Macraautophagy agus Mitophagey i Neamhoird Néarmheathlúcháin: Fócas ar Idirghabhálacha Teiripeacha Cuid 3

3.3. Galar Huntington

Is galar néar-mheathlúcháin oidhreachtúil uathshómach é Galar Huntington (HD), arb é is sainairíonna é mífheidhm chognaíoch, suaitheadh ​​​​síciatracha agus iompraíochta, gluaiseacht mótair ainneonach, agus néaltrú níos déanaí [248,249].

Is galar géiniteach é galar Huntington a eascraíonn go minic le hairíonna cosúil le hathruithe ar chruth an chomhlachta, neamhoird gluaiseachta, agus meath cognaíocha. Mar gheall ar éifeachtaí an ghalair ar an inchinn, is minic go mbíonn fadhbanna cuimhne ina n-ábhar imní d’othair agus dá dteaghlaigh. Cé gur ceist dhúshlánach í seo, féadfaidh déileáil agus tacaíocht réamhghníomhach cabhrú le hairíonna a mhaolú agus cáilíocht na beatha a fheabhsú.

Ar dtús, tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara nach é galar Huntington féin an t-aon fhoinse fadhbanna cuimhne. Mar is amhlaidh le haon ghalar, tá go leor bealaí ann d’othair an galar a throid, mar shampla a n-aiste bia a rialú, stíl mhaireachtála shláintiúil a chothabháil, agus go leor scíthe a fháil. Cé nach féidir leis na bearta seo an galar a leigheas, is féidir leo na fadhbanna cuimhne de bharr an ghalair a laghdú.

Ar an dara dul síos, tá ról ríthábhachtach ag tacaíocht ó bhaill teaghlaigh, cairde, pobail agus foirne leighis maidir le haisghabháil chuimhne othar Huntington. Is féidir le baill teaghlaigh cabhrú le hothair cuimhneamh ar am agus socruithe laethúla a dhéanamh, agus ba cheart dóibh freisin go leor tuisceana agus spreagtha a thabhairt d’othair chun go mbraitheann othair nach bhfuil siad ina n-aonar. Is féidir leis an bhfoireann leighis cúnamh gairmiúil a sholáthar agus roinnt cóireálacha neuroprotective a ghlacadh, lena n-áirítear cógais, teiripe fisiciúil, etc.

Mar fhocal scoir, tá tionchar díreach ag dearcadh an othair agus ar cháilíocht shíceolaíoch freisin ar aisghabháil cuimhne. Ba chóir d'othair a fhoghlaim chun dul i ngleic go gníomhach leis an ngalar. Cé gur cosúil go bhfuil sé deacair, is féidir cuimhne a chur ar ais trí iarrachtaí leanúnacha agus cumarsáid.

I mbeagán focal, tá tionchar áirithe ag galar Huntington ar chuimhne an othair, ach níor cheart dúinn cúnamh agus cóireáil a thabhairt suas. Le comhluadar gaolta agus cairde agus tacaíocht na foirne leighis, is féidir le hothair tionchar an ghalair ar chuimhne a aisiompú agus taobh geal na beatha a fháil ar ais trí láimhseáil ghníomhach agus modhanna éagsúla. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú. Is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe ag Cistanche, a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn sláinte an néarchórais. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a chuireann feabhas ar nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le feabhas a chur ar chuimhne, ar chumas foghlama, agus ar luas smaointeoireachta, agus féadann siad cosc ​​a chur ar mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative freisin.

Cliceáil fios bealaí chun feidhm na hinchinne a fheabhsú

Is cúis le HD go roghnach neurodegeneration de néaróin spiny meánach (MSNs) sa striatum, go sonrach, sa caudate agus putamen, le dorsomedial chuig an treo ventrolateral [250].

Níos déanaí sa ghalar, tá tionchar mór ag an cortex parietal freisin, agus tá cur síos déanta freisin ar néar-mheathlú i réigiúin inchinn eile, eadhon an cerebellum, an thalamus, agus an t-ábhar bán [251].

Is éard atá i gceist le cúis ghéiniteach HD ná sóchán athleathnaithe ar an gcítoisín trí-núicléitíd, adenín, agus guanín (CAG) i réigiún códaithe na géine HTT a chuirtear in iúl go uileláithreach (le 36 athrá CAG mar an tairseach paiteolaíoch), ag ionchódú N-teirminéal thar-fhada N-polyglutamine (polyQ). ) rian [252].

Tá comhiomlánú mutant HTT (mHTT) mar thoradh ar an leathnú polyQ, rud a fhágann mífheidhm mitochondrial agus synaptic, láimhseáil Ca2+ athraithe mitochondrial, strus reticulum endoplasmic (ER), trascríobh géine lagaithe, agus aistriú próitéine, cosáin imréitigh próitéine coiscthe, agus caillteanas neuronal [253]. Gné HD eile is ea sil-leagan neamhghnách de mHTT mífhillte sa núicléas (comhlachtaí cuimsithe a fhoirmiú) agus i réigiúin perinúicléacha/cíteaplasma fo-cheallacha.

Cuimsíonn na comhiomláin seo den chuid is mó N-críochfoirt de HTT leathnaithe polyQ, mar a léirítear i núicléis néarónach agus neurites dystrophic ar fud cortex agus striatum othar HD [254,255].

Tá na cuimsiú seo saibhrithe i ubiquitin agus HTT ubiquitinated, comhpháirteanna den UPS, agus le heipéilithe cosúil le próitéiní turraingthe teasa [254], rud a léiríonn easnamh ginearálaithe i ndíghrádú mHTT trí mheán UPS.

Go deimhin, tá feidhm UPS laghdaithe i múnlaí HD éagsúla, ar féidir a bheith mar gheall ar fhorlámhú proteasome ag comhiomláin mHTT [256].

3.3.1. Autophagy i hd download

Sainaithníodh dhá mhóitíf spriocdhírithe CMA cosúil le KFERQ sa phróitéin HTT: ceann ag aimínaigéid 99–103 (KDRVN), agus ceann ag aimínaigéid 248–252 (NEIKV). Nuair a dhéantar fosfarylation ag Ser16, meastar gur móitíf atá cosúil le tríú KFERQ [257] é an críochfort an-N (14-LKSFQ-18).

Cé go bhfuil gnáth-HTT díghrádaithe ag an UPS, tá polyQ-HTT ina sprioc le haghaidh díghrádaithe CMA, ós rud é gur léirigh lysosomes slán íonaithe blúirí mHTT ar bhealach LAMP2Adependent [257].

Mar sin féin, níl an díghrádú mHTT atá ag brath ar CMA chomh héifeachtúil. D'fhéadfaí é seo a mhíniú ag moill leathnaithe polyQ ar iompar mHTT CMA ar fud an scannáin liosómach, rud a fhágann carnadh sa chitosól.

Ina theannta sin, is féidir le LAMP2A agus Hsc70 idirghníomhú go láidir le polyQ-HTT, rud a fhágann go bhfuil bac ar chonairí CMA [257]. Mar sin féin, tá méadú ar léiriú mRNA LAMP2 i caudatenucleus othar HD, atá ag teacht le leibhéil mhéadaithe próitéin LAMP2 agus ionduchtú comhleanúnach CMA i gcealla othar HD agus samhlacha luch [258], ag moladh iarracht gníomhaíocht an chórais seo a mhéadú.

Go deimhin, tá polyQ-HTT lán-fhad dírithe go príomha ar mhacra-autophagy, ach dírítear go roghnach ar blúirí N-críochfort HTT ar CMA [37]. Rud suimiúil, léirigh lucha R6/2 HD foirmiú cuimsithe laghdaithe agus feinitíopaí HD feabhsaithe tar éis don chuid mHTT N-críochfort a bheith dírithe ar chonair an CMA.

Ina theannta sin, braitheann imréiteach blúirí N-críochfort fosfarlaithe de polyQ-HTT ar phróitéiní LAMP2A agus Hsc70 [259]. Léirigh fibroblasts ó othair HD, cealla striatal Hdhknock-in, agus lucha réamh-shiomptómacha HTT Q111 cnag isteach CMAactivity méadaithe [258].

Níor leanadh leis an méadú seo ar ghníomhaíocht CMA nuair a tháinig siomptóim ar lucha aosta. Ina theannta sin, tháinig laghdú suntasach ar LAMP-2Fuarthas smálú i lucha cnag-isteach níos sineHTT Q111 [258].

Ós rud é go ndéantar logánú agus gníomhaíocht CMA a rialú ag comhdhéanamh lipid ag an membrane lysosomal, agus go dtarlaíonn meitibileacht lipid athraithe inHD [260], d'fhéadfadh modhnuithe ar homeostasis lipid cur le mífheidhmiú HD i CMA.Thus, mar chúiteamh ar mhífheidhmiú. cosán macraautophagy, d'fhéadfadh néaróin HD an CMA a rialáil.

Mar sin féin, níl líseasóim atá inniúil ar CMA chomh héifeachtach céanna ag foshraitheanna díghrádaithe le himeacht ama, agus cuireann polyQ-HTT isteach ar LAMP-2A agus Hsc70 tógáil lasta agus carnadh lipidí. theipeann, féadfar macroautophagy a upregulated i HD [261].

Tá PolyQ-HTTis dírithe ar imréiteach autophagic, ag moladh roghnaíocht macroautophagy i dtreo HTT pataigineach [262]. Mar sin féin, tá cosáin díghrádaithe UPS agus autophagy i mbaol suntasach i HD, rud a fhágann go bhfuil carnadh comhiomlán polyQ-HTT, rud a fhágann go dtiocfaidh mífheidhmiú néarónach agus bás [263] ar deireadh.

Ina theannta sin, má theipeann go comhleanúnach ar bhealaí díghrádaithe agus próitéostais carnadh orgánaill damáiste amhail mitochondria agus ER. Suimiúil go leor, i dteannta le comhiomláin polyQ-HTT a bheith ina shubstráit le haghaidh díghrádaithe uathphagy-idirghabhála, tá baint bhreise ag próitéin HTT le rialáil cosán autophagy [264], mar a thuairiscítear thíos san alt seo.

Ina theannta sin, tá ról ag HTT in iompar axonal na n-uathphagosomes, mar a mhol staidéir íomháithe cille beo i néaróin striatal. Tar éis caillteanas HTT agus léiriú mHTT araon, breathnaíodh iompar autophagosome laghdaithe agus cosc ​​​​ar dhíghrádú tsubstráit ina dhiaidh sin [265].

Léirigh bithóipsí inchinn ó othair HD neamhghnáchaíochtaí suntasacha in urranna an chosáin vesicular-endocytic, le iomadú neamhghnácha ar chomhlachtaí multivesicular, endosomes, agus lysosomes, ag gabháil le cur isteach ar an gaireas Golgi agus disorganization an ER [266].

Dá réir sin, léirigh néaróin striatal in brains ó othair HD a bhí dhaite le haghaidh HTT méaduithe suntasacha in organelles endosome-lysosome-mhaith agus struchtúir tubulovesicular HTT-dearfach [255]. an bhaint atá aige le LC3-II agus le foshraitheanna uileláithreach.

Is féidir le HTT ceangal a dhéanamh freisin le ULK1, ag scaoileadh ULK1 ó rialachán diúltach bymTOR [267]. Go deimhin, léiríodh go raibh gníomhaíocht laghdaithe ag ULK1 i múnlaí ceallacha agus ainmhithe HD (Q175) [268,269].

Ina theannta sin, is féidir le HTT cur le hiompar microtubular na n-uathphagosomes atá riachtanach le haghaidh comhleá autophagosome-lysosome [265]. Go deimhin, léirigh cineálacha éagsúla cille, cosúil le néaróin phríomha, línte cille striatal, fibroblasts, agus heipitocytes ó dhá mhúnla luch HD agus limfeoblasts a dhíorthaítear ó othair HD líon méadaithe na bhfolús uathphagacha gan díghrádú uathphagy-mediated [260].

Ina theannta sin, léirigh dhá mhúnla lucha HD, R6/2 (a léiríonn exon 1 den ghéine HTT daonna le ~ 150 athrá CAG) agus YAC128 (lucha giosta trasghineacha saorga (YAC) ag léiriú géine HTT daonna lán-fhad le 128 athuair CAG) go sonrach lucha leibhéil ardaithe de na marcóirí uathphagaíochta p62 agus LC3-II sa striatum ag aois níos déanaí (18 mí) [270], rud a thugann le tuiscint go bhfuil easnamh(í) i ndíghrádú próitéin uathphaga-idirghabhálaithe.

Os a choinne sin, is féidir le comhiomláin polyQ-HTT mTOR a shéalú, rud a fhágann go bhfuil ionduchtú uathphagy [271]. Míniú amháin a d'fhéadfadh a bheith ar an contrártha seo ná athrú suntasach ar aithint lasta macroautophagy i gcealla HD, rud a fhágann go bhfuil foirmiú autophagosome 'folamh' [260].

Tá méid laghdaithe lasta cíteashoithíoch ag uathphagosomes taobh istigh, b'fhéidir mar gheall ar idirghníomhaíocht neamhghnácha p62-polyQ-HTT, rud a fhágann go laghdaítear ráta díghrádaithe próitéine i samplaí HD [260], rud a d'fhéadfadh drochthionchar a bheith mar thoradh ar hoiméastáis cille agus caillteanas néarónach dá bharr.

D’fhéadfadh go mbeadh gníomhachtú cúitimh macroautophagy mar fhreagra ar chomhiomláin polyQ-HTT ina chur chuige tábhachtach maidir le maireachtáil néaróin HD. Déanann macra-autophagy na horgánelles a iompú, rud a éilíonn go n-aithníonn an t-innealra autophagy seicní spriocdhírithe.

Toisc go n-idirghníomhaíonn polyQ-HTTcan le seicní éagsúla organelle [264,271], féadfaidh polyQ-HTT cur isteach ar aithint organelle ag baint úsáide as folúis autophagic. I gcomhréir leis an hipitéis seo, léiríonn cealla HD carnadh mitochondria lochtach, rud a thugann le tuiscint nach n-aithnítear nó nach marcáiltear mitochondria i gcontúirt go héifeachtúil suas go dtí an t-autophagy.

Ina theannta sin, is bealach eile é polyubiquitination chun comhiomláin próitéine a dhíghrádú trí mhacra-autophagy, agus is féidir le polyQ-HTT ceangal a dhéanamh le comhiomláin próitéine il-uibithitínithe, rud a chuireann srian ar a n-aitheantas ag an gcóras autophagy [262].

Léirigh roinnt staidéar go n-idirghníomhaíonn HTT le próitéiní a bhaineann le hútarphagy a mbíonn tionchar indíreach aige ar chonair na n-uathphagy. Tá imréiteach cuimsiú polyubiquitinated arna idirghabháil ag an receptor autophagy roghnach, p62, ar féidir a bheith ann i gcomhiomláin polyubiquitinatedmHTT [272].

Is féidir le blaosc de phróitéiní p62 agus LC3 timpeallú a dhéanamh ar chomhiomláin mHTT chun earcaíocht chuig uathphagosomes a chur chun cinn, ach cuireann cnag síos p62 bás cille méadaithe i láthair mHTT [273]. laghdaítear leibhéil léirithe p62 san inchinn múnla luch HD R6/1, mar thoradh ar shintéis próitéin laghdaithe, ag céim luath na paiteolaíochta.

Mar sin féin, ag céimeanna déanacha, carnann p62 sa striatumand hippocampus [274]. Léirigh cealla striatal STHdhQ111/Q111, díorthaithe ó lucha cnagála HD, leibhéil p62 méadaithe freisin, mar fhreagra ar strus próitéatocsaineach [275]. Mar sin, féadann p62 comhiomláin mHTT a cheangal agus carnann siad de réir a chéile i lucha HD agus i núicléis cille othair, rud a chuireann le tosú na hairíonna HD.

Roimhe seo, léirigh Kurosawa agus a chomhghleacaithe gur fheabhsaigh ídiú p62 i dtrí mhúnla luch HD (R6/2, HD190QG, agus lucha HD120QG) feinitíopaí HD agus ionchas saoil, rud a léirigh cuimsiú núicléach laghdaithe agus cuimsiú cíteaplasma méadaithe mHTT [276].

Comhroinneann an receptor autophagy roghnach NBR1, a leithlisíonn comhiomláin próitéine, feidhm agus struchtúr cosúil le p62 agus tá sé léirithe go n-idirghníomhaíonn sé le p62 [277]. Mar a míníodh cheana, foirmíonn mHTT cuimsithe núicléacha le p62, as a dtagann néarthocsaineacht.

I gcodarsnacht leis an méid a tharlaíonn le p62, ní charnann NBR1 laistigh de núicléis neuronal nó ag céim dhéanach HD i lucha nó othair [274], rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh NBR1 carnadh núicléach p62 a ghlacadh chun roinnt bunráta macroautophagy roghnach a choinneáil.

Feidhmíonn an próitéin adaptorprotein autophagy-nasctha FYVE (ALFY) mar scafall le haghaidh comhiomláin, p62, agus an autophagosome agus tá ról lárnach aige i díghrádú autophagic comhiomláin mHTT [278].

Dá réir sin, laghdaítear léiriú mRNA ALFY i núicléas caudate na n-otharHD [279]. Is féidir leis an adapter autophagy OPTN gníomhú freisin mar receptor autophagy, a aithníonn agus a chuireann chun cinn imréiteach autophagic comhiomláin próitéine [280]. OPTNenables imréiteach cuimsiú mHTT intranuclear trí autophagy roghnach [281].

Go hiontach, léiríonn OPTN patrún léirithe cille-shonrach sa striatum, a bhaineann leis an bpatrún caillteanas neuronal sa réigiún inchinn HD seo [282]. Thairis sin, laghdaigh overexpression OPTN comhiomlánúmHTT trí uathphagy roghnach méadaithe [283]. Is próitéin dola-idirghníomhaitheach (Tollip) próitéin receptor lasta uathphagy roghnach eile le feidhm imréitigh comhiomlán próitéine [284].

Léirigh staidéar ag baint úsáide as an líne cille cobhsaí Neuro2a ag cur in iúl mHTT (HD60Q agusHD150Q) go bhfuil baint ag Tollip le peptides críochfoirt N-díorthaithe mHTT, ag spreagadh a gcomhiomlánú agus ag cur lena n-imréiteach trí autophagy, ag cosaint na gcealla ó phróitocsaineacht [285].

Ina theannta sin, léirigh an striatum agus cortex ó lucha HD R6/2 próitéin Tollip i gcuimsiú núicléach [286]. Mar a measadh, ba é an toradh a bhí ar ídiú Tollip ná bás cille, agus chuir ró-eisiúint Tollip feabhas ar imréiteach comhiomlán [284].

Mar sin, trí ghníomhú mar idirghabhálaí ar uathphagy roghnaíoch a bhaineann le HD, d'fhéadfadh Tollip a bheith ina iarrthóir maith do straitéis theiripeach HD.

Is féidir Beclin 1 a earcú chuig comhiomláin mHTT, ag laghdú a ghníomhaíochta, agus ag cur tuilleadh le mífheidhmiú autophagy i HD [287]. Léirigh staidéar ó Ashkenazi agus comhghleacaithe, ag baint úsáide as na lucha HD-N171-82Q (ag cur in iúl an chéad 171 aimínaigéad de HTT daonna) agus fibreblastaí bunscoile ó othair HD, go sáraíonn mHTT ataxin 3 i gceangal Beclin1, ag seachaint a ghníomhachtú [288 ].

Is próitéin striatal-shonrach é seo agus gníomhaí Beclin 1 a earcaíonn Beclin 1 amach ó Bcl-2, rud a chuireann cosc ​​ar a ghníomh coisctheach. Mar sin féin, cuireann mHTTcan bac ar idirghníomhú Rhes le Beclin 1, ag laghdú a ról i gcur chun cinn autophagy [289].

Os a choinne sin, mhéadaigh overexpression Beclin 1 imréiteach comhiomlán mHTT agus damáiste néaróin laghdaithe [287]. Laghdaíonn léiriú Beclin-1 san inchinn daonna de réir a chéile le haois [287], chomh maith le gáinneáil laghdaithe a bhaineann le haois ar an próitéin lysosomal LAMP2 [8]. Go suimiúil, leanann fibroblasts othair HD an patrún céanna [288].

Mar sin féin, is cosúil go carnann Beclin isteach i gcuimsiú polyQ-HTT i lucha trasgenacha R6/2 HD agus in inchinn othar HD [287], rud a léiríonn lagú a bhaineann go sonrach le réigiún. i HD thaispeáin lucha líon méadaithe braoiníní lipid agus laghdaigh siad go mór an baint a bhí ag braoiníní lipid le HDautophagosomes [260], a d'fhéadfadh cur le stóráil lipid lagaithe intracellular a breathnaíodh i HD.

Rinne comhiomláin PolyQ-HTT mTOR a fhorlámhú freisin, mar a breathnaíodh i gcealla COS-7 ag cur in iúl sómach (Q74) huntingtin exon 1, fíochán inchinn lucha a léiríonn mHTT (Q82), agus fíochán inchinn ó caudate othar HD agus putamen [271].

Ina theannta sin, laghdaítear gníomhaíocht ULK1 freisin in inchinn lucha zQ175 HD, ós rud é go bhfuil foshraitheanna ULK1 cosúil le Beclin-1 agusATG14 níos lú fosfarach, mar aon le hathdháileadh ULK1 chuig codán dothuaslagtha nuair a fuarthas mHTT comhiomlán [269]. Thairis sin, léirigh Metzger agus coworkers go bhfuil baint ag an polymorphism V471A in ATG7 le foirm theacht níos luaithe deHD [290].

Mar a thuairiscítear roimhe seo san athbhreithniú seo, is máistir-fhachtóir trascríobh rialála é TFEB den chonair uathphagy-lysosome (bithgenesis lysosomal agus uathphagy), a taispeánadh a bheith uasrialaithe ag comhghníomhaitheoir gáma-gháma-iomadóra peroxisome-ghníomhachtaithe (PGC)-1alfa [ 291], ina bhall de chomhghníomhaitheoirí trascríobh a bhfuil ról lárnach acu i rialáil meitibileacht fuinnimh cheallacha, bithgenesis mitochondrial, agus teirmeasúine oiriúnaitheach. N171-82Thaispeáin lucha trasgenacha Q HD slonn neamhghnácha agus gníomhaíocht TFEB, rud a thugann le tuiscint go bhfuil lagú ar chomharthaíocht TFEB in HD [291].

Dá réir sin, is féidir le TFEB imréiteach polyQ-HTT a chur chun cinn [291], rud a chuireann béim ar TFEB mar sprioc teiripeach féideartha le haghaidh HD nó galair eile le carnadh comhiomlán próitéine.

Mar sin, is gá tuiscint bhreise a fháil ar mhífheidhm uathphagy i HD, ós rud é go bhféadfadh cosc ​​a chur ar charnadh mHTT agus/nó feabhas a chur ar próitéasas néarónach deiseanna teiripeacha ábhartha i HD.

3.3.2. Mitophagy i hd download

Thuairiscigh staidéir roimhe seo lochtanna ultrastruchtúracha i mitochondria scoite ó fhíochán cortical HD iarbháis agus feidhm ocsaídiúcháin i gcontúirt agus sintéis ATP iompróirí HD inréamhshiomptómacha [292], rud a thugann le tuiscint gur meicníocht phataigineach luath-ábhartha é dysfunction mitochondrial.

Chuir cealla mutant HD agus néaróin striatal agus cortical scoite ó lucha trasgenacha YAC128 bithfhuinneamh mitochondrial athraithe i láthair, lena n-áirítear mífheidhmiú pyruvate dehydrogenase (PDH) [293], chomh maith le dírialú ∆ψm [294], táirgeadh mitochondrial méadaithe ROS [295], 4}} glacadh le mitochondria scoite ó lucha inchinn réamhshiomptómacha R6/2 agus YAC128 [296].

Thaispeáin muid tuilleadh torthaí mitochondrial den chineál céanna i linfóblastaí daonna HD [297]. Breathnaíodh athruithe as cuimse ar ∆ψ a bhaineann le teagmhais apoptotic agus leibhéil laghdaithe ATP freisin i gcibridí Siomptómacha HD (samhail forimeallach ex-vivo a fuarthas ó chomhleá pláitíní daonna HD le cealla rho0 ídithe mtDNA) agus i HD daonna B. -limficítí [298-300].

Dá réir sin, i gcomparáid le cealla WT, léirigh cealla striatal STHdhQ111/Q111 laghdú suntasach ∆ψm tar éis tiúchan Ca2+ a mhéadú [301]; i gcás néaróin phríomhúla a dhíorthaítear ó lucha YAC128, tharla láimhseáil laghdaithe ∆ψm agus Ca2+ laghdaithe mitochondrial mar gheall ar ró-ualach Ca2+ cítosólach tar éis gníomhachtú roghnach gabhdóirí N-methylD-aspartate (NMDA) [302 ].

Ina theannta sin, breathnaíodh moirfeolaíocht mínormálta mitochondrial agus gáinneáil in eiseamail inchinne othar HD iarbháis agus i limfeoblasts daonna HD [303]. Léirigh muid roimhe seo gur léirigh pláitíní mitochondrial othar HD gníomhaíocht laghdaithe de synthase citrate i réamhshiomptómach agus Cx-I in iompróirí HD réamhshiomptómacha agus siomptóim [304].

Leis seo, léirigh brainmitochondria scoite ó núicléas caudate na n-othar HD [305] agus ó chealla HD éagsúla (cealla neuroblastoma daonna; cealla striatal STHdhQ111/Q111), samhlacha ainmhithe (Hdh (CAG) luch 150 cnoc-i) blúirí HTT i ndlúth-theagmháil. le mitochondria [304,306], ag moladh éifeacht dhíreach mHTT ar fheidhm mitochondrial.

Go deimhin, d’fhéadfadh mHTT éifeachtaí díreacha a chruthú trí idirghníomhú go fisiciúil leis an orgánail agus na próitéiní gaolmhara agus éifeachtaí indíreacha breise ar mhiotochondria agus meitibileacht fuinnimh trí dhírialú trasscríofa (m.sh., trí chur isteach ar ghníomhaíocht tras-scríbhinne PGC-1alfa).

Mar sin, tá poitéinseal membrane mitochondrial neamhghnácha (∆ψm), strus ocsaídiúcháin, fosfar ocsaídiúcháin lagaithe (OXPHOS), agus cailliúint dinimic mitochondrial, in éineacht le modhnuithe moirfeolaíochta mitochondrial agus / nó biogenesis laghdaithe, i bhfabhar carnadh mitochondria damáiste i HD [307]. molann díothú na mitochondria mífheidhmiúla a breathnaíodh i HD go bhfuil lagú i miteaphagiacht. Chonacthas go laghdaíodh leibhéil mitophagy basal i lucha DG ofHD a thrasnaítear leis an líne luch mito-Keima [308].

Thairis sin, léirigh staidéar le déanaí go bhfuil tionchar ag mitophagy i gcealla striatal STHdhQ111/Q111 [309]. Léirigh na húdair seo go bhfuil tionchar ag mHTT ar thionscnamh an phróisis mitophagy, chomh maith le hearcú gabhdóirí mitophagy agus a idirghníomhaíocht le LC3-II le linn mitophagy [309].

Mar a míníodh níos luaithe, tosaíonn PINK{0}}míteafagas trí mheán Parkin le cobhsú PINK1 ag OMM na miteacoindria millte chun Parkin a earcú. Sa núicléas caudate ó othair HD, tá laghdú suntasach ar léiriú mRNA de PINK1 [310].

Is gnéithe HD iad ilroinnt mhéadaithe mitochondrial [311] agus ionchorprú mí-éifeachtach autophagosomes mitochondriainto [265]; mar sin, d'fhéadfadh laghdú ar PINK1 an earcaíocht uathphagosome mífheidhmiúil i gcealla HD a dhéanamh níos measa. Dá réir sin, cruthaíodh go raibh cuileoga ró-léirithe PINK1 inHD agus cealla STHdhQ111/Q111 cosanta sna samhlacha seo [312].

Thairis sin, léirigh fibroblasts HD óg leibhéil Parkin méadaithe [313]. Cé go bhfuil roinnt easpa eolais ann maidir leis na hathruithe ar PINK1/miotophagy atá ag brath ar Pháircín i HD, d'fhéadfadh gur cur chuige teiripeach suimiúil é a ghníomhachtú.

Thairis sin, is féidir le mHTT idirghníomhú le Drp1, rud a fhágann go bhfuil méadú ar ghníomhaíocht GTPase Drp1 agus dá bhrí sin méadú ar eamhnú mitochondrial, rud a fhágann go bhfuil feidhm laghdaithe mitochondrial [303]. Le déanaí, léirigh comhoibrithe Aladdinand go raibh leibhéil i bhfad níos ísle de chomhleá mitochondrial agus próitéiní eamhnaithe ag fibroblasts craiceann ó othair óga HD agus go raibh brainse laghdaithe sa líonra themitochondrial.

Ina theannta sin, léirigh fibroblasts óg HD proteasomeactivity níos airde, a bhí bainteach le géine ardaithe agus léiriú próitéine de Parkin, chomh maith le méadú ar dhíghrádú próitéamaíche ar an próitéin comhleá mitochondrial Mfn1 i diseasedcells [313].

Tugann na sonraí seo le fios go bhfuil leathnú mHTT nasctha le proteasomalactivity méadaithe agus láimhdeachas níos tapúla ar fhoshraitheanna sonracha den chóras ubiquitin-próitéasóim chun cealla a chosaint, a d'fhéadfadh cur le dinimic mitochondrial athraithe i gcéimeanna tosaigh an ghalair.

For more information:1950477648nn@gmail.com