Ísliú lipid Thar Lear Statins agus Saincheisteanna Modheolaíochta i dTrialacha Cliniciúla Cardashoithíocha

Tá an tAthbhreithniú ar Staid na hEalaíne san eagrán Fócais seo ar thrialacha cliniciúla'Feidhm duáinmeasúnú agus deimhniú críochphointe i dtrialacha cliniciúla'le Muhammad Shahzeb Khan ó Scoil an Leighis Ollscoil Duke i Durham, NC, SAM, agus comhghleacaithe.1 Méadaíonn an baol mortlaíochta agus teagmhais dhíobhálacha cardashoithíoch níos mó ná arís agus arís eile mar a measadhglomerularfiráta ltration(eGFR) faoi bhun 60 mL/nóiméad/1.73 m2, go háirithe ag,45 mL / nóim / 1.73 m2. Go háirithe, láithreachtgalar duáin ainsealachag eGFR,Is fachtóir riosca cardashoithíoch neamhspleách é 60 mL/nóiméad/1.73 m2.2–6 Tugann na húdair faoi deara go bhfuil ilchineálacht i dtuairisciú feidhm duáin, torthaí duáin, agus defiis dúshlánach é comparáid a dhéanamh idir torthaí agus tomhas bene incriminteach mar gheall ar bhearta le haghaidh críochphointí duáin i dtrialacha cliniciúlafit idirghabhálacha trasna trialacha. Rinne na húdair athbhreithniú córasach ar fhionnadh na n-athróg duánach bonnlíne, tuairisciú ar chríochphointí duáin, agus arfináisiúin a úsáidtear chun na críochphointí seo a thréithriú i dtrialacha cineál 2 diaibéiteas mellitus (T2DM), duáin, agus cliseadh croí (HF). Cuardaíodh Medline, Scopus, agus ClinicalTrials.gov ó Eanáir 2014 go dtí Eanáir 2021 le haghaidh mór (.1000 rannpháirtí) Trialacha T2DM, HF, agus galar duáin agus a n-anailísí tánaisteacha. Cuardaíodh foilseacháin thrialacha agus aguisíní forlíontacha chun sonraí ábhartha a asbhaint. Áiríodh tríocha trí thriail (16 T2DM, 10 HF, agus 7 galar duáin). Ní raibh othair le eGFR san áireamh i dtrí thriail déag,30 mL/nóiméad/1.73 m2 agus, i gcás trialacha a rinne, bhí ionadaíocht an chohórt seo sa raon ó 0.1% go 15%. D’fhan an tuairisciú ar fheidhm bhunlíne na nduán agus an albaiminiúir íseal, go háirithe i dtrialacha HF. Chonacthas éagsúlacht sa defilaghdú leanúnach ar eGFR, galar duáin ag an gcéim deiridh, bás na nduán, agus críochphointe ilchodach duáin thar trialacha. Tuairiscíodh fána eGFR i níos lú ná leath de na trialacha, agus breathnaíodh difríochtaí sna samhlacha staidrimh, an defifána géara nó ainsealacha a laghdú, agus fad leantach thar trialacha. signifiilchineálacht cantalach i dtuairisciú arfeidhm duáinagus cuireann torthaí duáin i dtrialacha móra T2DM, duáin, agus HF béim ar an ngá atá le páirtithe leasmhara amach anseo chun réiteach comhthola a dhréachtú. Mionsonraithe profiling na n-othar ag bunlíne, fabhrú níos mó othar a bhfuil galar duáin chun cinn, agus caighdeánú defid’fhéadfadh sé go bhfeabhsódh náisiúin i dtrialacha an cumas na torthaí a chur i gcomparáid thar thrialacha

FOIRMIÚ NUA Luibhe DON tSLÁINTE Duán

Tá hypertriglyceridemia (HTG) bainteach le anbaol méadaithe imeachtaí cardashoithíoch.7,8 In alt Taighde Cliniciúil dar teideal ‘Laghdú Apolipoprotein C-III in ábhair a bhfuil hypertriglyceridemia measartha acu agus atá i mbaol ard cardashoithíoch’, tugann Jean-Claude Tardif ó Institiúid Croí Montreal i gCeanada, agus comhghleacaithe faoi deara go ndearna an triail chliniciúil seo measúnú soiléir, agus Oligonucleotide antisense comhchuingeach N-acetylgalactosamine-dírithe chuig mRNA hepatic APOC3 chun bac a chur ar tháirgeadh apolipoprotein C-III (apoC-III), trí leibhéil tríghlicríde a ísliú in othair atá i mbaol ard do ghalar cardashoithíoch nó a bhfuil galar seanbhunaithe acu.9

Rinneadh staidéar randamach, dúbailte-dall, faoi rialú phlaicéabó, raon dáileoga i 114 othar le tríghlicrídí serum troscadh 200–500 mg/dL (2.26–5.65 mmol/L). Fuair ​​​​othair olezarsen (10 nó 50 mg gach 4 seachtaine, 15 mg gach 2 sheachtain, nó 10 mg gach seachtain) nó phlaicéabó saline go subcutaneously ar feadh 6-12 mhí. Ba é an críochphointe príomhúil an céatadán athraithe ar leibhéil tríghlicríde troscadh ón mbunlíne go dtí Mí 6 den nochtadh. Mar thoradh ar chóireáil le olezarsen tháinig laghduithe tríghlicríde meánchéatadán de 23% le 10 mg gach 4 seachtaine, 56% le 15 mg gach 2 sheachtain, 60% le 10 mg gach seachtain, agus 60% le 50 mg gach 4 seachtaine, i gcomparáid le méadú. de 6% don ghrúpa phlaicéabó comhthiomsaithe (bhí na luachanna-P idir 0.0042 agus,0.0001 i gcomparáid le phlaicéabó) (Fíor 1). Ní raibh aon chomhaireamh pláitíní, ae, nó athruithe ar fheidhm duánach in aon cheann de na grúpaí olezarsen. Ba é an teagmhas díobhálach is coitianta ná éiritime éadrom ag láthair an insteallta

Tugann na húdair i gcrích go laghdaíonn olezarsen go suntasach apoC-III, tríghlicrídí, agus lipoproteiní atherogenic in othair le HTG measartha agus atá i mbaol ard do nó le seanbhunaithe.galar cardashoithíoch.

Fíor 1 Éifeacht olezarsen ar leibhéil triglyceride troscadh. (A) Ciallaíonn na cearnóga is lú athruithe céatadáin i dtríghlicrídí ón mbunlíne go dtí an pointe ama anailíse príomhúil. (B) Na hathruithe ama i dtríghlicrídí i ngach ceann de na grúpaí dáileoige. Léiríonn barraí earráide an t-eatramh muiníne 95%. Ba é an t-amchlár anailíse príomhúil ná Seachtain 27 le haghaidh dáileoga seachtainiúla agus Seachtain 25 maidir le dáileoga míosúla. Measadh na cearnóga is lú den athrú céatadáin ón mbunlíne (95% eatramh muiníne) i ngach grúpa cóireála agus luach-P gach grúpa cóireála Olezarsen vs an grúpa phlaicéabó comhthiomsaithe ag baint úsáide as samhail ANCOVA leis an ngrúpa cóireála mar an fachtóir seasta agus luach bonnlíne log-chlaochlaithe mar an covariate.

Tá Eagarthóireacht le Robert Hegele ó Ollscoil an Iarthair i Londain, Ontario, Ceanada ag gabháil leis an méid a chuireann sé leis.10 Tugann Hegele dá aire go bhfuilimid réidh anois a chinneadh go cinntitheach an bhfuil buntáiste incriminteach ag baint le cosc ​​apo C-III d’othair a bhfuil cóireáil statín orthu agus a bhfuil éadrom iarmharach acu. HTG measartha. Tá triail randamach analógach ar bun féachaint an bhfuil buntáiste comhchosúil ag fenofibrate i ndaonra comhchosúil trí mheicníocht eile. Ó thaobh ogist lipidóil a thugann aire d'othair a bhfuil HTG éadrom go dona acu, deir Hegele go bhfuil sé spreagúil go bhféadfadh cóireálacha a bheith againn go luath chun rialú a dhéanamh ar gach cineál HTG agus a n-iarmhairtí cliniciúla.

Tháinig na húdair i gcrích gur mhéadaigh éifeachtaí tairbhiúla anacetrapib ar mhór-imeachtaí corónacha le leanúint níos faide, agus níor tháinig aon éifeachtaí díobhálacha chun cinn ar bhásmhaireacht nó galracht neamhshoithíoch. Léiríonn na torthaí seo an tábhacht a bhaineann le cóireáil sách fada agus le fad ama leantach i dtrialacha randamacha ar ghníomhairí modhnaithe lipid chun a mbuntáistí iomlána agus a ndochair fhéideartha a mheas. Tá Eagarthóireacht le Ulrich Laufs ón Universitätsklinikum Leipzig agus Thimoteus Speer ó Ollscoil Saarland sa Ghearmáin ag gabháil leis an méid a chuireann siad leis. Ráta críochnaithe 99% den tréimhse bhreathnóireachta sínte a léiríonn sárchaighdeán an staidéir. Léiríonn na sonraí go soiléir go raibh an laghdú iomlán ar imeachtaí corónacha móra sa ghrúpa anacetrapib 50% níos mó ag 6 bliana ná mar a bhí ag deireadh na tréimhse cóireála 4-bliana. Tá na sonraí an-fhaisnéiseach maidir le forbairtí féideartha amach anseo ar dhrugaí a athraíonn táirgeadh nó feidhm CETP agus a d’fhéadfadh laghduithe i bhfad níos mó a dhéanamh ar lipoproteiní ina bhfuil apoB, an mheicníocht is cosúil a spreagann laghdú riosca. Ina theannta sin, cuireann an staidéar fianaise an-láidir ar fáil go méadaíonn na héifeachtaí tairbhiúla a bhaineann le ísliú LDL-colaistéaról/neamh-HDL-colaistéaról ar thorthaí cardashoithíoch le gach bliain de chóireáil agus go bhfuil dóthain leantach éigeantach chun éifeachtaí cóireála a mheas faoina luach.

San eagrán seo freisin tá alt Dearcadh dar teideal ‘Cén fáth a bhfuil antagonists receptor mineralocorticoid an Cinderella i gcóireáil fianaise-bhunaithe infarction miócairdiach casta le cliseadh croí? Ceachtanna ó PARADISE-MI' le Bertram Pitt ó Scoil an Leighis Ollscoil Michigan in Ann Arbor, MI, SAM, agus comhghleacaithe.13 Rinne PARADISE-MI comparáid idir sacubitril/valsartan agus ramipril sa suíomh iar-MI (laistigh de 7 lá) in othair a bhfuil codán díshealbhaithe ventricular chlé (LVEF) acu ar lú é ná nó cothrom le 40% agus/nó brú tráchta scamhógach, móide aon fhachtóir ‘feabhsaithe priacail’ i measc aoise Níos mó ná nó cothrom le 70 bliain, eGFR, 60 mL/nóiméad/ 1.73 m2 , diaibéiteas mellitus, stair MI roimhe seo, fibrillation atrial, LVEF, 30%, rang Killip Níos mó ná nó cothrom le III, nó MI gan reperfusion. Léirigh na torthaí, cé go raibh sacubitril/valsartan sábháilte agus go raibh glacadh maith leis, nach raibh sé níos fearr ná ramipril in othair iar-MI le LVEF laghdaithe agus/nó fianaise HF. Breathnú iontach a thugann na húdair faoi deara sa Dearcadh seo ná nár caitheadh ​​ach le 42% de na hothair le frithghníomhaí receptor mineralocorticoid (MRA) mar theiripe chúlra i PARADISE-MI, i gcomparáid le 85% a fuair blocálaí béite, 78% le angiotensin- roimhe seo. cóireáil coscaire einsíme a thiontú (ACEi)/bhactóir gabhdóra angiotensin (ARB), agus 95% ag fáil statín. N’fheadar cén fáth nár baineadh mórán úsáide as MRAanna i dtriail PARADISE-MI in ainneoin na fianaise dea-dhoiciméadaithe, mar shampla i dtriail EPHESUS, go gcuireann MRAanna feabhas ar thorthaí sa socrú seo anuas ar an teiripe chúlra optamach lena n-áirítear béite-bhacóirí agus ACEi/ARBanna. . Tugann na húdair faoi deara freisin go léiríonn an tearcúsáid MRA buailte a chonacthas sa triail PARADISE-MI tearcúsáid ghinearálta MRA agus cloí le droch-threoir sa daonra seo. Baineann siad de thátal as gur gheall tabhairt isteach oibreáin nua íslithe potaisiam amhail patiriméir agus ciclisilicáit siorcóiniam sóidiam go méadóidís úsáid MRAanna in othair atá i mbaol hyperkalemia agus, dá bhrí sin, go laghdódh siad galracht agus mortlaíocht trí úsáid níos airde a bhaint as MRAanna. Mar fhocal scoir, d'fhéadfadh méadú a dhéanamh ar úsáid MRAanna in othair iar-MI le tabhairt isteach le déanaí MRAanna neamhstéaróideach, amhail eanóin níos míne, ar choinníoll go ndéantar trialacha faoi thiomáint leordhóthanach sa daonra seo.14

In alt Amharcphointe eile dar teideal ‘Patient partnership in cardiovascular clinical trials’, tugann Faiez Zannad ó Ospidéal Ollscoile Nancy sa Fhrainc, agus comhghleacaithe le fios go bhfuil othair ina n-úsáideoirí deiridh de theiripí leighis ar deireadh thiar agus gur gá iad a chomhtháthú go gníomhach mar ranníocóirí agus cinntí. -lucht déanta i bpróiseas forbartha táirgí ar feadh saolréanna táirgí.15 Tá sé seo á aithint níos mó ag othair, imscrúdaitheoirí, rialtóirí, íocóirí, urraitheoirí agus irisleabhair leighis. Mar sin féin, tá taighde cardashoithíoch taobh thiar de réimsí eile i dtéarmaí mhéid rannpháirtíochta othar agus feasacht ar thrialacha cliniciúla i dtaighde cardashoithíoch. D’fhéadfadh fíor-chomhpháirtíochtaí othar i bhforbairt theiripeach chardashoithíoch aitheantas níos gasta a cheadú do riachtanais nár comhlíonadh, ailíniú tosaíochtaí forbartha táirgí a áirithiú le tosaíochtaí pri othair, éifeachtúlacht na dtrialacha a fheabhsú (m.sh. earcaíocht), agus a chinntiú go bhfuil torthaí luachmhara d’othair á dtomhas i dtrialacha ( m.sh. cáilíocht na beatha). Déanann an páipéar seo athbhreithniú ar thionscnaimh leanúnacha agus ar dheiseanna atá fágtha chun rannpháirtíocht othar i dtaighde cliniciúil cardashoithíoch a bhaint amach. Tá súil ag na heagarthóirí go mbeidh spéis ag léitheoirí na heisiúna seo den European Heart Journal inti.

Tagairtí

1. Khan MS, Bakris GL, Pacálaí M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC, et al. Measúnú ar fheidhm na nduán agus deimhniú críochphointe i dtrialacha cliniciúla. Eur Heart J 2022; 43: 1379–1400.

2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G, et al. Éifeachtaí canagliflozin ar serum potaisiam i ndaoine a bhfuil diaibéiteas agus galar duáin ainsealach: an triail CREDENCE. Eur Heart J 2021; 42: 4891–4901.

3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z, et al. Ticagrelor monotherapy in othair a bhfuil galar duáin ainsealach ag dul faoi idirghabháil corónach tréchraicneach: TWILIGHT-CKD. Eur Heart J 2021; 42: 4683-4693.

4. Cré F. Dyslipidemias i stróc, galar duáin ainsealach, agus stenosis Aortach: na teorainneacha nua chun colaistéaról a ísliú. Eur Heart J 2021; 42: 2137-2140.

5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, galar duáin ainsealach chun cinn, agus mortlaíocht: léargais nua ó thriail DAPA-CKD. Eur Heart J 2021; 42: 1228-1230

. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, et al. Éifeachtaí dapagliflozin ar bhásmhaireacht in othair a bhfuil galar duáin ainsealach orthu: anailís réamhshonraithe ó thriail rialaithe randamach DAPA-CKD. Eur Heart J 2021; 42: 1216-1227.

7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, et al. Laghdaíonn Vupanorsen, druga antisense comhchuingeach N-aicéitil galactosamine-go ANGPTL3 mRNA, tríghlicrídí agus lipoproteiní atherogenic in othair a bhfuil diaibéiteas, steatosis hepatic, agus hypertriglyceridemia. Eur Heart J 2020; 41: 3936–3945.

8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS, et al. Riosca fíor-dhomhanda ar thorthaí cardashoithíoch a bhaineann le hipearttriglyceridemia i measc daoine aonair a bhfuil galar cardashoithíoch atherosclerotic orthu agus incháilitheacht ionchasach do theiripí atá ag teacht chun cinn. Eur Heart J 2020; 41:86–94.

9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Laghdú apolipoprotein C-III in ábhair a bhfuil hypertriglyceridemia measartha acu agus atá i mbaol ard cardashoithíoch. Eur Heart J 2022; 43: 1401-1412. 10. Hegele RA. Cosc ar Apolipoprotein C-III ar thríghlicrídí a ísliú: Fáinne amháin chun iad go léir a rialú? Eur Heart J 2022; 43: 1413-1415.

11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E, et al. Sábháilteacht fhadtéarmach agus éifeachtúlacht anacetrapib in othair a bhfuil galar soithíoch atherosclerotic orthu. Eur Heart J 2022; 43: 1416-1424

. 12. Laufs U, Speer T. Sábháilteacht fhadtéarmach agus éifeachtúlacht anacetrapib in othair a bhfuil galar soithíoch atherosclerotic orthu. Eur Heart J 2022; 43: 1425-1427.

13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Cén fáth a bhfuil antagonists receptor mineralocorticoid an Cinderella i gcóireáil fianaise-bhunaithe infarction miócairdiach casta le cliseadh croí? Ceachtanna ó PARADISE-MI. Eur Heart J 2022; 43: 1428-1431. 14. Adamson C, Jhund PS. FIDELITY a thabhairt don mheastachán ar éifeachtaí cóireála finerenone i ngalar duáin ainsealach de bharr diaibéiteas cineál 2. Eur Heart J 2022; 43: 485–487