiocróbach agus anailís a dhéanamh ar a n-iarmhairtí díreacha (i) ar orgáin chianda, gné nach féidir a bhaint amach trí thurgnaimh in vivo trí mhicribhiota a dhíorthaítear ó shamplaí stóil othar CKD a chomhtháthú isteach i gcóras micreashreabhach intestinal.

Dul Chun Cinn Teicneolaíochta Ag Feabhsú Luach Aistritheach In Vivo MPSanna Tá sé dúshlánach MPS a dhearadh agus tá cur chuige ildisciplíneach ag teastáil. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara nach féidir le haon MPS amháin é a dhéanamh go léir, agus, ag brath ar an bhfeidhmchlár, d'fhéadfadh go mbeadh gá le córais éagsúla. Na buntáistí agus na teorainneacha a bhaineann leis na córais atá ar fáil chun dul i ngleic leis an mbolg –duánDéantar achoimre ar an ais i dTábla 1. Ceann de na dúshláin is coitianta sa réimse ná córas a dhearadh atá casta go bitheolaíoch agus atá simplí go leor go teicniúil le bunú i saotharlanna saothraithe cille.

Tá prótacail dea-optamaithe bunaithe ag an ngrúpa Ingber (Institiúid Wyss, SAM) maidir le saothrú cille, ag nascadh comhpháirteanna microsreabhach leis an sliseanna, agus sampláil [16-18,47]. Cé go bhfuil siad chun cinn ó thaobh na teicneolaíochta de, éilíonn a gcóras microsreabhach oiliúint shuntasach ar oibreoirí neamhtheicniúla, fiú le haghaidh measúnachtaí uathoibríocha micreashreabhach [47]. Méadaíonn sceallóga multiorgan gan phump, a bhfuil saotharlann Shuler (Ollscoil Cornell, SAM), agus cuideachtaí ar nós Hesperos Inc. (Fíor 3E) agus InSphero ina cheannródaí, an tréchur ar chostas rialú teoranta ar chastacht an chomhalta agus an fheiste [48] ( https://hesperosinc.com/ ). Cé go bhfuil sé teoranta ó thaobh leideanna bithfhisiceacha a mhacasamhlú, baineann an MPS a d’fhorbair saotharlann Griffith (Institiúid Teicneolaíochta Massachusetts, SAM) úsáid as prótacail níos traidisiúnta, mar shampla, trí rochtain dhíreach ar analóg fíocháin a chumasú agus trí úsáid a bhaint as ionsáite caighdeánacha Transwell® (Fíor). 3C, D) [37,49].

Tá ardáin multiorgan forbartha ag cuideachtaí nuálaíocha mar an gcéanna, mar shampla TissUse®. Ceanglaíonn a gcuid caidéil ar-sliseanna na horgáin agus is lú an seans go mbeidh an córas ag gabháil le boilgeoga agus ag sceitheadh. Mar sin féin, cuireann na feistí seo ródú teoranta microfluidic ar fáil, mar shampla, tá an comhalta apical sa mhúnla gut in easnamh, agus tá sé deacair na samhlacha fíocháin a shaincheapadh.

Dúshlán mór eile is ea an t-ábhar sliseanna. Tá PDMS i measc na n-ábhar is minice a úsáidtear mar gheall ar a thréscaoilteacht ocsaigine den scoth, soiléireacht optúil agus airíonna fréamhshamhla. Mar sin féin, is míbhuntáiste é tréscaoilteacht ocsaigine nuair a dhéantar an micribhithóim anaerób oibleagáideach a chomhshaothrú le cealla intestinal [20,37]. Agus comhdhúile hidreafóbach á dtástáil, mar shampla, i staidéir ar thocsaineacht nó ar éifeachtúlacht drugaí, ní mholtar PDMS toisc go n-ionsúnn sé móilíní beaga hidreafóbach. Mar sin, is iad MPSanna atá comhdhéanta d’ábhair níos támha, a chuireann cosc ​​ar cheangal neamhshonrach comhdhúile, na cinn is iontaofa. Mar shampla, d'fhorbair Edington agus coworkers ardán micreashreabhach bunaithe ar pholaistiréin de MPSanna idirnasctha mar iarracht fisome-ar-sliseanna a athchruthú a fhéadfaidh próifílí dáileacháin mhóilíneacha casta a ghiniúint le haghaidh feidhmchláir ardfhionnachtana drugaí [50].

D’éascaigh forbairt ardáin le braiteoirí comhtháite (ocsaigin, úiré, lachtáit, nó glúcós), agus/nó trédhearcacht optúil, anailísíocht cheallacha neamh-ionracha fíor-ama (Bosca 3) [51,52]. Forbraíodh ardán le braite modúlach lán-chomhtháite le déanaí. Feidhmíonn sé seo aonaid MPS ar bhealach leanúnach, dinimiciúil, agus uathoibrithe, agus folaíonn sé braiteoirí fisiceacha chun monatóireacht a dhéanamh ar an micri-thimpeallacht eischeallach, braiteoirí bithcheimiceacha chun bithmharcóirí intuaslagtha a thomhas, micreascóip miniature chun athruithe moirfeolaíocha a ghabháil, agus clár aráin micreashreabhach-ródaithe chun sreabhán a bhealach go tráthúil. modh [53].

Tá gá le hanailís ríomhaireachtúil freisin chun a shuíomh an féidir sonraí turgnamhacha a dhíorthaítear ó MPS a eachtarshuíomh chuig feidhmíocht in vivo [54]. Mar sin, ba cheart go mbeadh comhtháthú halgartaim meaisínfhoghlama (i samhaltú silico) ina chomhpháirt straitéiseach de MPSanna [55]. Is féidir an tsamhail ríomhaireachtúil a choigeartú chun cabhrú le teorainneacha na MPSanna atá nasctha go turgnamhach a réiteach agus na sonraí a thabhairt laistigh de raon na staidéar ar ainmhithe agus na modhanna eachtarshuímh [54]. Is féidir le tuartha a fhaightear ó staidéir in silico aiseolas a sholáthar chun samhlacha MPS a fheabhsú tuilleadh [55]. Mar shampla, d’fhéadfaí úsáid a bhaint as staidéir shilico chun gluaiseacht cille imdhíonachta a shamhaltú tar éis damáiste ó bhacainn intestinal agus chun iompar cille a thuar nuair a nochtar paraiméadair nó bithmhóilíní sonracha [56-59].

Nótaí Deiridh agus Peirspictíochtaí sa Todhchaí

Sa chéad céad eile, meastar go dtiocfaidh méadú as cuimse ar leitheadúlacht CKD ar fud an domhain, rud a chruthaíonn dúshláin eacnamaíocha agus shochaíocha suntasacha. Beag beann ar an tír thionscnaimh, fuarthas amach go bhfuil méadú ar na costais bhliantúla chúraim shláinte agus shocha ag an am céanna le dul chun cinn CKD [60], ag cur béime ar an ngá práinneach atá le hardán múnla galair chun staidéar a dhéanamh ar phaitifiseolaíocht CKD agus chun spriocanna teiripeacha féideartha a shainaithint.

Mar sin féin, tá go leor dúshlán fós le réiteach, agus ní mór roinnt saincheisteanna a réiteach sular féidir MPSanna a fhorbairt a mhúnlaíonn CKD go cruinn (féach Ceisteanna Gan Réiteach). Mar shampla, níl anaithnid fós ar na himeachtaí tosaigh a spreagann tosú CKD, rud a fhágann go bhfuil samhaltú tosú CKD i MPS dúshlánach.Duántá gortuithe a mbíonn forbairt CKD mar thoradh orthu éagsúil ó thaobh nádúr agus is minic a bhíonn comhpháirt chardashoithíoch i gceist leo, rud a fhágann go bhfuil a n-ionadaíocht níos deacra fós. Ina theannta sin, tá comhdhéanamh an mhicribhithóim gut casta agus dúshlánach a atáirgeadh; mar sin féin, is bunriachtanas é do mhúnla galar CKD. Tá na forbairtí rathúla is déanaí de MPSanna a chomhtháthaíonn baictéir anaeróbach indéanta trí bhithbhraiteoirí a chomhtháthú le haghaidh braite ocsaigine, chomh maith le sreafaí rialaithe agus ciseal mucus a chuimsiú a laghdaíonn rófhás na baictéir agus a chuireann srian le damáiste cille intestinal (Tábla 1). Mar sin féin, tá cuibhreannais leathana baictéaracha anaeróbacha laistigh de na córais fós le baint amach, cé go mbeidh sé seo riachtanach chun léiriú fiseolaíoch a dhéanamh ar mhicribhithóim an ghut. Is mór an chonstaic sa réimse iad saincheisteanna le hábhair ionsúiteacha agus aer-thréscaoilteacha, rud a thugann dúshlán d’oiriúnacht na gcóras chun baictéir anaeróbach a fhás nó chun comhdhúile lipophilic a thástáil. Cuireadh béim láidir ar ábharthacht idirnaisc orgán san athbhreithniú seo; tá sé ríthábhachtach mar sin córais imshruthaithe agus imdhíonachta a chomhtháthú laistigh de MPSanna, ach níl siad seo ionchorpraithe ach i roinnt samhlacha.

Trí fheabhas a chur ar idirdhisciplíneacht, d’fhéadfadh comhtháthú bithphriontáil, bithábhair agus bithbhraiteoirí chun faireachán fíor-ama a dhéanamh ar an micri-chomhshaol aghaidh a thabhairt ar ghnéithe anatamaíocha agus bithcheimiceacha, chomh maith le castacht, na gcóras atá riachtanach chun a n-ábharthacht fiseolaíoch a mhéadú. De réir mar a théann teicneolaíocht MPS chun cinn, in éineacht leis an treocht atá ann faoi láthair i dtreo cur chuige ildisciplíneach feabhsaithe, tabharfar aghaidh ar na ceisteanna seo nach bhfuil freagra orthu faoi dheireadh.

Buíochas

Fuair ​​an tionscadal seo maoiniú ón gclár taighde agus nuálaíochta EU Horizon 2020 faoi chomhaontú deontais Marie Skłodowska Curie STRATEGY-CKD H2020-2019-ETN (860329), chomh maith leis an nglao WIDESPREAD-05-2018-TWINNING REMODEL (857491). Thacaigh na hOllannaigh a thuilleadh leis an obair seoDuánFondúireacht (DKF, 17OI13). Tá RM ina bhall den Ghrúpa Oibre EUTox arna fhormhuiniú ag ESA/ERA-EDTA.

Tagairtí

1. Himmelfarb, J. et al. (2020) Tírdhreach na scagdhealaithe faoi láthair agus sa todhchaí. Nat. An tUrr Nephrol. 16, 573–585

2. Evenepoel, P. et al. (2017) An gut -duánais. Péidiatraí. Nephrol. 32, 2005–2014

3. De Sordi, L. et al. (2017) Éascaíonn an micreabhiotán gut sruthanna in éagsúlacht ghéiniteach agus ionfhabhtaíocht víreas baictéarach. Miocrób Óstach Cill 22, 801–808

4. Rukavina Mikusic, NL et al. (2020) Microbiota gut, agus ainsealachduángalar: fianaise agus meicníochtaí a dhéanann idirghabháil nua

cumarsáid san ais gastrointestinal-duánach. Pflugers Áirse. 472, 303–320

5. Nigam, SK agus Bush, KT (2019) Siondróm Uraemic ainsealachduángalar: cianbhraiteacht agus comharthaíocht athraithe. Nat. An tUrr Nephrol. 15, 301–316

6. Okada, H. et al. (2020) Pointí riachtanacha ó Threoirlínte Cleachtais Chliniciúil Fhianaise-Bhunaithe le haghaidh AinsealachDuánGalar 2018. Clin. Cait. Nephrol. 23, 1–15

7. Becker, GJ agus Hewitson, TD (2013) Samhlacha ainmhithe ainsealachaduángalar: úsáideach ach ní foirfe. Nephrol. Diailigh. Trasphlandú. 28, 2432–2438

8. Faria, J. et al. (2019)Duán- samhlacha in vitro atá bunaithe le haghaidh tástála tocsaineachta de bharr drugaí. Áirse. Tocsain. 93, 3397–3418

9. Beebe, DJ et al. (2002) Fisic agus feidhmeanna na micr-sreabhánaig sa bhitheolaíocht. Annú. Biomed Rev. Eng. 4, 261–286

10. Zhang, B. et al. (2018) Dul chun cinn in innealtóireacht orgán-ar-sliseanna. Nat. An tUrr. Mater. 3, 257–278

11. Lin, B. agus Levchenko, A. (2015) Ionramháil spásúil le micribhleachtaí. Tosaigh. Bioeng. Biteicneolaíocht. 3, 39

12. Yum, K. et al. (2014) Orgáin atá ábhartha go fiseolaíoch ar sceallóga. Biteicneolaíocht. J. 9, 16–27

13. Huh, D. et al. (2010) Feidhmeanna scamhóg ar leibhéal orgán a athbhunú ar shlis. Eolaíocht 328, 1662–1668

14. Lee, SH agus Sung, JH (2018) Teicneolaíocht orgáin-ar-sliseanna chun fiseolaíocht multiorgan a atáirgeadh. Adv. Sláintec. Mater. 7, 1700419

15. Canadh, JH et al. (2019) Dul chun cinn le déanaí i gcórais choirp-ar-sliseanna. Anal. Ceimic. 91, 330–351

16. Kim, HJ et al. (2012) Gut-ar-a-sliseanna daonna ina gcónaíonn flóra miocróbach a mbíonn taithí acu ar ghluaiseachtaí agus ar shreabhadh cosúil le peristalsis intestinal. Sliseanna Saotharlainne 12, 2165–2174

17. Kim, HJ agus Ingber, DE (2013) Spreagann micrea-thimpeallacht Gut-on-a-Chip cealla intestinal daonna chun dul faoi dhifreáil villus. Slánuimhir. Biol. (Camb) 5, 1130–1140

18. Kim, HJ et al. (2016) Ranníocaíochtaí micribhithóim agus dífhoirmithe meicniúil le rófhás baictéarach intestinal agus athlasadh i gut-ar-a-sliseanna daonna. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 113, E7–E15

19. Jalili-Firoozinezhad, S. et al. (2019) Micribhithóim choimpléascach gut daonna a shaothraítear i stéig anaeróbach-ar-sliseanna. Nat. Biomed. Eng. 3, 520–531

20. Creff, J. et al. (2019) Déantúsaíocht scafallanna 3D a atáirgeann topagrafaíocht an epithelium intestinal trí steiréiliotagrafaíocht 3D ardtaifigh. Bithábhair 221, 119404