Macraautophagy agus Mitophagey i Neamhoird Néar-mheathlúcháin: Fócas ar Idirghabhálacha Teiripeacha Cuid 4

Ina theannta sin, seachas mitophagy, cuireann mHTT isteach ar gháinneáil mitochondrial, féadfaidh comhiomláin sincemHTT bac a chur go fisiciúil ar dhinimic orgánaigh infhéitheacha, ach is féidir le mHTT idirleata cur isteach freisin ar phróitéiní oiriúnaitheora gáinneála, rud a dhéanann difear do dhinimic autophagosomal mitochondrialand [314].

Léirigh staidéir le déanaí go bhfuil próitéin an-tábhachtach dár gcuimhne. Is gné bhunúsach í próitéin a dhéanann suas cealla an chomhlachta. Ní hamháin go bhféadfadh sé cabhrú linn ár matáin a neartú agus ár bhfriotaíocht a fheabhsú, ach freisin tá tionchar mór ag na substaintí seo ar ár gcuimhne.

Tá aimínaigéid riachtanacha i bpróitéin, ar aimínaigéid iad nach féidir lenár gcorp a shintéisiú leis féin agus nach mór iad a fhorlíonadh trí bhia. Is féidir leis na aimínaigéid seo cabhrú le fás néaróin a chur chun cinn, agus ar an gcaoi sin feabhas a chur ar fheidhm an néarchórais. Bíonn tionchar díreach ag forbairt láidir agus feidhm an néarchórais ar ár gcumas smaointeoireachta.

Ina theannta sin, ní hamháin go dteastaíonn carbaihiodráití ar ár n-inchinn chun fuinneamh a sholáthar ach tá gá le próitéin freisin chun gnáth-mheitibileacht a chothabháil. Is féidir le forlíonadh leanúnach próitéin cabhrú linn gnáth-mheitibileacht cille inchinn a choinneáil, agus ar an gcaoi sin gnáthoibriú an chórais chuimhne a chur chun cinn. Sin é an fáth gur léirigh roinnt staidéir go bhfuil caidreamh dearfach idir iontógáil próitéin leordhóthanach agus cuimhne níos fearr.

Ar ndóigh, níl gach próitéin mar an gcéanna. Chun cuimhne a fheabhsú, ba cheart dúinn bianna a bhfuil próitéin ardcháilíochta iontu a roghnú. Mar shampla, is bianna iad bianna a bhfuil próitéin ardcháilíochta iontu amhail feoil, iasc, uibheacha, pónairí, bainne, srl. ar féidir linn smaoineamh ar a ithe.

I mbeagán focal, tá próitéin an-tábhachtach do shláinte ár gcorp agus ár n-inchinn. Ba cheart dúinn méid cuí iontógáil próitéine a choinneáil agus bianna próitéin ardchaighdeáin a roghnú ionas gur féidir linn dea-chuimhne, agus cumas smaointeoireachta a choinneáil, agus ár sláinte iomlán a chothabháil níos fearr. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhféadfaidh sé cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú, atá an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothú agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil fios forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú

Iarmhairt ionchasach de mhífheidhm mitochondrial arna spreagadh ag mHTT is ea laghdú ar tháirgeadh ATP, rud a chuireann srian le gníomhaíochtaí ATP-spleách ar an ngréasán próitéasais [315].

Chomh maith le teorannú ATP, is féidir le mífheidhm miteachondrial damáiste a dhéanamh don chomhpháirt uathphagic de phróitostasis trí mheicníochtaí eile. Mar shampla, d'fhéadfadh mífheidhmiú mitochondrial cur isteach ar shuíomhanna teagmhála ER-mitochondrial, rud a chuireann isteach ar fhoirmiú autophagosome [316].

Mar an gcéanna, baineann mífheidhm mitochondrial le rialachán cómhalartach mitochondria-lysosome neamhghnácha [316] agus feidhm líseasómach lagaithe [317], rud a d'fhéadfadh cur i gcrích na n-uathphagy a chur i mbaol.

4. Straitéisí Teiripeacha

4.1. Díriú ar an Macraautophagy agus ar an Miotophagy in AD

Cuireann teiripí AD reatha moill den chuid is mó ar na hairíonna gan díriú ar na meicníochtaí pataigineacha. Tá dhá fhachtóir cúiseacha ábhartha in AD ag láithreacht próitéiní mífhillte agus lagú autophagy; mar sin, is cur chuige teiripeach féideartha é uathphagaíocht do AD.

Cé go bhfuil sé amhantrach go bhféadfadh ionduchtú autophagy a bheith ina straitéis teiripeach a bhfuil gealladh fúthu, déanann cur isteach ar roinnt céimeanna den fhlosc uathphagach a bhfuil cur síos orthu in AD an toimhde seo níos casta. Ina theannta sin, ní mór a bheith cúramach agus tú ag déanamh staidéir ar éifeacht na ndrugaí a dhírítear ar uathphacáistiú sna céimeanna éagsúla de dhul chun cinn an ghalair.

Meicníocht fhéideartha chun uathphagy a ghníomhachtú is ea bealaí comharthaíochta in aghaidh an tsrutha a mhodhnú i dtreo ionduchtaithe uathphagaíochta. Is imreoir comharthaíochta seanbhunaithe é cosán mTORC1 i rialáil uathphagaíochta agus déantar é a dhírialú in AD, ag bunú sprioc teiripeach féideartha. Is druga atá ceadaithe ag an FDA é Rapamycin a chuireann bac ar ghníomhaíocht mTORC1, rud a fhágann go bhfuil gníomhachtaithe autophagy.

D'éirigh le cóireáil fhadtéarmach withrapamycin easnaimh chognaíoch i roinnt samhlacha luch AD [318]. I measc na n-éifeachtaí tairbhiúla a dhéanann rapamycin idirghabhála tá laghdú ar thaisceadh A agus laghdú ar fhosfarylation agus ar charnadh tau mífhillte i NFTanna [319,320].

Mhéadaigh SMER28, enhancerof rapamycin, autophagy ag cosán cleithiúnach ATG agus laghdaigh carnadh peptide A [321]. Go háirithe, breathnaíodh feabhsuithe trí mheán rapamycin nuair a tionscnaíodh an chóireáil sular thosaigh na hairíonna [322]. Go comhsheasmhach, ní raibh autophagyinduction le rapamycin éifeachtach chun cognaíocht a fheabhsú má bhí plaiceanna A agus tangles i láthair cheana féin [322].

I gcéimeanna déanacha an ghalair, tá an córas lysosomal i gcontúirt go mór, agus d'fhéadfadh cóireáil rapamycin fiú an paiteolaíocht a dhéanamh níos measa. In ainneoin na fianaise réamhchliniciúla go léir a thaispeánann gur straitéis teiripeach tuar dóchais inti é modhnú mTORC1 le rapamycinis ag céimeanna luath AD, níl aon triail chliniciúil déanta. déanta go dtí seo [323].

Is fiú a thabhairt faoi deara gur mol lárnach é mTOR don chomharthaíocht intracellular, lena n-áirítear rialáil aistriú géine agus hoiméastáis cille. Tá sé réasúnta tuairimíocht a dhéanamh go bhféadfadh fo-iarmhairtí tocsaineacha a bheith ag cosc ​​fadtéarmach mTOR, agus mar sin tá sé práinneach modhnóirí uathphagacha núíosacha a fhorbairt. Straitéis eile a bhfuil tuar dóchais inti is ea an modhnú géiniteach ar phróitéiní a bhaineann le hútarphagy atá suaite in AD.

Mar shampla, thaispeáin staidéar go ndearna instealladh ionchódaithe lentivirus beclin-1 sa hippocampus agus cortex tosaigh lucha APP-trasgenacha uathphagaí ionduchtaithe agus laghdaigh sil-leagan intracellular agus eischeallach [113].

Thairis sin, tháinig méadú ar léiriú p62 i múnla luch APP / PS1 mar thoradh ar ghníomhachtú autophagy ag cosán neamhspleách mTOR, rud a d'fhág laghdú ar phaiteolaíocht A agus maolú ar easnaimh chognaíoch [324]. D'fhéadfadh go mbeadh straitéisí géin-bhunaithe chun uathphagaíocht a mhodhnú mar theiripe níos cruinne i gcomhthéacs AD, ach tá gá le tréithriú níos doimhne ar na céimeanna uathphagacha agus na próitéiní go léir a bhfuil tionchar orthu in AD sula gcuirtear na straitéisí teiripeacha i bhfeidhm.

Is druga frith-epileptic é Carbamazepine (CBZ) a léirigh torthaí geallta maidir le hiompar corraitheach a bhainistiú in othair AD [325]. Fuarthas go raibh bac ar ghníomhaíocht CBZ mTORC1, rud a chuir feabhas ar autophagy agus ag laghdú ualach amyloid agus leibhéil A 42 i múnlaí luch AD transgenic [326]. Mar sin féin, mar gheall ar a idirghníomhaíochtaí tánaisteacha le drugaí eile is lú an tóir atá air i measc friththighthigh a úsáidtear i gcomhthéacs AD.

Tá Memantine ina fhrithghníomhaí ar an ngabhdóir N-meitil-D-aspartate (NMDA) agus ar cheann den bheagán drugaí atá ceadaithe ag FDA chun cóireáil shiomptómach a dhéanamh ar AD idir measartha agus trom.

Léirigh roinnt staidéar a éifeachtúlacht maidir le feabhas a chur ar fheidhm shionaptach, amyloidosis inchinn, agus meath cuimhne [327]. Léirigh staidéar go bhféadfadh memantine a fheidhm a fheidhmiú trí chosc a chur ar uathphagaíocht trí chomharthaíocht mTORC1 nó Beclin-1 in AD [328].

Os a choinne sin, aithníodh memantine mar fheabhsaitheoir autophagy i staidéar scagtha mór chun móilíní ceadaithe go cliniciúil a thréithriú le haghaidh neamhoird a bhaineann le haois agus neurodegeneration [329].

Baineadh úsáid as teiripe teaglaim de memantine le coscairí cholinesterase i gcásanna measartha go dona AD agus léiríodh feabhas ar chognaíocht [330], ach tá gá le níos mó staidéir chun meicníocht gníomhaíochta memantine a shoiléiriú mar modulatorin AD autophagy.

Is druga antidiabetic é Metformin a ghníomhaíonn AMPK trí leibhéil AMP a mhéadú agus baineadh úsáid as in othair diaibéiteas cineál II chun néaltrú agus feinitíopaí cosúil le Alzheimer a bhaineann le hyperinsulinemia [331] a chosc. Tá úsáid metformin mar monotherapy le haghaidh AD contrártha.

Cuireann gníomhachtú AMPK bac ar ghníomhaíocht mTOR agus inducesautophagy, rud a chuireann le carnadh autophagosome agus freisin A generation by - and -secretase [332,333]. Fuarthas amach gur ghéaraigh Metformin paiteolaíocht A trí ghlúin mhéadaithe A trí uasrialáil tras-scríbhinne ar shamhlacha cealla inneuronal BACE1 agus A secretion [332].

Léirigh obair an-geallta gur féidir le metformin méadú ar phagocytosis microglial agus aigéadú lysosomal, ag feabhsú imréiteach extracellular A agus cosc ​​​​a chur ar fhoirmiú plaic [334], rud a d'fhéadfadh cúiteamh a dhéanamh ar ghlúin A agus secretion i gcealla neuronal.

Léirigh staidéir eile go laghdaíonn metformin hyperphosphorylation tau trí mheicníocht neamhspleách AMPK [335]. Léirigh taighde breise go méadaíonn metformin leibhéil na speiceas tau dothuaslagtha in ainneoin go bhfuil éifeacht tairbhiúil aige ar staid hyperphosphorylation tau [336]. Chruthaigh na staidéir fhoriomlána a rinneadh go dtí seo chun éifeacht metformin in AD a thréithriú torthaí contrártha [337].

Is dócha go bhfuil na neamhréireachtaí seo mar thoradh ar éifeacht cosáin bhitheolaíocha achistíneacha metformin (athbhreithnithe go mion i [338]) agus tá gá le tuilleadh taighde chun aghaidh a thabhairt ar chóir metformin a úsáid mar dhruga teiripeacha AD a dhíríonn ar autophagy.

Tá úsáid na gcomhdhúile bithghníomhacha nádúrtha a bhaintear as bia chun próisis bhitheolaíocha a mhodhnú ar an bhfód le cúpla bliain anuas. Is é AMPK ceann de na spriocanna is fearr-shaintréithe, i neamhoird neurodegenerative agus meitibileach araon. Taispeánadh Resveratrol, polyphenolfound i fíonchaora dearga agus activator aitheanta SIRT1, chun innéaróin AMPK a spreagadh [339].

Ina theannta sin, íslíonn resveratrol leibhéil A agus secretion trí chosc ó AMPK ar ghníomhaíocht mTOR agus méadú ar dhíghrádú lysosomal i néaróin mouseprimary [340]. Thairis sin, laghdaigh forlíonadh aiste bia le resveratrol foirmiú plaic amyloid agus tarrtháil caillteanas cuimhne i múnlaí luch trasgenic AD [341].

Is féidir le Resveratrol SIRT1 a ghníomhachtú go hindíreach agus imréiteach próitéiní neamhghnácha a chur chun cinn trí mheicníochtaí mTOR-spleách agus neamhspleácha [342]. I 52-triail chliniciúil de chéim II de sheachtainí, tugadh resveratrol ó bhéal d’othair AD a raibh meabhairghalar éadrom-go-measartha orthu agus braitheadh ​​é i dtiúchan íseal nanomolar i CSF na n-othar seo, rud a chiallaíonn gur féidir leis an gcomhdhúil seo an BBB a thrasnú ach le droch-bhith-infhaighteacht. .

Ionadh, bhí leibhéil A 40 i láthair i CSF agus plasma grúpaí phlaicéabó-rialaithe ag leibhéil níos ísle i gcomparáid leis an ngrúpa resveratrol-cóireáilte sa chéim dheireanach den staidéar [343], ag tacú leis an trasnú tríd an BBB agus éifeacht lárnach ar an inchinn.

Mar sin féin, níor aimsíodh éifeacht dhearfach resveratrol ar bhithmharcóirí AD ar nós CSF agus plasma A 42 nó p-tau sa staidéar píolótach seo, b'fhéidir mar gheall ar an sampla beagmhéide.

Mar sin féin, d’fhéadfadh éifeacht thairbheach a bheith ag resveratrol ar AD trí ghníomhachtú uathphagy ag SIRT1 agus conairí comharthaíochta trí mheán mTOR. Is flavonol é Quercetin a fhaightear go príomha i dubh agus tae glas ar féidir leis AMPK a ghníomhachtú freisin. Léirigh staidéir le déanaí gur laghdaigh riarachán quercetin taisceadh A agus hyperphosphorylation tau agus feidhm chognaíoch feabhsaithe i múnla luch AD transgenic triple [344].

Thairis sin, léiríodh go raibh cóireáil fhadtéarmach lequercetin coisctheach i néar-mhíghníomhú má riartar é roimh athruithe histeapaiteolaíocha AD sa tsamhail chéanna [344]. Tacaíonn an modhnú féideartha autophagy trí resveratrol nó quercetin in AD le tuilleadh taighde a dhéanamh ar straitéisí astheiripeach. D'fhéadfadh modhnú gníomhaíochta GSK3 a bheith ina straitéis theiripeach nua doAD [345] freisin.

Rialaíonn GSK3 leibhéil phosphorylation de tau agus PSEN agus féadann sé freisin aigéadú lysosomal a mhodhnú agus táirgeadh A a laghdú [346]. Aisteach go leor, beartaíodh go dtarlódh éifeacht thairbheach de chosc ar GSK3 trí athghníomhachtú mTOR agus faoi chois ar autophagy, rud a chuireann feabhas ar fheidhmeanna cognaíocha i múnla lucha 5xFAD.

Chuir staidéir eile in aghaidh éifeacht chosanta modhnú mTOR in AD; feabhsaíonn gníomhachtú ofmTOR easnaimh chognaíoch agus bhí baint aige le laghdú ar A -associatedevents [347,348].

Táthar tar éis Litiam, cobhsaitheoir giúmar a úsáidtear le haghaidh galar bipolar, a thástáil mar dhruga teiripeacha féideartha le haghaidh AD [349,350]. Rialaíonn litiam roinnt próisis bithcheimiceacha, ina measc cosc ​​GSK3 agus modhnú an easghluaiseachta fosfatidylinositide [351]. Chuir iontógáil litiam ag lucha tau transgenic mutant moill ar fhoirmiú tangles neurofibrillary [352] agus laghdaigh paiteolaíocht A i múnla Drosophila AD [353].

Ina theannta sin, is rialtóir dearfach é litiam ar autophagy trí chosán mTOR-spleách [354] agus trí ídiú inositol saor in aisce infhéitheach agus 1,4,5-inositol trisphosphate(IP3) [355], b'fhéidir trí chosc a chur ar an cascáid comharthaíochta receptor IP3, meicníocht ar leith autophagy-modulatory [356].

Tá triail chliniciúil ar siúl faoi láthair chun éifeacht litiam ar theacht an néaltraithe i ndaoine scothaosta agus a chomhghaol le AD-forchéimniú a mheas (Triail chliniciúil: NCT03185208).

Laghdaigh cóireáil fhadtéarmach le nicotinamide carnadh A agus hyperphosphorylated tau sa cortex agus hippocampus de lucha múnla 3xTg-AD le maolú ar mheath cognaíocha [357].

In éineacht leis seo tháinig feabhas ar aigéadú líseasómach, feidhm uathphagach-líosómach, agus laghdú LC3-II, rud a léiríonn feabhas ar dhíghrádú uathlaiseasómach. Go comhsheasmhach, léirigh staidéar eile le múnla 3xTg-ADmice go raibh riarachán nicotinamide in ann gníomhaíocht SIRT1 agus grádán prótón lysosomal a mhodhnú, rud a chuir chun cinn aigéadú autolysosome [358].

In ainneoin a n-éifeachtaí tairbhiúla dealraitheacha, léirigh nicotinamide caoinfhulaingt maith ach éifeachtúlacht teoranta feabhsaithe cognaíocha i dtrialacha cliniciúla céim II le hothair AD tar éis 24 seachtaine de chóireáil (Triail chliniciúil: NCT00580931) [359].

Mar sin féin, ceadaíodh trialacha cliniciúla eile chun éifeacht nicotinamide ar leibhéil tau i CSF na n-othar AD a mheas le linn 48 seachtaine (Trialacha cliniciúla: NCT03061474), ach níor foilsíodh aon torthaí go dtí seo. Taispeánadh NAD+, núicléitíd atá ag teastáil le haghaidh gníomhaíochta sirtuins) le linn imoibriú dí-éillithe sirtuins chun gníomhú mar choscóir neamhiomaíoch [360] agus dá bhrí sin féadfaidh sé éifeachtaí neuroprotective a fheidhmíonn na deacetylases lísín aicme III seo a chlaochlú.

Toisc go bhfuil na céimeanna déanacha den flosc uathphagach i mbaol freisin in AD, d’fhéadfadh sé nach leor díriú teiripeach ar na céimeanna luatha chun an mheicníocht a athbhunú go hiomlán agus chun carnadh comhiomlán próitéine a mhaolú.

Dá bhrí sin, is sprioc suimiúil é TFEB maidir le forbairt drugaí, a mhodhnaíonn biogenesis autophagosome agus lysosome agus is rialtóir autophagy é freisin [149]. Léiríodh gur laghdaigh ró-bhrú TFEB carnadh agus láithreacht phospho-tau i dtangle agus easnaimh chognaíoch agus synaptic feabhsaithe sa mhúnla luch rTg4510 agus APP/PS1 de AD [361].

Léirigh staidéar eile gur chuir instealladh TFEB isteach sa hippocampus de lucha trasgenacha APP/PS1 le víreas adeno-ghaolmhar a traslonnú isteach sa núicléas agus feidhm lysosómach feabhsaithe agus uathphagáiste, rud a d'ísligh leibhéil A agus plaiceanna amyloid [155].

Thairis sin, mar thoradh ar ghníomhachtú TFEB astroglial imréiteach díghrádú trílysosomal tau extracellular, rud a chuir le laghdú ar scaipeadh tau [362], rud a thacaíonn le héifeacht neuroprotective de mhodhnú TFEB i bpaiteolaíocht AD tau. Ba cheart go mbreathnódh teiripeoirí atá dírithe ar ghníomhachtúTFEB ar chur isteach ar ghníomhaíocht mTOR agus ar bhealaí comharthaíochta gaolmhara a sheachaint.

Tá méadú tagtha ar an gcuardach do mhóilíní spriocdhírithe TFEB nua le blianta beaga anuas trí mhaolú a dhéanamh ar thaisceadh plaic giniúna agus amyloid i AD. Ós rud é go bhfuil mitophagy neuronal i gcontúirt in AD, is ionann fionnachtain mitophagyinducers nua agus cur chuige teiripeach tuar dóchais inti chun imréiteach na mitochondria damáiste a chur chun cinn. agus sainmharcanna pataigineacha gaolmhara an ghalair [363].

Táthar ag súil go bhfeabhsóidh modhnú uathphagachta, go háirithe na céimeanna déanacha, an mhiotafagh in AD. Mar shampla, spreagann metformin mitophagy trí ghníomhachtú mTOR-spleách ar autophagy agus an mheicníocht Parkin-mediated a athbhunú [364].

Léirigh staidéar eile go gcuireann modhnú uathphagy le Nilotinib méadú ar leibhéil intracellular Parkin a idirghníomhaíonn le Beclin1, ag laghdú carnadh A [365]. Mar sin féin, ní fios go fóill an gcuireann modhnú leibhéil Parkin ag Nilotinib an miteafagas chun cinn in AD.

Is sprioc theiripeach ionchasach é modhnú ar chonair NAD+/sirtuins a bhfuiltear ag súil leis go bhfeabhsófar miteafagas in AD. Léirigh staidéar scagtha drugaí le déanaí gur athchóirigh comhcheangal réamhtheachtaithe NAD + le hionduchtóirí mitophagy, urolithin A agus actinonin mitophagy agus lagú cognaíocha feabhsaithe trí thaisceadh phospho-tau agus A a laghdú i néimeatóidí trasgenacha AD agus samhlacha luiche [163].

Rinne forlíonadh le réamhtheachtaithe NAD+ maolú ar shainmharcanna paiteolaíocha A agus tau i múnlaí AD go páirteach trí ghníomhachtú mitophagy [163]. Tríd is tríd, léiríonn na sonraí contrártha go bhfuil amhras ann faoi ionduchtú uathphagaíochta mar theiripe ghinearálaithe le haghaidh AD. Ní bhíonn sé tairbheach i gcónaí an t-uathphagy a spreagadh agus d'fhéadfadh sé fiú cur le paiteolaíocht A, rud a fhágann go dtarlódh táirgeadh agus secretion ardaithe A.

Tá autophagy rialaithe ag líonra casta crosstalk de bhealaí comharthaíochta in aghaidh an tsrutha a rialaíonn próisis cheallacha eile freisin. Is dócha go ndéanfaidh éifeacht astaithe uathphagy gach druga a dhíríonn ar cheann de na conairí nó próitéiní comharthaíochta rialála seo difear don bhrainse comharthaíochta eile le héifeachtaí cúiteacha nó contrártha.

D'fhéadfadh na difríochtaí idir samhlacha AD casta freisin na conclúidí maidir le huathphagymodulation agus/nó paiteolaíochtaí A - agus tau-ghaolmhar agus feabhsú iarmhartach easnaimh chognaíocha.

Ina theannta sin, cuireann an easpa modh caighdeánach chun autophagyin vivo a thomhas isteach ar an measúnú cliniciúil ar éifeachtúlacht theiripeach na n-uathphagy dírithe ar dhrugaí in othair. Mar fhocal scoir, ba cheart go gcuirfí san áireamh le forbairt theiripeach atá dírithe ar uathphagy cúiseanna ilfhachtóiriúla AD.

Mar sin, ba cheart go mbreathnódh dearadh réasúnach drugaí teiripeacha AD nó sainaithint comhstraitéisí teiripeacha ar dhíriú ar phróiseáil uathphagy agus APP nó ar phaiteolaíocht giniúna agus tau araon.

Ba cheart an locht uathphagaíochta cruinn, nuair is ceart teiripí modhnuithe uathphaga a úsáid le linn dul chun cinn an ghalair, agus fad na cóireála a chur san áireamh agus straitéisí teiripeacha nua á bhforbairt le haghaidh AD (Fíor 4).

Fíor 4. Forbhreathnú ar rialáil athraithe ar mheicníochtaí uathphagaíochta agus miteaphaga i ról AD-chomhdhúile cosanta. Laghdaítear gníomhaíocht autophagy agus próitéiní gaolmhara in AD. Taispeánadh go méadaíodh mTORC1 in AD, ach léiríodh go raibh éifeachtaí dearfacha ag a chuid coscairí (dá dtagraítear sa bhosca daite corcra) i múnlaí AD éagsúla, an chuid is mó acu trí leibhéil laghdaithe mTORC1.

Dá réir sin, léiríodh go raibh éifeachtaí dearfacha ag gníomhairí ionduchtóra AMPK (dá dtagraítear sa bhosca bándearg dorchtaithe) i múnlaí AD. Léirigh roinnt samhlacha AD carnadh méadaithe autophagosome agus feidhm líseasómach laghdaithe, rud a fhágann go bhfuil carnadh oligomer A agus Tau.

Ina theannta sin, léiríodh go bhfeabhsódh ionduchtaitheoirí feidhm liosómach (dá dtagraítear sa bhosca donn dornálaíochta) gnéithe AD i múnlaí éagsúla AD go suntasach. Maidir le mitochondria méadaithe damáiste, léirigh ADmodels gníomhaíocht mitophagy laghdaithe, ach léiríodh freisin go méadaíonn na gníomhairí ionduchtaigh (dá dtagraítear sa bhosca dubhdased) miteaphagi i múnlaí AD.

Ina theannta sin, léiríodh gur laghdaíodh leibhéil PINK1 i múnlaí AD, agus léiríodh go n-ardódh na gníomhairí ionduchtóra (dá dtagraítear sa bhosca buí daite) na leibhéil sin le héifeachtaí dearfacha.

4.2. Díriú ar an Macraautophagy agus Mitophagey i PD

Léiríonn fianaise atá ag fás a sholáthraíonn samhlacha PD go bhfuil bac mór ar an innealra uathphagic i PD, agus mar sin tagann macroautophagic chun cinn mar sprioc teiripeach ábhartha chun imréiteach na gcomhiomlán tocsaineach a chur chun cinn.

Mar shampla, is leor riaradh rapamycinis chun néaróin dopaminergacha a chosaint ó ghéarchéimniú i lucha a bheith faoi réir páirceantas spreagtha MPTP [366]. Baineann éifeacht chosanta rapamycin le hútarphagy méadaithe, ós rud é nach raibh aon charnadh inbhraite d'uathphagosomes déanach ag lucha a nochtaíodh do MPTP le cóireáil rapamycin roimhe seo, murab ionann agus an grúpa a bhí faoi lé MPTP amháin.

I múnla eile de PD, ag baint úsáide as 6- lucha cóireáilte OHDA, bhí rapamycin éifeachtach freisin chun lagú mótair a athchóiriú le sil-leagan laghdaithe aSyn [367]. Mar an gcéanna, léirigh foirne agus comhoibrithe go galánta gur mhaolaigh insiltí laistigh den cheirbreach de rapamycinin an ciseal cortical de lucha a bhí ró-léiriú ar WT aSyn na haimhrialtachtaí a breathnaíodh sa phróiseas uathphagóideach, mar shampla LC3 agus léiriú cathepsin D, chomh maith le himréiteach méadaithe ar thaiscí aSyn [368].

Léirigh staidéar ag baint úsáide as metformin chun autophagy cleithiúnach AMPK a fheabhsú go raibh an druga seo in ann lagú mótair agus próifíl proinflammatory lucha cóireáilte MPTP a tharrtháil, trí ghníomhaíocht mhéadaithe autophagy agus tarrtháil an flosc uathphagic [369].

Cé go n-aibhsíonn na staidéir seo an tábhacht a bhaineann le autophagy le taiscí clearaSyn agus stop a chur leis an bpróiseas neurodegenerative, táirgeann rialáil in aghaidh an tsrutha ar autophagy go leor éifeachtaí neamh-inmhianaithe, a chuireann isteach ar éifeachtúlacht cóireála i go leor samhlacha galair [370].

Tá Beclin-1, mar shampla, riachtanach sna céimeanna tosaigh de fhoirmiú uathphagosome agus mar sin tá ról lárnach aige i rialú uathphagaigí. Go héifeachtach, tarrthálann instealladh lentiviral Beclin i lucha ró-léirithe aSyn an tionchar diúltach a bhíonn ag paiteolaíocht aSyn i gciseal cortical na hinchinne trí líon na veistíní deimhneacha LC a fheabhsú agus dá bharr sin imréiteach na gcomhiomlán aSyn atá sna lucha seo a fheabhsú. [371].

I gcomhréir leis an staidéar seo, d'eascair díghrádú na n-olaigiméirí aSyn i néaróin dopaminergacha mar gheall ar ghníomhachtú autophagy cleithiúnaí Beclin le isorhynchophyllin, ag cur ró-léiriú ar an bhfoirm mutant A53T aSyn [372]. Is dócha go mbeidh rannchuidiú suntasach ag Mitophagy ós rud é go gcuidíonn gníomhaíocht Beclin le haistriú Parkin chuig an OMM chun mitophagy a thionscnamh [373].

Mar a thuairiscítear cheana san athbhreithniú seo, tá baint an-suntasach ag baint le mitochondria millte le mitochondria le haghaidh gnáthfheidhm néarónach. Go deimhin, léiríonn comhlacht fianaise atá ag méadú an luach teiripeach a bhaineann le mitochondria damáiste a bhaint i múnlaí severalPD [374].

Méadaíonn gníomhachtú cógaseolaíochta PINK1 trí chóireáil cealla dopaminergic SH-SY5Y le neo-fhoshraith, kinetin triphosphate, méid fosfair a fhoshraitheanna agus cuireann sé chun cinn earcú Parkin go mitochondria níos tapúla, rud a chuireann le maolú ar na tionchair dhiúltacha de bharr strus ocsaídiúcháin. [375].

Ina theannta sin, léirigh staidéar suimiúil ag baint úsáide as Drosophila melanogaster, trí PINK1 a chur in iúl go ró-mhór, go bhfeabhsaítear deireadh a chur le mitochondria damáiste trí éascaíocht níos airde a bhaint as motility axonal mitochondrial [376].

Ag teacht leis an gcur chuige seo, tá buntáiste ag baint le overexpression Parkin i múnla luch MPTP. Tá lucha transgenic overexpressingParkin i bhfad níos lú so-ghabhálach do néar-dhíghiniúint dopaminergic spreagtha MPTP agus i láthair leibhéil níos ísle de oligomers aSyn in homogenates striatal [377].

Mar an gcéanna, léirigh cuileoga a riaradh le SR3677 inhibitor ROCK a chuireann feabhsú mitophagy chun cinn trí ghníomhachtú Parkin iompar mótair maolaithe tar éis insult paraquat.

Cuirtear ROCK i ngníomh go comhsheasmhach i roinnt samhlacha neurodegenerative agus meastar gur modulator autophagy é freisin [378]. Go suntasach, déantar díghrádú forlysosomal a thiomáint ar mhiotochondria damáiste ar chóireáil SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com