Idirghabhálaithe ar Éifeachtaí Canagliflozin ar Chosaint Duán in Othair a bhfuil Diaibéiteas Cineál 2 orthu

Teagmháil: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, et.al

Canagliflozin laghdaithegalar duáindul chun cinn i rannpháirtithe a bhfuil diaibéiteas cineál 2 acu i gClár Staidéar Measúnaithe Cardashoithíoch CANagliflozin (CANVAS). Rinne an anailís seo iniúchadh ar idirghabhálaithe féideartha ar éifeachtaí canagliflozinduánTorthaí. Cinneadh an éifeacht idirghabhála faoin gcéad de 18 bithmharcóir atá táscach de ghalair trí chomparáid a dhéanamh idir na cóimheasa guaise d’éifeacht na cóireála randamach ó mhúnla neamhchoigeartaithe agus ó mhúnla a choigeartaítear do mheánleibhéal iar-randamachta gach bithmharcóra. Rinne anailísí ilathraitheach measúnú ar chomhéifeachtaí bithmharcóirí a rinne an idirghabháil ba láidre in anailísí do-athraitheacha. Sainmhíníodh toradh na nduán mar chomhchodach de laghdú 40 faoin gcéad ar an ráta scagacháin glomerular measta, galar duáin deireadhchéime, nó bás de bharr galar duáin. Naoi mbithmharcóirí (brú fola systolic [8.9 faoin gcéad den éifeacht mínithe], albaimin urinary: cóimheas creatinine [UACR; 23.9 faoin gcéad ], gáma-glutamyltransferase [4.1 faoin gcéad ], hematocrit [51.1 faoin gcéad], haemaglóibin [41.3 faoin gcéad ], serum albaimin [19.5 faoin gcéad ], faoin gcéad ], erythrocytes [56.7 faoin gcéad], serum urate [35.4 faoin gcéad ], agus pH fual [7.5 faoin gcéad ]) idirghabháil ina n-aonar ar an éifeacht canagliflozin ar an toradh duáin. I múnla parsimonious multivariable, tiúchan erythrocyte, serum urate, agus brú fola systolic uasmhéadú idirghabháil carnach (115 faoin gcéad ). Bhí éifeachtaí idirghabhála UACR, ach ní idirghabhálaithe eile, ag brath go mór ar an leibhéal bonnlíne UACR: rinne UACR idirghabháil 42 faoin gcéad agus 7 faoin gcéad den éifeacht orthu siúd a raibh bonnlíne UACR 30 mg/g nó níos mó acu agus faoi 30 mg/g, faoi seach. Tacaíonn na hidirghabhálaithe aitheanta leis na meicníochtaí hipitéisithe atá ann cheana féin chun torthaí duáin a chosc le coscairí cotransporter 2 sóidiam-glúcóis. Mar sin, tugann an difríocht in éifeachtaí idirghabhála thar fhoghrúpaí bonnlíne UACR le fios go bhfuil an mheicníocht le haghaidhcosaint duáinle canagliflozin d'fhéadfadh athrú thar foghrúpaí othar.

EOCHAIRFHOCAL: Galar duáin ainsealach; diaibéiteas; nephropathy diaibéitis Copyrightª2020, Cumann Idirnáisiúnta na Neifreolaíochta. Arna fhoilsiú ag Elsevier Inc.

Galar Cistanche-duáin

Thuairiscigh Clár Staidéir Mheasúnaithe Cardashoithíoch CANagliflozin (CANVAS) go laghdaíonn an t-inhibitor canagliflozin cotransporter sóidiam-glúcóis 2 (SGLT2) an baol go mbeidh torthaí duánacha tábhachtacha go cliniciúil in othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 acu a bhfuil galar cardashoithíoch bunaithe orthu nó iad siúd atá i mbaol ard cardashoithíoch.¹Coscann inhibitor SGLT2 glúcóis agus sóidiam ó ath-ionsú sa tubule cóngarach,²a chuireann chun cinn glycosuria agus natriuresis agus torthaí i glycemia feabhsaithe, meáchain caillteanas, brú fola, agus albuminuria.³Féadfaidh na héifeachtaí seo a mhíniú ina n-aonar nó i gcomhpháirt cén fáth go dtugann canagliflozin fadtéarmachsochair duáin, mar a breathnaíodh i gClár CANVAS agus a deimhníodh ina dhiaidh sin sa triail Canagliflozin agus Imeachtaí Duánach i Diaibéiteas le Meastóireacht Chliniciúil Nephropathy Bunaithe (CREDENCE).^4-6

Na meicníochtaí gníomhaíochta le haghaidhcosaint duáinle canagliflozin is réimse spéise an-mhór iad. I dtaighde eipidéimeolaíoch, baintear úsáid as anailísí idirghabhála chun imscrúdú a dhéanamh ar an meicníocht is bonn d’éifeacht bhreathnaithe idirghabhála ar thoradh.⁷Déanann an mhodheolaíocht chaighdeánach méid maolaithe na héifeachta cóireála ar thoradh an leasa a chainníochtú tar éis an t-idirghabhálaí (ie, bithmharcóir) a áireamh sa tsamhail meastachán éifeachtúlachta. Féadfaidh roghnú na mbithmharcóirí lena n-imscrúdú mar idirghabhálaithe ionchasacha a bheith bunaithe ar hipitéisí roimhe seo, trí thástáil chórasach a dhéanamh ar na bithmharcóirí go léir atá ar fáil, nó trí theaglaim éigin den dá cheann a dhéanamh. Chun cáiliú mar idirghabhálaí féideartha, ní mór go mbeadh tionchar ag an druga atá faoi imscrúdú ar bhithmharcóir agus go mbeadh baint aige le toradh an leasa. Mar sin féin, fiú nuair a chomhlíontar na critéir seo, ní bhíonn baint i gcónaí ag an athrú ar an mbithmharcóir le comhlachas cúisíoch.⁸

Mhol anailís idirghabhála a rinneadh le déanaí ar éifeachtaí canagliflozin gurb iad aigéad uric, albaminuria, agus marcóirí toirte plasma agus hematopoiesis na hidirghabhálaithe is tábhachtaí maidir le héifeachtaí ar chliseadh croí.⁹ Ní fios cé acu an bhfuil na hidirghabhálaithe céanna nó eile mar bhonn le héifeachtaí cosanta duán fadtéarmacha canagliflozin. Ba é cuspóir na n-anailísí reatha, mar sin, iniúchadh a dhéanamh ar idirghabhálaithe féideartha ar éifeachtaí tairbhiúla canagliflozin ar mhórthorthaí duán i gClár CANVAS.

TORTHAÍ

Rinneadh measúnú ar éifeachtaí féideartha idirghabhála 21 bhithmharcóir, a raibh 18 acu ar fáil don Chlár CANVAS ar fad agus 3 cinn acu ar fáil do rannpháirtithe i dtriail CANVAS ach ní raibh siad ar fáil in CANVAS-Renal. Maidir le measúnuithe ar mheánleibhéil bhithmharcála, taispeántar meánlíon na dtomhas a rinneadh i dTábla Forlíontach S1. Ba é an meánlíon iomlán de thomhais bithmharcála ná 14 agus b'ionann é agus a laghad do hematocrit, haemaglóibin, erythrocytes, pH fual, agus cetóin (meán, 8 dtomhas le linn na tréimhse leanúnaí). Fuarthas na bearta bithmharcála is mó le haghaidh brú fola, ráta cuisle, meáchan, agus innéacs mais coirp (meán, 19 tomhas le linn na tréimhse leanúnaí).

Éifeachtaí canagliflozin i gcomparáid le phlaicéabó ar idirghabhálaithe féideartha

Bhí éifeachtaí soiléire canagliflozin, i gcomparáid le phlaicéabó, ar idirghabhálaithe éifeachta féideartha iolracha (Tábla 19 agus Táblaí Forlíontacha S2, S3, agus S4): haemaglóibin A1c, glúcós plasma troscadh, brú fola systolic (SBP), brú fola diastólach, meáchan , innéacs mais comhlacht, pH fual, décharbónáit serum, serum urate, serum gamma-glutamyltransferase (GGT), colaistéaról lipoprotein íseal-dlúis, colaistéaról lipoprotein ard-dlúis, colaistéaról iomlán, hematocrit, haemaglóibin, tiúchan erythrocyte, serum albaimin, cetonuria, agus albaimin urinary: cóimheas creatinine (UACR).

Cumainn leibhéil iar-randamachta idirghabhálaithe féideartha a bhfuil riosca acu maidir le toradh ilchodach duáin

I gcás 10 de na 18 n-idirghabhálaithe féideartha (SBP, tríghlicrídí, UACR, GGT, hematocrit, haemaglóibin, serum albaimin, erythrocytes, décharbónáit serum, agus serum urate) a ndearnadh measúnú orthu sa Chlár CANVAS iomlán, bhí comhlachas suntasach de an meánleibhéal iar-randamachta le riosca torthaí duáin i múnlaí aischéimnithe guaise comhréireach Cox (gach P < 0.05)="" (tábla="" 2).="" d'aithin="" na="" hanailísí="" forlíontacha="" ar="" na="" bithmharcóirí="" a="" thomhaistear="" in="" canvas="" amháin="" go="" bhfuil="" baint="" shuntasach="" bhreise="" idir="" na="" meánleibhéil="" leantacha="" ph="" fuail="" agus="" an="" riosca="" go="" mbeadh="" torthaí="" duáin="" ann="" (tábla="" forlíontach="">

Idirghabháil mheasta ar éifeachtaí canagliflozin ar thoradh duáin

I gcás na 10 mbithmharcóir go léir (1 i CANVAS amháin) arna modhnú ag canagliflozin i gcoinne phlaicéabó, bhí baint freisin ag na hathruithe bithmharcála leis an riosca ina dhiaidh sinduántoradh (SBP, tríghlicrídí, UACR, GGT, hematocrit, haemaglóibin, albaimin serum, erythrocytes, décharbónáit serum, serum urate, agus pH fual). Aithníodh naoi gcinn de na bithmharcóirí seo mar idirghabhálaithe suntasacha aonair ar éifeacht canagliflozin ar thorthaí duáin nuair a rinneadh measúnú ar na leibhéil iar-randamachta meánacha sna samhlacha príomhúla (SBP, UACR, GGT, hematocrit, haemaglóibin, serum albaimin, erythrocytes, serum urate, agus pH fual). Ba iad na 3 leis an méid is mó éifeacht idirghabhála tiúchan erythrocyte (57 faoin gcéad ), hematocrit (51 faoin gcéad ), agus haemaglóibin (41 faoin gcéad) ( Fíor 1 ). Mar thoradh ar mheasúnú ar chomhéifeachtaí i múnla ilathraithe de na 3 idirghabhálaithe is láidre a léirigh modhanna éagsúla gníomhaíochta, cuimsíodh tiúchan erythrocyte, serum urate, agus SBP, agus idirghabháil carnach measta de 115 faoin gcéad (95 faoin gcéad eatramh muiníne [CI],95). –159) d’éifeachtaí canagliflozin arduántoradh (Fíor 2).

Maidir leis an athrú luath ar leibhéil na n-idirghabhálaithe féideartha, bhí baint shuntasach idir idirghabhálaithe ionchasacha agusduántoradh do 9 gcinn de na 18 mbithmharcóir (Tábla 3 agus Tábla Forlíontach S3). Na bithmharcóirí céanna a aithníodh mar idirghabhálaithe féideartha sna hanailísí ar na meánleibhéil iar-randamachta, cé is moite de serum albaimin, bhí siad ina n-idirghabhálaithe féideartha in anailísí ar athruithe luatha sa bhithmharcóir leasa, cé gur tháinig athrú mór ar mhéid na héifeachta idirghabhála sa luath-athrú. bhí na hanailísí beagán níos lú (Tábla 3).

D'aithin anailísí coimhdeacha atá bunaithe ar an gcreat frithfhíorasach malartach, a bhfuil sé mar aidhm aige tátail chúiseacha a bhunú i dtaighde eipidéimeolaíochta, 11 idirghabhálaí bunaithe ar mheánleibhéil (Tábla Forlíontach S4). Sa tsamhail ilathraithe, mar thoradh ar áireamh na meánleibhéil tiúchana erythrocyte, serum urate, agus UACR bhí idirghabháil iomlán measta de 96 faoin gcéad (95 faoin gcéad CI, 92-104).

Éifeachtaí idirghabhála i bhfoghrúpaí othar

In anailísí foghrúpa, bhí éifeachtaí idirghabhála bithmharcóirí cosúil go ginearálta thar foghrúpaí othar, ach amháin i gcás UACR. In othair le UACR bunlíne níos lú ná 30 mg/g, ba é éifeacht idirghabhála UACR ná 7.4 faoin gcéad (95 faoin gcéad CI, 2.8-20.1), cé go raibh sé 42.3 faoin gcéad (95 faoin gcéad CI, 21.1-113.6) in othair le bonnlíne UACR de 30 mg/g nó níos mó (Fíor 3). Nuair a rinneadh measúnú comhpháirteach ar idirghabhálaithe, ba iad erythrocytes, serum urate, agus UACR na hidirghabhálaithe is láidre in othair le UACR níos lú ná 30 mg / g, ach in othair le UACR de 30 mg / g erythrocytes nó níos mó, bhí UACR agus innéacs mais comhlachta. na hidirghabhálaithe is láidre.

PLÉ

D’aithníomar sraith mhór idirghabhálaithe féideartha ar éifeacht canagliflozin ar thorthaí duáin. Bhíothas ag súil le roinnt de na hidirghabhálaithe aitheanta, mar UACR, i bhfianaise an chaidrimh sheanbhunaithe idir athruithe UACR agus torthaí duáin. Breathnaíodh éifeachtaí laga idirghabhála do SBP agus GGT, agus aithníodh hematocrit agus haemaglóibin, a d’fhéadfadh a bheith mar mharcóirí toirte agus/nó hematopoiesis, go seasta mar idirghabhálaithe thar na hanailísí go léir. Níor sainaithníodh bearta rialaithe glycemic mar idirghabhálaithe. Bhí éifeachtaí idirghabhála na bithmharcóirí go léir comhsheasmhach i bhfoghrúpaí othar cónaitheach, ach amháin i gcás UACR. Léirigh UACR éifeachtaí idirghabhála níos láidre in othair le UACR méadaithe, rud a thugann le tuiscint go bhfuil an bund’fhéadfadh meicníocht cosanta na nduán ó canagliflozin a bheith éagsúil de réir leibhéal bonnlíne UACR.

Bhí marcóirí ar stádas toirte agus erythropoiesis ina n-idirghabhálaithe láidre i ngach samhail. Is éard is cúis le cosc ​​SGLT2 ná iarmhairt mheasartha natriúrach/fualaíoch,¹⁰as a dtagann laghduithe measartha ar an méid plasma agus toirt extracellular, chomh maith le méaduithe ar hematocrit agus haemaglóibin. Tuairiscíodh roimhe seo go bhfuil marcóirí stádas toirte, lena n-áirítear hematocrit agus haemaglóibin, ina n-idirghabhálaithe láidre ar éifeachtaí tairbhiúla coscairí SGLT2 ar bhás cardashoithíoch agus ar chliseadh croí san ospidéal.^.9,11Tá baint ag ró-ualú sreabhán le riosca níos airde de chéim deiridhgalar duáini staidéir bhreathnaithe.^12,13Tá creidiúint éigin ag baint le leathnú toirte eischeallach a cheartú trí natriuresis agus buinneach, as a dtagann feabhas ar mhicrea-chiorcadh sa duán tánaisteach go dtí laghdú ar bhrú venous agus brú interstitial, mar mheicníocht trína bhféadfadh cosc ​​SGLT2 torthaí duáin a fheabhsú.¹⁴

Chomh maith le laghdú toirte, d’fhéadfadh méaduithe ar hematocrit agus haemaglóibin léiriú freisin ar éiritimeas méadaithe. Tá sé léirithe go méadaíonn Dapagliflozin erythropoietin agus mais cille dearga go neamhbhuan, rud a léiríonn éifeachtaí díreacha ar erythropoiesis a d'fhéadfadh feabhas a chur ar ocsaiginiú fíocháin duáin^.15Hypoxia isteachfíocháin duáinIs réamhaithriseoir cumhachtach é ar thorthaí díobhálacha fadtéarmacha duánach, agus is cosán sochreidte féideartha eile é spreagadh erythropoiesis do chosaint na nduán le cosc ​​SGLT2.

Is féidir freisin gur bealach eile é albaiminiúria a laghdú le cosc ​​SGLT2 trína mbaintear amach cosaint fhadtéarmach na nduán. Ní thuigtear go hiomlán an mheicníocht bhunúsach d’éifeachtaí albaiminuria-ísliú coscairí SGLT2, ach tá ról tábhachtach ag an laghdú ar bhrú intraglomerular tánaisteach d’athchóiriú aiseolais tubuloglomerular bunaithe ar thorthaí in othair le cineál 1 diaibéiteas.¹⁶ Tá sé neamhchinnte an mbaineann torthaí den sórt sin go cothrom le hothair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu mar gheall ar shonraí níos deireanaí go bhfuil laghduithe géara sa ráta scagacháin glomerular mar thoradh ar vasodilation artaireach éifeachtach, b'fhéidir trí chosc ar prótaglandins.¹⁷D’fhéadfadh feabhsuithe ar fheidhm endothelial nó ar fheidhm glycocalyx endothelial, a chuireann le hairíonna muirear-roghnacha an membrane íoslach glomerular, míniú a thabhairt freisin ar éifeachtaí albaiminuria-ísliú coscairí SGLT2.¹⁸Beag beann ar an meicníocht bhunúsach, tá baint comhsheasmhach ag laghduithe ar albaminuria le laghduithe ar an mbaol fadtéarmach teip duánach,¹⁹ agus is dócha go gcuirfidh laghdú ar albaiminiúir le canagliflozin le cosaint in aghaidh laghduithefeidhm duáin.

Feidhm cistanche-duáin

Tugann an difríocht in éifeachtaí idirghabhála thar foghrúpaí arna sainiú ag albuminuria bonnlíne le fios go bhfuil meicníocht nacosaint duáind’fhéadfadh sé a bheith éagsúil in othair a bhfuil céimeanna íseal i gcoinne ardchéimeanna de albaminuria acu. Tá an céatadán níos mó idirghabhála i bhfoghrúpa na n-othar a bhfuil céimeanna níos airde de albuminuria ag teacht leis an hipitéis gurb é meicníocht éifeacht tairbhiúil canagliflozin sna hothair seo trí laghdú albuminuria.²⁰Mar sin féin, breathnaíodh buntáistí comhsheasmhacha duáin maidir le torthaí cliniciúla le canagliflozin i rannpháirtithe normoalbuminuric, rud a thugann meicníochtaí malartacha le tuiscint.²¹Mar sin féin, tugaimid faoi deara i ngach anailís go raibh líon na dtorthaí duáin san fhoghrúpa íseal-albuminuria íseal, rud a d'fhéadfadh cosc ​​a chur le measúnú ceart ar éifeachtaí idirghabhála san fhoghrúpa seo, agus is gá léirmhíniú cúramach a dhéanamh ar an gcinneadh seo.

Tá baint ag aigéad uric le dul chun cinn diaibéitisgalar duáintrí ghníomhachtú an chórais renin-angiotensin-aldosterone agus éifeachtaí proinflammatory,²²agus léirigh staidéir bhreathnaithe go bhféadfadh aigéad uric a bheith ina mharcóir riosca neamhspleách ar ainsealachgalar duáindul chun cinn.²³Cé go dtacaíonn na hanailísí seo leis an nóisean go bhféadfadh laghduithe ar aigéad uric a bheith mar thoradh ar éifeachtaí cosanta fadtéarmacha coiscthe SGLT2, níor léirigh trialacha rialaithe randamacha le déanaí ar laghduithe aigéad uric le allopurinol moilliú ar dhul chun cinn na n-aigéad uric.feidhm duáinmeath in othair a bhfuil galar duáin ainsealach orthu nó in othair a bhfuil diaibéiteas cineál 1 orthu.^24,25

Bhí roinnt fianaise ann d'idirghabháil trí bhearta acidosis, cé nach raibh sé go sonrach le haghaidh ketosis. Tá sé curtha i leith na hipitéise, faoi ketosis éadrom leanúnach de bharr cosc ​​SGLT2, go bhféadfadh go mbeadh iontógáil fabhrach de b-hiodrocsaibutyrate ag an duán, rud a chuirfeadh feabhas ar thomhaltas ocsaigine ag an leibhéal miteachondrial.²⁶D'fhéadfadh sé seo míniú a thabhairt ar thorthaí le déanaí maidir le feidhm mitochondrial feabhsaithe in othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu a fhaigheann dapagliflozin.²⁷Laghdaigh tomhas neamhchruinn ar ketonuria agus bailiú sonraí i dtriail CANVAS amháin an chumhacht chun tástáil a dhéanamh le haghaidh éifeacht idirghabhála ketosis sna hanailísí seo. D’fhéadfadh an laghdú breathnaithe ar pH fual agus éifeacht idirghabhála gaolmhar a bheith mar gheall ar éifeachtaí canagliflozin ar an malartóir hidrigine sóidiam-3.^28,29Is cosúil go bhfuil gníomhaíocht an malartóra hidrigine sóidiam-3 nasctha le gníomhaíocht SGLT2 sa fheadán cóngarach, rud a d’fhéadfadh míniú a thabhairt go páirteach ar éifeachtaí natríiúireacha agus fualacha a bhaineann le cosc ​​SGLT2.

Tríd is tríd, idirghabhálaithe ar an éifeacht canagliflozin arduántorthaí forluiteacha orthu siúd a breathnaíodh roimhe seo le haghaidh cliseadh croí.9 B'fhéidir nach aon iontas é seo i bhfianaise an idirghníomhaíocht láidir idir cliseadh duáin agus croí. Toisc nach ndearna na héifeachtaí tairbhiúla a bhaineann le canagliflozin ar fheidhm na duáin idirghabháil ar na héifeachtaí ar chliseadh croí inár réamhstaidéar, is dócha go léiríonn na hidirghabhálaithe aitheanta d'éifeachtaí teip duánacha agus croí bealaí meicniúla coitianta trína ndéanann canagliflozin cosaint i gcoinne na gcríochphointí sin. Tugaimid faoi deara nach n-eisiann na hanailísí atá ann faoi láthair meicníochtaí féideartha eile a bhaineann le canagliflozin, amhail laghduithe ar strus ocsaídiúcháin, athlasadh, agus feabhsuithe ar ghortú ischemic-reperfusion nó feidhm mitochondrial, a d'fhéadfadh a bheith fiú go pointe áirithe croí nó duáin. . ^30–32.

Bhain na hanailísí seo ar Chlár CANVAS leas as méid mór an tacair sonraí, as ardcháilíocht an tseolta trialach, as raon na mbithmharcóirí atá ar fáil le haghaidh anailíse, as an mbreithniú láidir arduántorthaí, agus na modhanna iolracha a chuirtear i bhfeidhm chun idirghabháil a mheasúnú. Mar sin féin, bhí teorainneacha tábhachtacha ann freisin. Rinneadh na himscrúduithe seo go léir post hoc, agus is fearr breathnú ar na torthaí mar thorthaí a ghineann hipitéis, i bhfianaise na dtástálacha staidrimh iolracha a rinneadh. Ní rabhamar in ann measúnú a dhéanamh ach ar éifeachtaí idirghabhála féideartha bithmharcóirí a tomhaiseadh le linn na trialach, agus níorbh fhéidir measúnú a dhéanamh go díreach ar an ról a d'fhéadfadh a bheith ag cosáin ag gníomhú trí mheicníochtaí toimhdeacha eile, amhail athlasadh, strus ocsaídiúcháin, stiffness artaireach, nó soithíoch. friotaíocht. Bhí dúshláin shuntasacha ann freisin maidir leis na staitisticí a bhí mar bhonn leis na modheolaíochtaí a cuireadh i bhfeidhm. Ar an gcéad dul síos, teorannú bunúsach ar na hanailísí idirghabhála go léir is ea nach féidir a bheith cinnte go bhfuil na hidirghabhálaithe aitheanta go fírinneach ar an gcosán cúiseach maidir le dul chun cinn an ghalair duáin seachas eipeiniméin a bhaineann le héifeachtaí canagliflozin agus leis an mbaol sa todhchaí. galar duáin. Ar an dara dul síos, is féidir go bhféadfadh na hidirghabhálaithe aitheanta a bheith ina léiriú ar dhul chun cinn galar duáin, cé go bhfuil an toimhde seo níos lú seans ann toisc go raibh tionchar difreálach ar na hidirghabhálaithe sa phlaicéabó agus bhí grúpaí canagliflozin agus idirghabhálaithe in anailísí ar athruithe luatha cosúil leis na hidirghabhálaithe a aithníodh i. anailísí ag baint úsáide as an meánleibhéal iar-randamachta. Ar an tríú dul síos, bhí ár n-anailísí teoranta ag a gcumas rialú a dhéanamh ar idirghníomhaíochtaí idir idirghabhálaithe agus meastacháin láidre éiginnteachta a sholáthar. Bhí torthaí sonracha ag brath beagán freisin ar cé acu ar glacadh an cur chuige caighdeánach nó frithfhíorasach, cé go raibh na torthaí mórán mar a chéile. Mar thoradh ar mheasúnú a dhéanamh ar éifeachtaí comhpháirteacha idirghabhálaithe, ní mhínítear níos mó ná 100 faoin gcéad den éifeacht ag ach 3 idirghabhálaí, agus leagann sé seo béim ar an gcumas teoranta chun iniúchadh agus rialú a dhéanamh le haghaidh comhaireamh dúbailte ar chonair mheicniúil atá gafa ag níos mó ná 1 bithmharcóir. Is féidir freisin go bhfuil bealaí meicniúla eile ann nár ghlac aon cheann de na bithmharcóirí san áireamh agus nach eol fós méid na héifeachta idirghabhála ina leith. Ba chóir a thabhairt faoi deara go raibh an toradh duáin ilchodach á thiomáint ag an laghdú leanúnach 40 faoin gcéad ar an gcomhpháirt ráta scagacháin glomerular measta, agus níor tharla mórán tarluithe de ghalar duáin deiridh.

Mar fhocal scoir, d'aithníomar sraith ilchineálach idirghabhálaithe féideartha ar éifeacht canagliflozin ar thorthaí duáin. Bhíothas ag súil le roinnt éifeachtaí idirghabhála, ní raibh cuid eile. Soláthraíonn ár n-anailís roinnt tacaíochta don chuid is mó de na meicníochtaí hipitéisithe chun torthaí díobhálacha duáin a chosc le coscairí SGLT2.

Ciste do na duáin

MODHANNA

Chomhtháthaigh Clár CANVAS sonraí ó 2 thriail randamacha (CANVAS agus CANVAS-Renal) ag déanamh comparáide idir éifeachtaí canagliflozin agus phlaicéabó. Bhí na trialacha sceidealaithe le haghaidh dúnadh comhpháirteach agus anailíse nuair a breathnaíodh ar a laghad 688 teagmhas cardashoithíoch. Thug na rannpháirtithe go léir toiliú feasach i scríbhinn, agus cláraíodh na trialacha ag ClinicalTrials.gov (aitheantóirí: NCT01032629 agus NCT01989754). Bhí gach nós imeachta a leanadh i gcomhréir le Dearbhú Heilsincí 1964, arna athbhreithniú in 2013.

Rannpháirtithe

Ba iad na rannpháirtithe aonair a raibh diaibéiteas cineál 2 acu agus a raibh riosca cardashoithíoch méadaithe acu.³³Bhí na rannpháirtithe 30 bliain d'aois nó níos sine le stair de ghalar cardashoithíoch atherosclerotic Siomptómach, nó 50 bliain d'aois nó níos sine le 2 nó níos mó de na fachtóirí riosca seo a leanas le haghaidh galar cardashoithíoch: ré diaibéiteas ar a laghad 10 mbliana, SBP níos airde ná 140 mm Hg agus 1 oibreán frith-hipirtheannas nó níos mó á fháil, caitheamh tobac reatha, micrailbuminuria nó macroalbuminuria, nó leibhéal colaistéaróil lipoprotein ard-dlúis níos lú ná 1 mmol/l (38.7 mg/dl). Ceanglaíodh ar rannpháirtithe ráta scagacháin glomerular measta a bheith acu ag iontráil níos mó ná 30 ml/nóiméad in aghaidh an 1.73 m2 d'achar dromchla an choirp.

Randomization agus cóireáil staidéir

Tar éis 2-tréimhse rite isteach phlaicéabó aon-dall, seachtain amháin, rinneadh na rannpháirtithe a randamú go lárnach trí chóras freagartha gréasáin idirghníomhach ag baint úsáide as sceideal randamaithe ríomhghinte a d'ullmhaigh an t-urraitheoir staidéir ag baint úsáide as bloic randamacha iomalartaithe. Sannadh rannpháirtithe i CANVAS i gcóimheas 1:1:1 do canagliflozin 300 mg, canagliflozin 100 mg, nó phlaicéabó meaitseála, agus sannadh rannpháirtithe CANVAS-Duánach go randamach i gcóimheas 1: 1 do canagliflozin nó phlaicéabó meaitseála, arna riaradh ag dáileog tosaigh de 100 mg laethúil le huas-toirtmheascadh roghnach go 300 mg ó sheachtain 13. Rinneadh na rannpháirtithe agus an fhoireann staidéir ar fad a chumhdach chuig leithdháiltí cóireála aonair go dtí gur críochnaíodh an staidéar. Baineadh úsáid as teiripe chúlra eile le haghaidh bainistíocht riosca glycemic agus cardashoithíoch de réir na gcleachtas is fearr a tionscnaíodh de réir na dtreoirlínte áitiúla.

Meastóireacht leantach

Rinneadh meastóireacht leantach aghaidh ar aghaidh ar rannpháirtithe tar éis an randamachta, le 3 chuairt sceidealaithe sa chéad bhliain agus sceidealaíodh cuairteanna breise ag eatraimh de 6-mí ina dhiaidh sin, le meastóireacht leantach teileafóin agus duine le duine faoi seach. measúnuithe aghaidh. Rinneadh measúnú ar tharla san ospidéal le haghaidh torthaí duáin ag gach meastóireacht sceidealta leantach.

Torthaí

Ba é an toradh a ndearnadh staidéar air san anailís seo ná toradh ilchodach ar laghdú leanúnach 40 faoin gcéad ar an ráta scagacháin glomerular measta, céim deiridh.galar duáin, nó bás de bharrgalar duáin. Rinne coiste críochphointe dallóga breithniú neamhspleách ar gach toradh féideartha duáin ag baint úsáide as sainmhínithe dochta a bhí réamhshonraithe de réir critéar bunaithe.^34,35

Roghnú idirghabhálaithe ionchasacha

Tomhaiseadh sraith ilghnéitheach bithmharcóirí ag bunlíne agus ag pointí iolracha ama le linn na tréimhse leanúnaí. Ba iad na hidirghabhálaithe a breithníodh ar dtús lena n-imscrúdú san anailís seo ná bithmharcóirí ar creideadh gur dócha go n-athrófaí iad trí chóireáil le canagliflozin agus go raibh baint acu le riosca torthaí duáin. Rinneadh idirghabhálaithe féideartha a ghrúpáil ina measc siúd a d’fhéadfadh a bheith ag gníomhú trí éifeachtaí ar glycemia, ton soithíoch, lipidí,feidhm duáin, adiposity, stádas toirte nó hematopoiesis, cothromaíocht aigéad-bun, agus serum urate (Tábla 1). Tomhaiseadh leibhéal glúcóis plasma troscadh, pH fual, agus cetonuria i CANVAS, ach ní i CANVAS-Duánach, agus rinneadh measúnú orthu i bhfo-anailísí teoranta do rannpháirtithe CANVAS. Rinneadh measúnú ar Ketonuria mar athróg déthomach (níl aon vs. rian nó níos mó), ach rinneadh measúnú ar gach idirghabhálaí féideartha eile mar bhearta leanúnacha.

Anailís staitistiúil

Is éard atá i gceist leis an modh caighdeánach staidrimh ná an éifeacht atá ag athróg idirghabhála ionchasaigh ar an gcomhcheangal príomhúil idir an risíocht agus toradh an leasa a chainníochtú.^.36,37Más rud é go laghdaítear neart an chomhcheangail idir druga agus toradh mar thoradh ar áireamh an idirghabhálaí féideartha sa mhúnla príomhúil, léirmhínítear é seo mar éifeacht an druga ar an toradh atá á idirghabháil ag an mbithmharcóir leasa. Úsáideann cur chuige eile a úsáidtear go forleathan chun idirghabháil a mheasúnú modh táirge.³⁸ Chun bithmharcóir a bheith incháilithe mar idirghabhálaí, ba cheart roinnt coinníollacha a chomhlíonadh. Ar an gcéad dul síos, ba cheart go gcuirfeadh canagliflozin i gcomparáid le phlaicéabó éifeacht ar an mbithmharcóir spéise agus, ar an dara dul síos, ba cheart go mbeadh baint ag leibhéal iar-randamach an bhithmharcóra leis an mbaol torthaí duáin.

Roghnaíodh idirghabhálaithe ionchasacha ar bhonn éifeacht canagliflozin versus placebo ar na hidirghabhálaithe ionchasacha a shuíomh ag baint úsáide as samhlacha measctha a ionchorpraíonn bearta arís agus arís eile den idirghabhálaí féideartha. Rinneadh measúnú ar an difríocht idir grúpaí trí úsáid a bhaint as tástálacha uasdóchúlachta srianta iarmharacha. Ba í an eisceacht don chur chuige seo ná meastóireacht ar ketonuria i CANVAS, a ndearnadh measúnú air ag baint úsáide as samhail aischéimniúcháin lóistíochta toisc gur taifeadadh cetóin fuail mar athróg chatagóireach. Socraíodh cumainn an idirghabhálaí féideartha leis an toradh duáin ó mhúnlaí aischéimnithí Cox. In anailísí coimhdeacha, socraíodh éifeacht canagliflozin i gcoibhneas le phlaicéabó ar an athrú luath ar an idirghabhálaí féideartha trí mheastachán a dhéanamh ar an athrú ar an idirghabhálaí féideartha ón mbonnlíne go dtí an chéad tomhais iar-randamachta, a rinneadh go héagsúil go príomha idir 6 agus 18 seachtaine isteach sa. tréimhse leantach.

Rinneadh anailís ar athróga le dáiltí sceabhacha tar éis claochlú loga (tríghlicrídí, UACR, GGT). Ní raibh leibhéil glúcóis plasma troscadh, pH fual, agus cetonuria ar fáil ach ó CANVAS. Eisíodh daoine aonair nach raibh tomhas bunlíne acu ar an idirghabhálaí leasa as na hanailísí ábhartha, mar a bhí daoine aonair nach raibh aon tomhas leantach acu agus iad siúd a raibh tomhas bunlíne acu agus a raibh torthaí duánacha acu sula ndearnadh tomhas leantach.

Ba iad na príomh-anailísí ná comparáidí idir cóimheasa guaise. Samhlacha marthanais Cox don chomhcheangal idir cóireáil randamach agus an baol toradh duáin, neamhchoigeartaithe agus coigeartaithe do gach bithmharcóir ar a seal. I ngach cás, measadh an céatadán idirghabhála mar seo a leanas:i gcás inarb é HRc an cóimheas guaise tar éis coigeartaithe don bhithmharcóir agus gurb é HR an cóimheas guaise neamhchoigeartaithe.³⁹Fuarthas na CIanna 95 faoin gcéad don idirghabháil chéatadáin mheasta trí úsáid a bhaint as 5000-nós imeachta athshamplála bootstrap atriallta. Rinneadh comhéifeacht idirghabhála féideartha na mbithmharcóirí iolracha a chainníochtú ag baint úsáide as an gcothromóid chéanna. Tógadh samhlacha il-idirghabhálaithe tríd an bithmharcóir leis an luach idirghabhála céatadáin is mó a roghnú ar dtús. Cuireadh gach bithmharcóir eile san áireamh ansin, ina dhiaidh sin, agus cuireadh an chéad bhithmharcóir eile a tháirg an t-idirghabháil chomhpháirteach is mó leis an múnla a bhí ann cheana féin. Rinneadh é seo arís agus arís eile go dtí gur cuireadh 3 idirghabhálaí leis, agus shroich an éifeacht idirghabhála 100 faoin gcéad , nó cuireadh 4 idirghabhálaí leis sa tsamhail il-athraitheach. Ní raibh ach athróg 1 ó gach grúpa bithmharcála san áireamh san anailís il-athraitheach toisc gurbh é an sprioc ná próisis mheicníochta éagsúla a ghabháil ar dóigh dóibh éifeachtaí an druga a idirghabháil.

Chun láidreacht na dtorthaí a thástáil tuilleadh, rinneamar anailís thánaisteach ag baint úsáide as modh an táirge faoi chur chuige an chreata fhrithfhíorais⁴⁰le haghaidh measúnuithe do-athraitheacha agus ag baint úsáide as samhlacha neamhlíneacha (crainn aischéimniúcháin il-bhreiseáin agus splines smúdála) le haghaidh measúnuithe il-athraitheacha a bhfuilimid in ann cuntas a thabhairt ar chomhchoibhneas idir idirghabhálaithe ionchasacha. Go hachomair, déanann an modh táirge faoin gcreat frithfhíorasach éifeacht iomlán na cóireála ar thoradh a chinntear ó mhúnla aischéimnithe Cox a roinnt ina chomhpháirteanna díreacha agus indíreacha, rud a fhágann gur féidir meastachán a dhéanamh ar chomhréir na héifeachta arna hidirghabháil ag an mbithmharcóir leasa. Maidir le hanailís ilathraithe atá bunaithe ar shamhlacha líneacha, féadfaidh meastacháin ar idirghabháil éifeachtach atá níos mó ná 100 faoin gcéad a bheith mar thoradh ar chomhghaol idir idirghabhálaithe agus d'fhéadfadh sé go leathnódh sé CIanna freisin. Tá úsáid samhlacha neamhlíneacha níos láidre i gcomparáid le rómheastacháin de bharr comhbheartais.⁴¹

Chun meastóireacht a dhéanamh ar éifeachtaí idirghabhála na n-éifeachtaí luatha canagliflozin, rinneadh na samhlacha staidrimh a choigeartú le haghaidh luach bonnlíne an bhithmharcóra chun rialú a dhéanamh ar aischéimniú go dtí an meán. Níor choigeartaíodh samhlacha staidrimh a rinne iniúchadh ar na héifeachtaí idirghabhála fadtéarmacha tríd an meánleibhéal bithmharcála a ionchorprú don luach bonnlíne toisc go raibh an luach bonnlíne curtha san áireamh cheana féin i ríomh na meánéifeachta. Chun iniúchadh breise a dhéanamh ar thionchar luachanna bonnlíne an idirghabhálaí ionchasaigh, rinneadh anailísí idirghabhála arís agus arís eile i bhfoghrúpaí othar arna sainiú ag luachanna airmheánacha nó ag tairseacha ábhartha cliniciúla.

Rinneadh gach anailís ag baint úsáide as leagan SAS 9.4 (SAS; Cary, NC) agus leagan stiúideo R 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Measadh go raibh luachanna P níos lú ná 0.05 suntasach.

NOCHTADH

Is fostaí lánaimseartha é JL de chuid Institiúid George um Shláinte Dhomhanda. Faigheann BN tacaíocht ó Phríomh-Cháileacht Taighde Chomhairle Taighde Sláinte agus Leighis na hAstráile; i seilbh deontas taighde don staidéar seo ó Janssen; agus bhí deontais taighde aige le haghaidh trialacha torthaí cardashoithíoch ar scála mór eile ó Roche, Servier, agus Merck Schering-Plough; agus tá comhairleoireacht, honoraria, nó tacaíocht taistil faighte ag a institiúid le haghaidh rannchuidiú a rinne sé do bhoird chomhairleacha agus/nó do chláir oideachais leighis leanúnacha Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche, agus Servier. Tá táillí faighte ag VP do bhoird chomhairleacha, róil coiste stiúrtha, nó cur i láthair eolaíochta ó AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor, agus Tricida. D'fhóin DdZ ar bhoird chomhairleacha agus/nó mar chainteoir do Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma, agus Mitsubishi Tanabe; d'fhóin sé ar choistí stiúrtha agus/nó mar chainteoir do AbbVie agus Janssen, agus d'fhóin sé ar choistí sábháilteachta sonraí agus monatóireachta do Bayer. Faigheann BLN tacaíocht ó Scoláireacht Iarchéime de chuid Chomhairle Náisiúnta Sláinte agus Taighde Leighis na hAstráile agus Dámhachtain Iarchéime Ollscoile ó Ollscoil New South Wales, agus tá tacaíocht taistil faighte aige ó Janssen. Is fostaí de chuid Institiúid Sheoirse é CA. Is fostaí lánaimseartha de chuid Janssen Research & Development, LLC é RS. Is fostaí lánaimseartha de chuid Janssen Research & Development, LLC é RO. Tá tacaíocht taighde faighte ag KWM ó Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, Institiúidí Náisiúnta Sláinte (NIH), Novartis, Sanofi , St. Jude, agus Tenax; agus d’fhóin sé mar chomhairleoir (táillí cainteora ar imeachtaí oideachais leighis leanúnach amháin) do Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Institiúid Baim, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing, agus Ollscoil California, San Francisco. Faigheann HJLH tacaíocht ó dheontas VIDI (917.15.306) ó Eagraíocht na hÍsiltíre um Thaighde Eolaíoch; d'fhóin sé mar chomhairleoir do AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe, agus Retrophin; agus tá tacaíocht deontais faighte aige ó AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, agus Janssen. Rinne Janssen Research & Development, LLC urraíocht ar Chlár CANVAS. Chuir Kimberly Dittmar, PhD, agus Elizabeth Meucci, PhD, ó MedErgy cúnamh eagarthóireachta teicniúil ar fáil, agus mhaoinigh Janssen Global Services, LLC é.

RÁITEAS SONRAÍ

Tá sonraí ó Chlár CANVAS ar fáil go poiblí trí Thionscadal Rochtana Sonraí Oscailte Ollscoil Yale.

BUÍOCHAS

Gabhann na húdair buíochas leis na rannpháirtithe uile, na himscrúdaitheoirí agus na foirne trialach as a rannpháirtíocht sa triail. Ba é Janssen Research & Development, LLC a rinne urraíocht ar Chlár CANVAS, agus ba é an t-urraitheoir, coiste stiúrtha faoi cheannas acadúil, agus eagraíocht taighde acadúil, George Clinical, a rinne é a stiúradh go comhoibríoch. Rinne George Clinical anailísí agus dheimhnigh an t-urraitheoir go neamhspleách iad. Chuir gach údar ionchur ar fáil trí fhorbairt na lámhscríbhinne seo agus d’fhaomh siad an leagan deiridh le cur isteach. Chuir Kimberly Dittmar, PhD, agus Elizabeth Meucci, PhD, ó MedErgy cúnamh eagarthóireachta teicniúil ar fáil, agus mhaoinigh Janssen Global Services, LLC é. Tá Canagliflozin forbartha ag Janssen Research & Development, LLC, i gcomhar leis an Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

ÁBHAR FORLÍONTACH

Comhad Forlíontach (PDF)

Tábla S1. Líon na dtomhas le linn meastóireachta leanúnaí ar idirghabhálaithe ionchasacha.

Tábla S2. Éifeachtaí canagliflozin ar bhithmharcóirí a d’fhéadfadh éifeacht canagliflozin a idirghabháil ar an toradh ilchodach duán do bhithmharcóirí a tomhaiseadh in CANVAS ach ní CANVAS-R.

Tábla S3. Éifeachtaí coigeartaithe il-athraitheach d'idirghabhálaithe féideartha ar éifeacht canagliflozingalar duáinnuair a fheistiú mar athruithe a thomhas díreach tar éis an druga a ghlacadh.

Tábla S4. Anailís ar idirghabhálaithe féideartha ar éifeacht canagliflozin arduántoradh ag baint úsáide as athruithe arna dtomhas mar mheánleibhéil le linn meastóireachta leantacha ag baint úsáide as modh an táirge faoin gcreat frithfhíorasach.

Ó: JW Li et al.: 'idirghabhálaithe decosaint duáincanagliflozin'

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

TAGAIRTÍ

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Coscairí SGLT2 do chosc príomhúil agus tánaisteach ar thorthaí cardashoithíoch agus duánach i diaibéiteas cineál 2: athbhreithniú córasach agus meitea-anailís ar thrialacha torthaí cardashoithíoch. Lancet. 2019; 393:31-39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Tionchar drugaí íslithe glúcóis ar ghalar cardashoithíoch i diaibéiteas cineál 2. Eur Heart J. 2015; 36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Duánach, breithnithe meitibileach agus cardashoithíoch ar chosc SGLT2. Nat Rev Nephrol.2017; 13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin agus dul chun cinn galar duáin i diaibéiteas cineál 2. N Béarla J Med. 2016; 375: 323-334.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Éifeachtaí dapagliflozin ar fhorbairt agus ar dhul chun cinngalar duáinin othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu: anailís ón triail randamach DECLARE-TIMI 58. Lancet Diaibéiteas Inchrínóil. 2019; 7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin agus torthaí duánach i diaibéiteas cineál 2 agus nephropathy. N Béarla J Med. 2019; 380: 2295-2306.

7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Anailís idirghabhála. Síceolaíocht Annu Rev. 2007; 58:593–614.

8. Fleming TR, DeMets DL. Críochphointí ionaid i dtrialacha cliniciúla: an bhfuilimid á chur amú? Ann Intéirneach Med. 1996; 125: 605-613.

9. Li J, Woodward M, Perkovic V, et al. Idirghabhálaithe éifeachtaí canagliflozin ar chliseadh croí in othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu. Teip Croí JACC. 2020; 8:57-66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Coscairí cotransporter sóidiam-glúcóis 2 i gcóireáil diaibéiteas mellitus: éifeachtaí cardashoithíoch agus duáin, meicníochtaí féideartha, agus feidhmeanna cliniciúla. Scaipeadh. 2016; 134:752-772.

11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Conas a laghdaíonn empagliflozin básmhaireacht chardashoithíoch? Léargais ó anailís idirghabhála ar thriail TORADH EMPA-REG. Cúram Diaibéiteas. 2018; 41:356–363.

12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, et al. Tá baint ag toirt sreabháin eischeallacha le céim deiridh teagmhaisgalar duáinagus mortlaíocht in othair legalar duáin ainsealach.Duán Int. 2019; 96: 1020-1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. Comhlachas ró-ualú sreabhach legalar duáindul chun cinn i CKD ardleibhéil: staidéar cohóirt ionchasach.Am J Kidney Dis. 2014; 63:68–75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, et al. Endothelin: fachtóir tábhachtach i teip duánach géarmhíochaine? Lancet. 1988; 332: 1179-1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin druga a rialaíonn glúcóis a bhfuil airíonna diuretic aige in ábhair le cineál 2 diaibéiteas. Diaibéiteas Obes Metab. 2013; 15:853–862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Éifeachtaí an choscóra SGLT-2 dapagliflozin ar mharcóirí gortuithe glomerular agus feadánacha. Diaibéiteas Obes Metab. 2018; 20: 1988-1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. Is éard atá i gceist le héifeachtaí hemodinimiciúla duánach an inhibitor SGLT2 dapagliflozin ná vasodilatation iar-glomerular seachas vasoconstriction réamh-glomerular in othair cóireáilte le metformin le diaibéiteas cineál 2 sa triail randamach, dúbailte-dall RED. Duán Int. 2020; 97: 202-212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Feabhsaíonn Dapagliflozin mífheidhmiú endothelial go géar, laghdaítear stiffness Aortach agus innéacs resistive duánach in othair diaibéitis de chineál 2: staidéar píolótach. Diabetol Cardiovasc. 2017; 16:138.

19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. Athrú ar albaiminiúria mar chríochphointe ionaid chun dul chun cinn a dhéanamhgalar duáin: meiteanailís ar éifeachtaí cóireála i dtrialacha cliniciúla randamacha. Lancet Diaibéiteas Inchrínóil.2019;7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology de nephropathies forásach. N Béarla J Med. 1998; 339: 1448-1456.

21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Éifeacht canagliflozin ar thorthaí duánach agus cardashoithíoch thar leibhéil éagsúla albaiminiúir: sonraí ó Chlár CANVAS. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 2229-2242.

22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. An cás maidir le cóireáil laghdaithe aigéad uric in othair le hyperuricemia agus CKD. Nat Rev Nephrol. 2019; 15: 767-775.

23. Chang YH, Lei CC, Lín KC, et al. Leibhéal aigéid serum uric mar tháscaire le haghaidh aischéimniú agus dul chun cinn CKD in othair a bhfuil diaibéiteas mellitus cineál 2 orthu – staidéar cohórt 4.{3}bliana. Diaibéiteas Metab Res Ath. 2016; 32:557-564.

24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Ísliú serum urate le allopurinol agus feidhm duáin i diaibéiteas cineál 1. N Béarla J Med. 2020; 382: 2493-2503.

25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, et al. Éifeachtaí allopurinol ar dhul chun cinn ainsealachgalar duáin. N Béarla J Med. 2020; 382: 2504-2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Cosaint CV i dtriail TORADH EMPA-REG: hipitéis "substráit thrifty". Cúram Diaibéiteas. 2016; 39: 1108-1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Feabhsaíonn Dapagliflozin ocsaídiú saille agus táirgeadh céatóin in othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu. Cúram Diaibéiteas. 2016; 39: 2036-2041.

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. Éifeachtaí difreálach dapagliflozin ar fhachtóirí riosca cardashoithíoch ag céimeanna éagsúla d'fheidhm duánach. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12:751–759.

29. Pacálaí M, Anker SD, Butler J, et al. Éifeachtaí coscairí cotransporter glúcóis sóidiam 2 maidir le cóireáil othair a bhfuil cliseadh croí orthu: moladh meicníocht núíosach gníomhaíochta. JAMA Cardiol. 2017; 2: 1025-1029.

30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Laghdaíonn Canagliflozin athlasadh agus bithmharcóirí fiobróis: meicníocht gníomhaíochta féideartha le haghaidh éifeachtaí tairbhiúla coscairí SGLT2 ar dhiaibéiteachgalar duáin.Diabetology. 2019; 62: 1154-1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. Éifeachtaí dapagliflozin ar mheitibilítí fuail i ndaoine le diaibéiteas cineál 2. Diaibéiteas Obes Metab.2019; 21: 2422-2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. Laghdaíonn coscaire SGLT2, canagliflozin, infarction miócairdiach sa chroí diaibéitis agus neamh-diaibéitis. JACC Basic Sci. 2019; 4:15-26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin agus imeachtaí cardashoithíoch agus duánach i diaibéiteas cineál 2. N Béarla J Med. 2017; 377: 644-657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Réasúnaíocht, dearadh, agus Tréithe bonnlíne an Staidéir Mheasúnaithe Cardashoithíoch Canagliflozin (CANVAS) - triail randamach faoi rialú phlaicéabó. Am Chroí J. 2013;166:217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Réasúnaíocht, dearadh agus tréithe bonnlíne an Staidéir Mheasúnaithe Chardishoithíoch CANagliflozin – Duánach (CANVAS-R): triail randamach, faoi rialú phlaicéabó. Diaibéiteas Otracht Metab. 2017; 19:387–393.

36. MacKinnon D. Réamhrá ar Anailís Staitistiúil Idirghabhála. Nua Eabhrac, NY: Routledge; 2012. Ar fáil ag: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Ar rochtain 20 Feabhra, 2020.

37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Anailís idirghabhála san eipidéimeolaíocht: modhanna, léirmhíniú, agus laofacht. Int J Eipidéim. 2013; 42: 1511-1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Éifeachtaí nádúrtha díreacha agus indíreacha ar an nochtaithe: dianscaoileadh éifeachta faoi thoimhdí níos laige.Bithmhéadracht. 2012; 68:1019–1027.

39. Hafeman DM. "Comhréir mhínithe": léirmhíniú cúiseach do bhearta caighdeánacha éifeacht indíreach? Am J Eipidéim. 2009; 170: 1443-1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. Macra SAS le haghaidh anailíse idirghabhála cúisigh le sonraí marthanais. Eipidéimeolaíocht. 2015; 26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B, et al. Anailís idirghabhála iolrach le torthaí marthanais: le feidhmchlár chun éagothroime ciníoch i marthanais ailse chíche a fhiosrú. Stait Med. 2019; 38:398-412.