Léargas Meicniúil ar Néarchosaint agus ar Fheabhsú Cuimhne de bharr Diosmin i Rat Aigéad Intra-bhró-ventricular-Quinolinic: Aiséirí Feidhmeanna Mitochondrial agus Frithocsaídeoirí Cuid 1

Is é an néar-dhíghiniúint an t-imeacht deiridh tar éis easghluaiseachta meicníochtaí pataigineacha i roinnt neamhoird inchinne as a dtagann caillteanas cognaíocha agus néareolaíoch. Is excitotoxin é aigéad quinolinic (QA) a dhíorthaítear ó chonair na meitibileachta tryptophan agus tá baint aige le roinnt tinneas, mar Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's, agus galar síceóis.

De réir mar a théann daoine in aois, is feiniméan coitianta é neurodegeneration de réir a chéile. Is féidir drochthionchar a bheith ag néar-mheathlú ar chumais fhisiciúla agus mheabhrach daoine, go háirithe ar chuimhne. Mar sin féin, is féidir linn néar-mheathlú a mhoilliú agus cuimhne a fheabhsú trí ghníomhaíocht.

Ar an gcéad dul síos, is féidir le dearcadh dearfach i leith na beatha cabhrú le néar-mheathlú a mhaolú. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le meon dearfach fás agus atógáil néaróin a chur chun cinn, agus ar an gcaoi sin feabhas a chur ar fheidhmeanna cognaíocha daoine. Tar éis an tsaoil, tá tionchar dearfach ag giúmar sona ar shláinte na hinchinne.

Ar an dara dul síos, is féidir linn cuimhne a fheabhsú agus athghiniúint néarúil a chur chun cinn trí aclaíocht. Is féidir le cleachtadh ceart néaróin san inchinn a spreagadh chun naisc nua a dhéanamh, rud a chuireann le cumas cognaíocha agus cuimhne daoine. Ina theannta sin, do dhaoine scothaosta, is féidir a fheidhmiú a laghdú freisin ar an appetite néaróg is cúis neurodegeneration, rud a chabhraíonn a choimeád ar bun le sláinte na hinchinne.

Ina theannta sin, is bealach tábhachtach chun cuimhne a fheabhsú é éagsúlacht agus dúshlán na ngníomhaíochtaí laethúla a chothabháil. Déanfaidh gníomhaíochtaí rialta agus athchleachtach laethúla gníomhaíochtaí na hinchinne an-mheicniúil agus monotonous. Os a choinne sin, déanann gníomhaíochtaí éagsúlaithe an inchinn a athnuachan agus cuireann siad le cumas cognaíocha agus cuimhne daoine.

Go hachomair, cé go bhféadfadh drochthionchar a bheith ag neurodegeneration ar chuimhne daoine, is féidir linn gníomhartha comhfhreagracha a dhéanamh chun an éifeacht seo a mhoilliú. Is féidir le smaointeoireacht dhearfach, aclaíocht chuí, agus gníomhaíochtaí éagsúla cuimhne a fheabhsú agus athghiniúint nerve a chur chun cinn. Déanaimis ár n-inchinn a chaomhnú agus a chosaint chun iad a choinneáil sláintiúil agus óg. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú. Is féidir le cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach mar is féidir leis cothromaíocht na n-neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú, atá an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothú agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil fios bealaí chun do chuimhne a fheabhsú

Is flavonoid nádúrtha é Diosmin (DSM) a bhfuil airíonna den sórt sin aige a d'fhéadfadh stop a chur le cúrsa an dul chun cinn néar-mheathlúcháin. I staidéir roimhe seo, bhí scavening radacach saor in aisce, mar aon le hairíonna, mar airíonna frithhyperglycemic, frith-athlastach, agus vasoactive, de chuid DSM pragmatach. Mar sin, sna turgnaimh atá ann faoi láthair, rinneadh imscrúdú ar ghníomhaíocht neuroprotective DSM sa fhréamhshamhail francach QA.

Riaradh QA tríd an mbealach intracerebroventricular (QA-ICV) i bhfrancaigh ar an gcéad lá, agus tugadh DSM (50 agus 100 mg/kg, intraperitonealroute) ó lá 1 go 21. Cuimhne, gait, feidhmeanna sensorimotor, agus bithmharcóirí de lot ocsaídiúcháin agus rinneadh meastóireacht ar fheidhmeanna mitochondrial san inchinn ar fad. Léirigh na torthaí meath suntasach ar fheidhmíocht braiteoirimotor, gait, agus cuimhne oibre agus fadtéarmach i bhfrancaigh ag QA-ICV. Laghdaíodh na haimhrialtachtaí iompraíochta seo go suntasach ag DSM(50 agus 100 mg/kg) agus donepezil (druga caighdeánach).

Laghdú de bharr QA-ICV ar mhais coirp (g), aiste bia, agus ionghabháil uisce freisin maolaíodh iad ag cóireálacha DSM nó donepezil. Chuir QA-ICV bac ar ghníomhaíochtaí casta mitochondrial I agus II agus ba chúis le méadú ar strus ocsaídiúcháin agus níotrósaíoch mar aon le laghdú ar frithocsaídeoirí ingenous san inchinn. Mheabhraigh feidhmeanna mitochondrial dáileog-spleách DSM agus laghdaigh strus ocsaídiúcháin i bhfrancaigh cóireáilte QA-ICV. Is féidir le DSM a bheith ina rogha malartach féideartha maidir le neamhoird néar-mheathlúcháin a chóireáil le paiteolaíocht bhunúsach mhífheidhm mitochondrial.

1. Réamhrá

Is iad na néar-mheathlú forásach le heasnaimh chognaíoch agus néareolaíocha comhchéimneach na mór-léiriú ar roinnt tinneas inchinne, mar shampla Alzheimer (AD), Parkinson (PD), agus galar Huntington (HD).

Laghdú sionaptach agus cumas lagaithe fadtéarmach mar gheall ar laghdú ar léiriú neurotróifí (m.sh., fachtóirí néaratrófacha, cailcineurin, agus fachtóirí forbartha néaracha), easnaimh néarcheimiceacha (m.sh., acetylcholine, glutamáit, monaimíní, agus aigéad c-aimínabúitiric), neuropeptides (m.sh., ocsaitocin, substaint P, somatostatin, agus orexin), agus athruithe ar mheath inmheánach na hinchinne mar thoradh ar mheath cuimhne gearrthéarmach agus fadtéarmach [1].

Is minic a dhéantar cosáin excitatory arna n-idirghabháil ag gabhdóirí glutamatergic le comhdhlúthú cuimhne fadtéarmach i thehippocampus agus cortex na hinchinne [2]. Tá gabhdóirí cosúil le N-methyl D-aspartate (NMDARs) ina gcomhpháirt riachtanach de chumhacht agus dúlagar fadtéarmach, agus neartaíonn sní isteach cailciam trí NMDARanna agus cainéil chailciam voltas-gated (Ca2+) (VGCCanna) an synapse.

Mar sin féin, Críochnaíonn tiomáint iomarcach excitatory san inchinn le brainatrophy trí fréamhacha saor in aisce, cítocíní proinflammatory, agus gníomhachtú bealaí báis cille [3, 4].

Is táirge é aigéad quinolinic (QA) den chonair kynurenine de mheitibileacht tryptophan agus is endogenousligand de NMDARs [5] é. Cé go bhfuil tryptophan éigeantach le haghaidh serotonin agus biosintéis tryptamine, > déantar 95% de tryptophan a mheitibiú tríd an gcosán kynurenine [6]. ].

Gníomhaíonn QA an córas imdhíonachta (microglia agus astrocytes), ag méadú léiriú fachtóirí cemotactic (m.sh., monocyte chemoattractantprotein-1, RANTES) agus ag spreagadh fréamhacha saor in aisce. Coscann méadú ar threáiteacht an bhacainn fola-inchinn (BBB) ​​an éifeacht sciath i gcoinne QA, rud a fhágann go mbeidh an inchinn ag dul in aghaidh sní isteach QA iomarcach. Is inhibitor meitibileach é QA a fhágann gur neurotoxin cumhachtach é [8].

Coscann QA monoamineoxidase-B (MAO-B), gluconeogenesis (trí phosphoenolpyruvate carboxykinase), creatine kinase, mitochondrialcomplexes, agus riospráid cheallacha, agus laghdaítear leibhéil ATP [9].

Is féidir le QA strus ocsaídiúcháin a mhéadú agus frithocsaídeoirí a laghdú ar bhealach atá ag brath ar NMDAR nó ar bhealach neamhspleách. Spreagann an t-idirghníomhú QA-Fe2+Fréamhacha saor in aisce, rud a fhágann sárocsaídiú lipid agus ciorrú DNA mar gheall ar ardú fréamhacha inhiodrocsaile, gníomhaíocht poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), agus gníomhaíocht lactate dehydrogenase (LDH) [10].

Léirigh torthaí cliniciúla freisin go gcuirtear feabhas ar QA san inchinn, san fhuil, agus sa sreabhán cerebrospinal (CSF) d'othair AD agus HD [5]. Léiríonn torthaí san am atá caite gur féidir le QA easnaimh chognaíoch agus neamhghnáchaíochtaí iompraíochta eile ainmhithe turgnamhacha a aslú [11].

Léirigh staidéir le déanaí go bhféadfadh táirgí nádúrtha na hairíonna de mhífheidhm chognaíoch a mhaolú agus feabhas a chur ar an toradh teiripeach neamhoird inneurodegenerative [12, 13].A glycosíde flavonoid, diosmin (3′,5,{{7-trihidroxy-4′-methoxy flavone-7-rhamnogglucoside), is minic a mhaireann an pericarp de thorthaí citris (Rutaceae) [14].

Is éard atá i Diosmin(DSM) grúpa déshiúicríde (6-O-( -L-rhamnopyranosyl)- -D-glucopyranosyl) atá ceangailte leis an aglycone moiety (diosmetin) trí nasc glycosidic agus is féidir bithshintéisiú ó hesperidin.

Athraíonn flóra stéigeach DSM glycosíde isteach aglycone moiety, a absorbed go tapa tríd an conradh gastrointestinal. Daoine mídhaonna, is é leathré DSM 26 go 43 uair an chloig nuair a thugtar é tríd an mbealach béil [15].

Is druga vasoactive é a fheabhsaíonn microcirculation, agus draenáil lymphatic, agus a fheabhsaíonn solúbthacht veins trí norepinephrinemetabolism a mhaolú trí catechol-O-methyl transferase. Aisghaireann DSM tréscaoilteacht mhicrea-shoithíoch, eiseachadadh leukocyte, agus cuma móilíní greamaitheachta, mar ICAM-1agus VCAM-1 [14, 15].

Léirigh roinnt staidéir go bhfuil radacach saor in aisce agus airíonna comhchuibhithe imdhíonachta DSM san inchinn [16, 17]. Molann fianaise chliniciúil gur druga atá infhulaingthe go maith, sábháilte agus neamhthocsaineach é DSM [15]. I nutraceuticals, is minic a mholtar DSM (Daflon) chun neamhoird venous a chóireáil, lena n-áirítear hemorrhoids agus coinníollacha hyperglycemic.

Léirigh torthaí roimhe seo go bhféadfadh DSM scaoileadh inslin a spreagadh ó na cealla, meitibileacht carbaihiodráit, agus léiriú iompróirí glúcóis (GLUTs). Chomh maith leis sin, laghdaíonn sé deacrachtaí diaibéitis [15].

Itattenuates dyslipidemia agus gluconeogenesis hepatic [16]. Staidéir roimhe seo, d'fheabhsaigh DSM feidhmeanna cognaíocha, mhaolaigh sé na hairíonna scitsifréine, agus léirigh éifeachtaí neuroprotective in ainmhithe turgnamhacha [16-19].

Sawmiller et al. [20], i staidéar, faoi deara laghdú DSM-idirghabhála i hyperphosphorylation amyloid- agus tau trí mhaolú glycogen synthase kinase 3 sa tsamhail 3 × Tg-ADmouse. Léiríonn na torthaí seo go cuí go bhfuil an poitéinseal ag DSM mífheidhmiú inchinne i gcoinne QA a mhaolú. Sa staidéar seo, baineadh úsáid as QA chun néaltrú agus easnaimh néareolaíocha eile a chothú i bhfrancaigh.

Is féidir le QA feidhmiú mar néar-tocsain láidir a choisceann go leor bealaí agus meicníochtaí móilíneacha san inchinn chun néar-mheathlú forásach agus atrophy inchinn a spreagadh. .Dearadh an t-imscrúdú comhaimseartha chun torthaí DSM i fhréamhshamhail francach QA-ICV a fhiosrú.

2. Ábhar agus Modhanna

2.1. Ainmhithe Turgnamhach.

.ar cheadaigh IAEC taighde faoi phrótacal uimh. ASCB/IAEC/14/20/145. Coinníodh francaigh AlbinoWistar (ceachtar inscne, 200 g go 250 g, aois 8 go 9 mí d'aois) in imfháluithe ciúbóideacha polapróipiléine de ghnáthmhéid faoi shocruithe saorga teochta (23 ± 2 céim), 12:12 uair an chloig dorcha / seichimh éadrom, agus taise (40 ± 10%) laistigh den teach institiúideach ainmhithe. .e tugadh bia-ábhar cothaitheach caighdeánach do chreimirí (Déantúsóirí Ashirwad, Punjab) agus uisce íonaithe de réir toil.

Déantar gach nós imeachta ainmhithe go heisiach de réir threoirlínte CPCSEA, GOI, New Delhi. .e bhí caomhnóirí agus láimhseálaithe ainmhithe dallta maidir le réimeanna teiripeacha éagsúla a éascaíodh do chohóirt ainmhithe.

Cuireadh trialacha imscrúdaithe ainmhithe i gcrích, a d’éirigh le coicís amháin ar a laghad de thréimhse taithíochta. Rinneadh gach imscrúdú ag baint úsáide as ainmhithe idir 0900- agus 1600-uair an chloig in aghaidh an lae.

2.2. Drugaí agus Ceimiceáin.

Fuarthas diosmin (DSM: 520-27-4), aigéad quinolinic (QA: 89-00-9), agus anailítí caighdeánacha ó Merck (India). fosfáit dé-hidrigine sóidiam (NaH2PO4), hiodrocsaíd sóidiam (NaOH), dibasic potaisiam (K2HPO4), nítribluetetrazolium (NBT), meiteasulfáit feanaisín (5-meitilephenazinium meitilesulfate), eitiléinedé-aimíntetraaicéiteach aigéad (EDTA), albaimin bhólachta (BSA), 7}}[4-(2-hiodrocsaitil)piperazin-1-il]aigéad eatánasulfónach (HEPES), 1,2-bis[2-[bis(carboxymethyl) aimín]eatocsa]eatán (EGTA), ribeaflaivin, ciainíd sóidiam (NaCN), natriumazid (NaN3), tetrasodium pyrophosphate, sárocsaíd hidrigine (H2O2), NADH dé-óid (DPNH), NADPH tetrasodium (Coenzyme II laghdaithe tetrasodium salann), aigéad fosfarach, Imoibrí feanól Folin agus Ciocalteu (FCR), agus aigéad sulfosailicileach (5-SSA) (HiMedia Laboratories, Maharashtra, India); diglycine, aigéad aicéiteach oighreach (CH3COOH), imoibrí Ellman (3-Carboxy-4-nitrophenyldisulfide, DTNB), azabenzene (C5H5N), agus laurylsulfáit sóidiam (SLS) (LobaChemie, Mumbai, India); 4,6-Dé-hiodrocsa-2-mercaptopyrimidine (2-TBA), carbónáit dé-óidiam (Na2CO3), agus (2-mercaptoethyl)aicéatáit iaidíde trímheitiolamóiniam (ceimiceáin TCI, an India); sulfáit since (ZnSO4), salann Rochelle (sóidiam potaisiam L(+)-tartrate), 2-(1-Naphthylamino) dihydroclóiríd eitile, aigéad nítriúil (NaNO2), agus p-aminobenzenesulfonamide (SiscoResearch Laboratories, India) ); úsáideadh alcól búitile (Fisher Scientific, India).

2.3. Instealladh Intracerebroventricular Aigéad Quinolinic.

Cuireadh ainmhithe faoi ainéistéise trí choilíneacht ketamine (90 mg/kg) agus xylazine (10 mg/kg) a riar go hinpeiritónach trí úsáid a bhaint as uisce steiriúil le haghaidh instealladh. Leagadh .ebody sa suíomh seans maith ar mhaolú teasa te, agus i bhfeiste uirlis máinliachta steiréatacsach, bhí an ceann suite. .e gríosadh an scalp ag an bpointe meánach, agus thángthas ar an cloigeann tríd an gcraiceann a tharraingt siar óna chéile.

Roghnaíodh aon cheann den dá ventricles cliathánach go treallach, agus sa cloigeann, bhí an cnámh parietal leamh (comhordanáidí steiréatacha -0.8 mm anteroposteriorfrom bregma, ±1.5 mm mediolateral ó uaim midsagittal, agus ±3.6 mm cnámh droma ón parieface ) chun poll burr a dhéanamh [21].

Ar an gcéad lá, rinneadh tuaslagán quinolinicacid (QA) le comhdhéanamh úr (240 nmol) iPBS (Na+-K+ [PO4]2- saline maolánach, pH 7.4) agus de réir a chéile instealladh é ag baint úsáide as micrea-sreangán Hamilton ag sreabhadh de 1 µl/nóiméad san fhiontar cheirbreach chlé nó ar dheis ar feadh 5 go 6 nóiméad ar fad agus toirt an insteallta 5 µl ICV-fheithicil [22].

Tar éis an druga ina iomláine a ionaclú, níor scaoileadh an microneedle ar feadh 4 go 5 nóiméad chun idirleathadh an druga sa sreabhán cerebrospinal a chumasú agus chun bac a chur ar a athbheochan. .e toirt coibhéiseach (10 µl) de PBS-fheithicil ar riar ICV i seamrats a bhí comhionann a oibriú, áfach, níor instealladh QA.

Tar éis instealltaí drugaí, athchóiríodh na poill ag baint úsáide as gníomhaire luting (fosfáit since, PYRAX®), agus baineadh fuála an chraiceann i gcrích. Chun éilliú (fás baictéarach) a sheachaint, cuireadh Neosporin® i bhfeidhm pro re nata.

Toevade sepsis iar-obráide, riaradh Orizolin (Zydus Cadila), dáileog de 30 mg/kg (ip). Cuireadh timpeallacht te ar fáil do gach francach (37 ± 0.5 céim ) chun hipiteirme iarmháinliachta a sheachaint. Ceadaíodh bia leathsoladach do gach francach (taobh istigh den chliabhán) agus uisce saor in aisce tar éis obráid ar feadh seacht lá agus cuireadh faoi dhíon iad i gcliabhán ar leith (30 × 23 × 14 cm3).

2.4. Prótacal Turgnamhach. Instealladh DSM ag dáileoga 50agus 100 mg/kg in aghaidh an meáchan coirp (bw) i bhfrancaigh tríd an mbealach intraperitoneal (ip) ag baint úsáide as 0.5% dimethylsulfoxidivehicle i saline gnáth (dáileog-toirte 5 ml/kg) [17].

Leithdháileadh ainmhithe go randamach i 5 bhraisle i mód aon-dall (n � 5): (i) sham (S), (ii) QA, (iii) QA + DSM50, (iv)QA + DSM100, agus (v) QA + DNP. Cuireadh francaigh faoi riaradh infhéitheach infhéitheach QA (QA-ICV) nó máinliacht shaill ar an 1ú lá. Riaradh DSM ar feadh 21 lá as a chéile gach lá 120 nóiméad tar éis QA-ICV ón lá ar aghaidh.

Fostaíodh Donepezil (DNP) mar dhruga caighdeánach sa staidéar seo agus instealladh (dáileog 3 mg/kg, ip) i bhfrancaigh arna n-instealladh ag QAICV ar feadh 21 lá as a chéile. Tugadh feithicil d’ainmhithe i ngrúpaí rialaithe thesham agus QA (steiriúil 0.5% démheitiolsulfocsaíd i ngnáth-shaile i dáileog-toirt 5 ml/kg) ó lá 1 go 21. .e rinneadh an staidéar iomlán de réir na scéime a léirítear i Fíor 1.2.5. Gníomhaíocht Gluaisteán.

I ngach braisle francach, rinneadh an mheánghníomhaíocht innill ghluaiste a dhoiciméadú ag baint úsáide as gléas actophotometer ar feadh 5 nóiméad. Cuireadh ainmhí ar leith san actophotometer ar feadh 3 nóiméad de chulaithiú. .e tugadh 5 nóiméad do francaigh ansin, agus luadh na torthaí mar chomhaireamh in aghaidh 5 nóiméad [11].

2.6. Rotarod Test. In rodents, the rotarod test typically evaluates the equilibrium and muscle synchronization facets of sensorimotor functions. .e rats were presented to acquisition trials until their ability to run reached >60 soicind an tslat ag rothlú naoi rothlú in aghaidh an nóiméid (rpm).

Tar éis na trialacha fála, cuireadh francach ar leith suite ar an seafta sorcóireach, agus neartaíodh an treoluas réabhlóide ag eatraimh leanúnach 10 soicind ó 6 rpm (réamhluas) go 30 rpm (luas críochnaithe), thar 50 soicind. .e luadh meánfhanacht titime (i soicindí) ón seafta sorcóireach imrothlach sna torthaí.

2.7. Anailís Lorg. Is é an prionsabal atá taobh thiar d’anailís lorg coise a dhéanamh i bhfrancaigh ná measúnú a dhéanamh ar neamhghnáchaíochtaí gait.

Le haghaidh lorg coise, tumadh cosa francach i gceithre dhaite bia neamhthocsaineach daite agus ceadaíodh dóibh rith ar shiúlán claonta (70 cm × 10 cm × 8 cm). Bhí bonn an rúidbhealaigh faoi iamh le leathán ceallalóis de dhath bán. .e bhí na francaigh spreagtha chuig píosa caol suas an cnoc ag deireadh an rúidbhealaigh chun lorg soiléir a fháil. Baineadh an dath .e go réidh de gach ainmhí ag úsáid uisce te tar éis na dtrialacha. .e scanadh lorga, agus tomhaiseadh an “fad stride” ag baint úsáide as rialóir caighdeánach. Rinneadh fad stroighne a chainníochtú tríd an bhfad idir na socrúcháin seicheamhacha de lapa an fhrantaigh chomhionann a ríomh [11].

For more information:1950477648nn@gmail.com