Galar Máthar agus Rialachán Eipigineach i bhForbairt Duánach
Mar 20, 2022
le haghaidh tuilleadh eolais:ali.ma@wecistanche.com
CUID Ⅱ: Éifeachtaí Coinníollacha Comhshaoil ar Uimhir Nephron: Samhaltú Galar Máthar agus Rialachán Eipigineach i bhForbairt Duánach
Lars Fuhrmann, Saskia Lindner, Alexander-Thomas Hauser, Clemens Höse & et al.
Teibí
Tugann corpas fianaise atá ag dul i méid le fios gur féidir le huimhreacha ísle néaróin ag am breithe cur leis an mbaol galar ainsealach duáin nó Hipirtheannas níos déanaí sa saol. Is féidir le strusóirí comhshaoil, cosúil le míchothú na máthar, cógais, agus caitheamh tobac, tionchar a imirt ar mhéid duánach ag breith. Ag baint úsáide as cultúir orgán meitiainifrigh chun coinníollacha comhshaoil aon-athróg a shamhaltú, rinneadh samhlacha de ghalar máithreachais a mheas le haghaidh patrúin lagaithe forbartha. Cé go raibh éifeachtaí teoranta ag hyperthermia ar fhorbairt duánach, bhí baint ag easnamh iarainn féatais le lagú mór ar fhás duánach agus nephrogenesis le feinitíopa uile-ghar. Mar thoradh ar shaothrú explants duánach faoi choinníollacha arda glúcóis tháinig athruithe ceallacha agus tras-traipeolaíochta cosúil le nephropathy diaibéitis daonna. Ba leor coinníollacha gearrthéarmacha cultúir ard glúcóis le haghaidh athruithe fadtéarmacha ar chuimhne epigenetic DNA a bhaineann le meitile. Ar deireadh, rinneadh tástáil ar ról na modhnóirí epigenetic i bhforbairt duánach ag baint úsáide as leabharlann cumaisc bheag. I measc na gcoscóirí epigenetic roghnaithe, fuair comhdhúile éagsúla éifeacht ar fhás duánach, mar shampla coscóirí HDAC (entinostat, TH39), histone demethylase (deferasirox, deferoxamine), agus histone methyltransferase (cyproheptadine). Mar sin, cuireann cultúir orgán meitiainifreacha córas luachmhar ar fáil chun staidéar a dhéanamh ar choinníollacha meitibileach agus uirlis chun modhnóirí epigenetic a scagadh i bhforbairt duánach.
Cliceáil go Cistanche in Urdais le haghaidh feidhm duáin
Cliceáil ANSEO LE CUID Ⅰ
3. Plé
Tarlaíonn forbairt duánach go príomha in Utero agus tá sé faoi réir cur isteach ó thionchair meitibileach agus comhshaoil. Cinntear an líon néaróin tráth breithe, agus tugann fianaise atá ag dul i méid le fios go bhfuil líon íseal nephron ina fhachtóir riosca maidir le forbairt Hipirtheannas agus galar duáin ainsealach níos déanaí sa saol [2-4,60]. Mar sin féin, ní fios go leor fachtóirí a mbíonn tionchar acu ar uimhir néaróin agus ar mhodhanna gníomhaíochta. Anseo, baineadh úsáid as duáin shuthacha ó lucha tuairisceora défhluaraiseacha a shaothraíodh ar iatáin Transwell chun riochtaí meitibileach na máthar a shamhaltú agus chun coscairí eipigineacha a scagadh.
Cé go mbaineann go leor staidéir anois le horgánaigh duáin ag baint úsáide as cealla iPS daonna [61], is uirlis luachmhar iad cultúir duáin chun anailís mhionsonraithe a dhéanamh ar fheinitíopaí arna n-idirghabháil ag coinníollacha meitibileach nó gníomhairí coisctheacha. Cé gur roghanna malartacha iad cultúir na gceall giniúna agus na n-orgánóidí duáin a bhfuil acmhainneacht shuntasach acu le haghaidh imscrúduithe ar teratogenicity, tá siad faoi réir teorainneacha, amhail ard-éagsúlacht i difreáil agus fás agus easpa struchtúr gnáth-orgán. Mar sin is rogha luachmhar eile cultúr orgán meiteainifrigh chun imscrúdú a dhéanamh ar choinníollacha nach mbeadh indéanta in vivo.
Mar sin, cuireann hipiteirme agus easnamh iarainn dhá shampla ar fáil d’imscrúdú a dhéanamh ar dhálaí timpeallachta le torthaí éagsúla ar fhás duánach agus ar líon na néaróin. Cé go bhfuil sonraí maidir le héifeacht hyperthermia ar fhás duánach gann, tá éifeacht srianadh iarainn ex vivo ag teacht le tuarascálacha roimhe seo ar easnamh iarann máthar i bhfrancaigh [23.24]cé go bhfuil an tsamhail teoranta ó thaobh an staid chruinn in utero a mhacasamhlú i dtéarmaí tiúchan agus cinéitic iarainn. Tá sé léirithe ag ár dtorthaí freisin go laghdaítear gníomhaíocht mitotic sa riocht srianta iarainn. Tá ról riachtanach ag iarann i go leor próisis cheallacha, mar shampla an timthriall cille [62]. Léirigh ár n-anailís moirfeolaíoch feinitíopa difreála nephrón uile-gharach, b'fhéidir mar thoradh ar chomharthaíocht chanónach Wnt coiscthe. Tuairiscíodh íosrialú forleathan ar ghéinte a bhaineann le comharthaíocht Wnt roimhe seo in anailís microarray ar sliocht francach atá faoi lé easnamh iarainn máthar [63]. Go meicniúil, tá sé léirithe go gcothaíonn ídiú iarann ioncheallach ag gníomhairí chelating díghrádú próitéamaíoch de -catenin, an príomh-próitéin iartheachtach éifeachtóra ar an gcosán canónach Wnt in ailse agus i gcealla néaracha giniúna [64,65].
Mar riocht meitibileach eile, bhí éifeachtaí mar thoradh ar shamhaltú nochtadh ard glúcóis cosúil leo siúd a bhaineann le diaibéiteas máithreacha in vivo spreagtha streiptezotocin[10,26,27,66-71]. Cé nach bhféadfadh ár múnla éifeachtaí coinníollacha glúcóis 30 mM a atáirgeadh, is dócha mar gheall ar thionchar cúlra luch a tuairiscíodh roimhe seo [28,72], d'eascair laghdú fáis agus laghdaigh líon na nephron mar thoradh ar choinníollacha glúcóis 55 mM. Bhí athruithe pronounced le feiceáil histologically agus ultrastructurally sa glomeruli, le leathnú an maitrís íoslach glomerular cosúil le nephropathy diaibéitis daonna. Bhí na cosúlachtaí idir freagairt duánach féatais murine agus duine fásta ar ghlúcós ard le fairsingiú sainiúil ECM agus íosrialáil príomhghéinte podocyte buailte agus nocht siad go leor géinte aitheanta a bhaineann le diaibéiteas, rud a léirigh úsáid meicníochtaí comhchosúla sna podocytes agus feadáin. Mar sin féin, ní fios go dtí seo cé acu an n-eascraíonn dídhifreáil i nephropathy diaibéitis agus laghdú ar dhifreáil le linn difreála féatais de bharr na mbunchonairí céanna. Suimiúil go leor, tá sé léirithe freisin athruithe nonglucose ar an timpeallacht diaibéitis, mar shampla hyper-ketonemia, chun idirghabháil a dhéanamh teratogenesis ach ní raibh a mhacasamhlú i múnla cultúr na duáin [73,74]. Bhí éifeachtaí fadtéarmacha hyperglycemia in-atáirgthe freisin inár múnla, ag taispeáint mhoilliú fáis leanúnach tar éis normalú glycemia cosúil le tuarascálacha roimhe seo [10]. Ina theannta sin, léirigh anailís meitilation DNA hypomethylation DNA fada ag réigiúin athchleachtach agus hypermethylation ag an lócas Ppargcla tar éis aisiompú go meán glúcóis íseal, rud a léiríonn foirmiú cuimhne meitibileach tar éis tréimhse strus meitibileach [30]. Léiríodh roimhe seo freisin go bhfuil go leor eile de na géinte rialaithe difreálach rialaithe go heipigineach i diaibéiteas. Mar shampla, déantar géine athrialaithe MEST a rinphriontáil ó thaobh na máthar agus hypomethylated i diaibéiteas mellitus tréimhse iompair[75]. Is marcóir meitile difreálach é S100A4 ar fhriotaíocht insulin i leanaí otrach [76]. De na géinte síos-rialaithe, is samplaí iad ESM1 agus RASGRP3 de ghéinte meitile go difreálach i diaibéiteas gestational [77,78], rud a léiríonn teacht chun cinn méadaitheach naisc idir diaibéiteas agus rialáil epigenetic. Mar sin, leagann ár gcóras béim ar mhodhnú eipghiniteach nó ar ríomhchlárú féatais mar mheicníocht rialála tábhachtach.
Is eol go bhfuil baint ag go leor einsímí rialála epigenetic le morphogenesis duánach agus le rialáil tras-scríobhach i bhfeidhm orgán fásta agus galair [30,40,79-81]. Ag baint úsáide as cultúir duáin mar uirlis scagthástála, chuardaigh muid modhnóirí epigenetic breise a bhfuil ról acu i bhforbairt duánach agus morphogenesis nephron. Laghdaigh Entinostat (MS-275)méid na duáin le scriosadh géiniteach HDAC1 agus HDAC2 a tuairiscíodh roimhe seo i gcealla giniúna néaróin nó i gcealla bachlóga ureteric[44,82,83]. Cé gur chothaigh cosc ar HDAC8 le TH39 laghdú mór ar fhás an easpórtála agus easpa difreála, níor léirigh an t-inchoiscthe ardsonrach HDAC8 PCI-34051éifeacht ar bith, rud a chuir in iúl d’éifeachtaí seach-sprioc TH39, mar HDACanna eile. Le feinitíopa cosúil leis an gceann de na duáin saothraithe faoi choinníollacha iarainn-easnamhach, deferasirox agus deferoxamine, coscairí foilsithe na histone demethylases fearann-spleách JumonjiC-ina bhfuil [50], d'fhéadfadh éifeachtaí seach-sprioc a thaispeáint mar gheall ar chelation iarainn. Cé gur léirigh cyproheptadine, antagonist histamine agus coscaire foilsithe de Set7/9 histone methyltransferase, feinitíopa uathúil mar thoradh ar idirleathadh an daonra cille giniúna, léirigh torthaí breise éifeachtaí lasmuigh den sprioc a bhaineann le cosán comharthaíochta Wnt [48]. San iomlán, léiríonn an leabharlann seo de choscóirí atá ceadaithe ag FDA an acmhainneacht le haghaidh scagadh tapa agus éifeachtach do mhodhnóirí epigenetic. Mar gheall ar an bhfráma ama teoranta a úsáideadh, d’fhéadfadh sé go mbeadh coscairí a dteastaíonn nochtadh fada uathu chun éifeacht a fheidhmiú a bheith caillte sa socrú seo. Mar sin, níor léirigh azacytidine éifeacht in ainneoin an fheinitíopa foilsithe dnmt1 knockout [30].
Cé go dtugann córas cultúir na nduán forbairt dhuánach láidir, cuireann roinnt gnéithe teorainn le himscrúdú nó le léirmhíniú ar thorthaí an mhúnla laghdaitheora seo. Gcéad dul síos, léirigh staidéir difríochtaí i luch agus forbairt daonna agus léiriú géine, a theorannú úsáid an tsamhail luch. Ansin, b'fhéidir nach gceadóidh teorainneacha ama sa chóras seo do gach próiseas casta teacht chun cinn. D'fhéadfadh sé seo cuntas a thabhairt ar chuid de na coinníollacha comhshaoil agus ar choscóirí eipigineacha nach bhfuil tionchar acu ar fhorbairt duánach sa staidéar seo. Ina theannta sin, taispeánann cuid de na coscairí éifeachtaí neamhshonracha a d'fhéadfadh cur le cosc ar bhealaí eile, mar shampla i gcás cyproheptadine, ar dealraitheach go léiríonn sé a éifeacht trí ghníomhachtú béite GSK, nó i gcás chelation iarainn trí deferasirox/deferoxamine. Taobh amuigh den staidéar cruthúnas-de-choincheap seo, d'fhéadfaí an scáileán coscaire epigenetic a leathnú go dtí níos mó coscairí (sonracha); tréimhsí fada ama; critéir staidéir bhreise, amhail an uimhir néaróin agus brainseach na bachlóga ureteric; agus staidéir tras-traipigineacha agus eipigineacha.
Mar achoimre, cuireann cultúir duáin ar chumas roinnt samhlacha galar máithreachais a thréithriú, mar shampla hyperthermia, easnamh iarainn, agus diaibéiteas máthar, agus scagadh comhdhúile cógaseolaíochta, ag soláthar ardán dea-oiriúnach chun imscrúdú a dhéanamh ar an crosstalk idir tionchair chomhshaoil na forbartha. duáin agus a ríomhchlárú eipigineach.
Tagairtí
1. Barker, DJ Bunús féatais agus naíonán de ghalar aosach. BMJ 1990, 301, 1111. [CrossRef]
2. Wang, X. ; Garrett, Uimhir MR Nephron, Hipirtheannas, agus CKD: Léargas fiseolaíoch agus géiniteach ó shamhlacha daoine agus ainmhithe. Phí/ithir. Genom.2017,49, 180-192. [CrossRef] [PubMed]
3. Hughson, MDDouglas-Denton, R.; Bertram, JF; Hoy, WE Hipirtheannas, uimhir glomerular, agus meáchan breithe i Meiriceánaigh Afracacha agus ábhair bhána sna Stáit Aontaithe oirdheisceart. Duán Int. 2006. 69,671-678. [CrossRefl [PubMedl
4. Keller, G. ; Zimmer, G. ; Mall, G. ; Ritz, E.; Amann, K. Nephron uimhir in othair a bhfuil Hipirtheannas bunscoile.N.Engl.I. Med. 2003, 348, 101-108. [CrossRef] [PubMed]
5. Lelievre-Pegorier,M; Vilar, J.; Ferrier, ML; Moreau, E.; Freund, NGilbert, T.; Merlet-Benichou, C.Mild vitimín A easnamh mar thoradh ar easnamh nephron sa bhroinn sa francach. Duán Int.1998,54, 1455-1462. [CrossRef] [PubMed]
6. Langley-Evans, SC; Welham, SJ; Jackson, AA Cuireann nochtadh féatais ar aiste bia próitéin íseal máthar isteach ar nephrogenesis agus cuireann sé Hipirtheannas chun cinn sa francach. Life Sci.1999, 64, 965-974. [CrossRef]
7. Singh, RR; Moritz, KM; Bertram, JF; Cullen-McEwen, LA Éifeachtaí nochtadh dexamethasone ar fhorbairt meitiainifreach francach: Staidéir in vitro agus in vivo. Tá Am.J. Fisiol.Duánach. Fisiol.2007, 293, F548-F554. [CrossRef]
8. Cain IE: Di Giovanni, V; Smeeton, J; Rosenblum, ND Géineolaíocht an hipoplasia duánach: Léargais ar na meicníochtaí a rialaíonn dearlaice nephron. Péidiatraí. Ath.2010, 68, 91-98. [CrossRefl
9. Leodhas. RM: Forhead, AJ: Petry, CL: Ozanne.SE:Hales. C, N, Clárú fadtéarmach brú fola ag srianadh iarainn chothaithe na máthar sa francach. Br. J. Nutr. 2002, 88, 283-290. [CrossRef]
10. Hokke, SN; Armitage, JA; Puelles, VG; Gearr, KM; Jones, L.; Smyth, IM.; Bertram, JF; Cullen-McEwen, LA Altered morphogenesis brainseach ureteric agus dearlaice nephron i sliocht toirchis diaibéiteach agus insline. PLoS ONE 2013, 8, e58243.
11. Hughson, M; Farris, AB, 3rd; Dubhghlas-Denton, R.; Hov, WE; Bertram, JF Uimhir agus méid glomerular sna duáin útóipse: An gaol le meáchan breithe. Duán Int.2003, 63,2113-2122. [CrossRef] [PubMed]
12. Bianchi, G. ; Sionnach, U.; Di Francesco, GF; Giovanetti, AM; Pagetti, D. Athruithe brú fola a tháirgtear trí thrasphlandú duáin idir francaigh hipirtheannas spontáineacha agus francaigh normotensive. Clin. Sci. Mol. Med. 1974, 47, 435-448. [CrossRef] [PubMed]
13. Trowell, teicníc mhodhnaithe OAA do chultúr orgán in vitro. Cait. Cill Res. 1954, 6,246-248. [CrossRefl
14. Saxen, L. ; Lehtonen, duán E. Embryonic i gcultúr orgáin. Difreáil 1987, 36,2-11. [CrossRef]
15. Andersen, AM; Vastrup, P. ; Wohlfahrt, J. ; Andersen, PK; Olsen, J.; Melbye, M. Fiabhras le linn toirchis agus riosca báis féatais: Staidéar cohóirt. Lancet 2002, 360, 1552-1556. [CrossRef]
16. Edwards, MJ. Hyperthermia mar teratogen: athbhreithniú ar staidéir thurgnamhach agus a dtábhacht chliniciúil. Toronto. Carcanóg. Só-ghineach. 1986, 6, 563-582. [CrossRef] [PubMed]
17. Dreier, JW; Andersen, AM; Berg-Beckhoff, G. Athbhreithniú córasach, agus meitea-anailísí: Fiabhras le linn toirchis agus tionchair sláinte sa sliocht. Pediatrics 2014, 133, agus674-e688. [CrossRef]
18. Waller, DK; Hashmi, SS; Hoyt, AT; Duong, HT: Tinker, SC; Gallaway, MS; Olney, RS; Finnell, RH; Hecht, JT; Canfield, MA; et al. Tuairisc mháthar ar fhiabhras ó fhuacht nó ó fhliú le linn toirchis luath agus an riosca maidir le lochtanna breithe neamhcairdiacha, Staidéar Náisiúnta um Chosc ar Fhabhtálacha Breithe, 1997-2011.Birth Defects Res.2018, 110,342-351. [CrossRef]
19. Abhe, K; Honein, MA; Moore, tinnis febrile CAMaternal, úsáid cógais, agus an baol aimhrialtachtaí ó bhroinn duánach. Lochtanna Breithe Res.A Clin. Mol.Teratol.2003,67, 911-918. [CrossRef]
