Kv1.3 Laghdaíonn Cosc ar Néar-athlasadh Trí Chur isteach ar Chomharthaíocht Chailciam Micriglial

Teibí

Le 5 bliana anuas tá sé léirithe go laghdaíonn coscairí an chainéil photaisiam KV1.3 neuroinflammation i múnlaí creimirí de stróc ischemic, galar Alzheimer, galar Parkinson, agus gortú traumatach inchinne. Ag an leibhéal sistéamach, déantar na gníomhartha tairbheacha seo a idirghabháil trí laghdú ar ghníomhachtú microglia agus cosc ​​​​ar tháirgeadh cítocine pro-inflammatory agus ocsaíd nítreach.

Mar sin féin, níorbh eol na meicníochtaí móilíneacha maidir le gníomhaíocht choisctheach bacóirí KV1.3 ar fheidhmeanna pro-athlastach microglia go dtí gur léirigh ár ngrúpa le déanaí go rialaíonn cainéil KV1.3 ní hamháin acmhainneacht membrane, mar a bheifí ag súil le cainéal potaisiam le voltas-gheataithe. , ach tá ról ríthábhachtach acu freisin chun microglia a chumasú chun seasamh in aghaidh dípolarizations arna dtáirgeadh ag an comhartha contúirte ATP, rud a rialaíonn sní isteach cailciam trí ghabhdóirí P2X4. Déanaimid athbhreithniú anseo ar ról KV1.3 i gcomharthú microglial agus léirímid, mar an gcéanna lena ról i gcealla T, go ndearna bealaí KV1.3 rialáil ar shreabhadh cailciam a oibrítear sa siopa i microglia freisin.

Is cainéal ian é cainéal potaisiam KV1.3 a chuirtear in iúl go forleathan i gcealla imdhíonachta, a bhfuil ról tábhachtach aige i rialáil acmhainneacht membrane cille, imirce cille, agus feidhm cille imdhíonachta. Tugann taighde le déanaí le fios go bhféadfadh comhdhúile a chuireann bac ar an gcainéal potaisiam KV1.3 cuidiú le díolúine an chomhlachta a threisiú.

Is cuid thábhachtach é an córas imdhíonachta a rialáil chun dea-shláinte a chothabháil. Mar sin féin, mar thoradh ar go leor galair, mar shampla galair uath-imdhíonachta, ailse, agus galair thógálacha, tá córas imdhíonachta mífheidhmiúil. Mar sin, tá taighdeoirí ag lorg bealaí chun díolúine a threisiú. Tugann staidéir le déanaí le fios go bhféadfadh coscóirí an chainéil photaisiam KV1.3 a bheith ina rogha tuar dóchais inti.

I gcealla imdhíonachta, rialaíonn an cainéal potaisiam KV1.3 acmhainneacht membrane, rud a chuireann isteach ar fheidhm na gceall. Fuair ​​​​an staidéar amach, trí chosc a chur ar an gcainéal potaisiam KV1.3, go bhféadfaí imirce cealla T a laghdú agus iad a chosc tuilleadh ó ionsaí a dhéanamh ar chealla sláintiúla, rud a chosnódh an córas imdhíonachta ó scrios gan ghá.

Ina theannta sin, fuair roinnt turgnaimh amach gur féidir le cosc ​​​​a chur ar an gcainéal potaisiam KV1.3 gnéithe eile den chóras imdhíonachta a chur chun cinn freisin. Mar shampla, léirigh staidéir gur féidir cáilíocht agus cainníocht na gceall imdhíonachta a fheabhsú trí chosc a chur ar an gcainéal seo, rud a mhéadaíonn friotaíocht an chomhlachta ar phataiginí agus ar bhagairtí seachtracha eile. Mar sin, d'fhéadfadh cosc ​​a chur ar an gcainéal potaisiam KV1.3 a bheith ina bhealach éifeachtach chun díolúine a fheabhsú.

Mar fhocal scoir, tugann an staidéar reatha le fios go bhféadfadh cosc ​​a chur ar an gcainéal potaisiam KV1.3 a bheith ina chur chuige geallta chun feidhm an chórais imdhíonachta a fheabhsú agus díolúine iomlán an chomhlachta a mhéadú. Ach cé go bhfuil na torthaí seo tuar dóchais inti, tá gá le tuilleadh taighde chun sábháilteacht agus indéantacht úsáid a bhaint as an gcur chuige seo a chinneadh. Ón taobh sin de, ní mór dúinn ár n-imdhíonacht a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Tá éagsúlacht de chomhábhair bitheolaíocha gníomhacha ag fuinseog feola, mar shampla polaisiúicrídí, dhá bheacán, agus Huang Li, ar féidir leo an córas imdhíonachta a spreagadh. cineálacha éagsúla cealla, ag méadú a ngníomhaíocht imdhíonachta.

Cliceáil buntáistí sláinte cistanche

Réamhrá

Rinneadh cur síos ar an gcainéal potaisiam voltas-gated KV1.3 ar dtús i gcealla T [1] agus ina dhiaidh sin rinneadh é a shaothrú mar sprioc chun cóireáil a dhéanamh ar ghalair uath-imdhíonta T-chealla mar scléaróis iolrach, airtríteas réamatóideach, agus psoriasis [2-4]. Le déanaí tháinig KV1.3 chun cinn mar sprioc tarraingteach cógaseolaíochta chun "néarathlasadh" mar a thugtar air a laghdú trí ghníomhachtú microglia a mhodhnú. Sa dá luchóg agus samhlacha francach stróc ischemic, tá sé léirithe ag blockers KV1.3 ag dúinn agus daoine eile a laghdú limistéar infarct agus feabhas a chur ar easnamh néareolaíoch [5,6]. I múnlaí lucha transgenic de ghalar Alzheimer laghdaigh imshuí KV1.3 ualach amyloid cheirbreach, plaisteacht néarónach hippocampal feabhsaithe, agus easnaimh iompraíochta feabhsaithe [7].

Ar an gcaoi chéanna, i múnlaí iomadúla ainmhithe de ghalar Parkinson, chuir riar an mhóilín beag bacóra KV1.3 PAP{2}} bac ar dhíghiniúint néaróin dopaminergacha agus torthaí iompraíochta feabhsaithe [8]. Léiríodh tuilleadh coiscthe KV1.3 nó scriosadh géiniteach chun paiteolaíocht ábhar bán a mhaolú tar éis gortú inchinne traumatach [9], meath cognaíocha iar-oibriúcháin [10], agus gortú inchinne de bharr radaíochta [11]. Sna samhlacha ainmhithe seo go léir de ghalar néareolaíoch breathnaíodh léiriú méadaithe KV1.3 ar mhicroglia a bhaineann le paiteolaíocht agus mar thoradh ar chóireáil le bacóirí KV1.3 laghdaíodh gníomhachtú microglia agus laghdaíodh leibhéil cítocín athlastach in inchinn na n-ainmhithe.

Dealraíonn sé go n-aistríonn an abairt KV1.3 méadaithe a bhaineann le galair do dhaoine ós rud é go bhfuarthas léiriú láidir KV 1.3 freisin i inchinn an duine iarbháis ar microglia i gceantair infarcted tar éis stróc ischemic [5,12], ar microglia plaiceanna amyloid máguaird i ngalar Alzheimer [ 7,13], agus ar microglia sa cortex prefrontal agus substantia nigra i ngalar Parkinson [8]. Nuair a chuirtear le chéile iad, tugann na torthaí spreagúla seo i múnlaí daonna agus ainmhithe le fios go láidir go bhfuil bealaí microglial KV1.3 mar sprioc theiripeach chun freagairtí díobhálacha athlastacha san inchinn a laghdú. Ach conas a oibríonn bacóirí KV1.3? Conas a laghdaítear táirgeadh cítocín athlastach agus damáiste fíocháin trí mheán athlasadh mar thoradh ar bhlocáil cainéal potaisiam le voltas i microglia, agus is dócha freisin go laghdaítear táirgeadh cítocín athlastach agus damáiste fíocháin trí mheán athlasadh?

Éifeachtaí bacóirí KV1.3 ar fheidhm microglia

Léiríodh go gcuireann luchóg nuabheirthe saothraithe agus microglia francach, chomh maith le microglia géar-aonraithe ó inchinn luiche nó microglia clóite fíocháin ó inchinn francach, sruthanna KV1.3 in iúl trí phaiste-clampán iomlán cille a mhéadaíonn go suntasach tar éis spreagadh in vitro nó in vivo. instealladh intracerebroventricular leis an TLR-4 lipopolysaccharide ligand (LPS) [14–18]. Úsáidtear spreagadh leis an gcomhábhar balla cille gram-dhiúltach LPS go forleathan chun staid "cosúil le M1" "clasaiceach" gníomhachtaithe "clasaiceach" de microglia a chothú a insamhlaítear athlasadh ginearálta a mbeadh baint aige le hionfhabhtú baictéarach [19,20]. I réimse na néar-imdhíoneolaíochta, ba cheart go hidéalach go dtabharfaí microglia M(LPS) ar mhicroglia spreagtha LPS bunaithe ar an spreagadh a úsáidtear chun polarú a spreagadh chun úsáid a bhaint as téarmaíocht M1/M2 a sheachaint, a mheastar a bheith ró-shimplithe [21], ach a úsáidtear go forleathan mar gheall ar a teiripeach. tarraingteacht.

Tar éis spreagadh le LPS is féidir léiriú KV1.3 méadaithe a thabhairt faoi deara ag an leibhéal mRNA agus an leibhéal próitéine trí blotting an Iarthair, imdhíon-histochemistry, agus dlús reatha méadaithe arna thomhas ag paiste-clamp uile-chill [15-18]. Tarlaíonn méadú comhchosúil, ach beagán níos lú déine i léiriú Kv1.3 nuair a spreagtar microglia nua-naíoch saothraithe le oligomeric amyloid- (AO) nó -synuclein [7,8], dhá phróitéin atá mífhillte agus comhiomlánaithe i ngalar Alzheimer nó Parkinson, agus a úsáidtear go minic chun samhail in vitro de fhreagraí microglia a bhaineann leis an ngalar faoi seach a chruthú.

Sna cineálacha córais in vitro seo laghdaítear léiriú agus táirgeadh il-idirghabhálaithe athlastacha arna dtomhas ag 24- nó 48-uair an chloig tar éis gníomhachtú microglia, trí chosc nó scriosadh géiniteach KV1.3. Thart ar 20 bliain ó shin thuairiscigh saotharlann Lyanne Schlichter go gcuireann coscóirí KV1.3 faoi chois pléasctha riospráide phorbol-spreagtha [22] agus NÍL táirgeadh i microglia francach nua-naíoch saothraithe, rud a laghdódh marú neuronal microglia-idirghabhála i gcóras cultúir traswell [16].

I staidéar níos déanaí ónár saotharlann [17], a rinne comparáid idir éifeachtaí blocálaithe KV1.3 agus KCa3.1 leis an minocycline inhibitor microglia a úsáidtear go forleathan ar microglia luch nuabheirthe polaraithe difreálach, thugamar faoi deara gur laghdaigh cosc ​​Kv1.3 léiriú agus táirgeadh de na cítocíní pro-athlastacha IL-1 agus TNF- ag 24 agus 28 uair an chloig agus chuir siad cosc ​​​​ar upregulation na n-einsímí bainteacha athlasadh cyclooxygenase2 (COX-2) agus ocsaíd nítreach synthase (iNOS). Is dócha go raibh an iarmhairt dheireanach seo freagrach as an táirgeadh NÍL laghdaithe a breathnaíodh i microglia cóireáilte le coscairí KV1.3 ag 24 agus 48 uair tar éis spreagadh LPS. Cosúil leis an obair níos luaithe, thugamar faoi deara freisin go gcuireann coscóirí KV1.3 cosc ​​ar mharú néaránach trí mheán microglia i gcultúir slisne hippocampal orgánaitíopacha 3 lá tar éis microglia a ghníomhachtú trí 1-uair an chloig de hypoxia/glycemia chun stróc isceimiceach a insamhladh [5] nó trí chóireáil le amyloid oligomeric- chun gníomhachtú microglia in AD a insamhladh [7].

Chomh maith le laghdú a dhéanamh ar ghníomhachtú microglia spreagtha AO, feiniméan ar féidir a thaispeáint go soiléir trí mhicroglia a smálú le haghaidh CD11b nó Iba-1 agus trí dhéine fhluaraiseachta a mheas, fuarthas amach freisin go bhfuil cosc ​​ar chosc ar an KV1.3 PAP{4}} Lagú potentiation fadtéarmach (LPT) de bharr O-spreagtha, microglia (LPT) i slisní hippocampal agus chun táirgeadh A O-spreagtha de IL-1 , TNF- agus NO i microglia luch saothraithe [7] a laghdú, an-chosúil leis an méid a fuarthas le haghaidh coscairí KV1.3 le microglia spreagtha LPS [17,18]. I dturgnaimh inar spreagadh microglia luch nua-naíoch saothraithe ó chineál fiáin agus lucha KV1.3 -/- le comhiomlán -synuclein (SynAgg), a ghníomhaíonn microglia trí cheangal leis na gabhdóirí aitheantais patrún TLR2 agus CD36 [23], idir KV1 cógaseolaíochta. Mar thoradh ar chosc ó 3 le PAP-1 agus scriosadh géiniteach an chainéil laghdaíodh táirgeadh IL{-1 , IL-6, IL-12 agus TNF- agus chuir sé cosc ​​ar uasrialáil próitéin inflammach NLRP3 ag 24 uair an chloig tar éis spreagadh microglia [8]. Os a choinne sin, mhéadaigh overexpression KV 1.3 i líne cille microglial léiriú SynAgginduced nó secretion IL-1 , TNF- , IL-6, agus IL-12 ag 24 uair an chloig tar éis spreagadh [8].

Dheimhnigh staidéir éagsúla a rinne grúpaí eile go laghdaíonn bacóirí KV1.3 feidhmeanna pro-athlastach microglia nuair a úsáidtear spreagthaí nó spreagthaigh den chineál céanna a bhaineann le paiteolaíochtaí athlastacha eile. Mar shampla, i microglia francach saothraithe a ghníomhaítear leis an próitéin HIV Tat nó le glycoprotein 120 (gp120) chun insamhladh a dhéanamh ar neamhord néar-chognaíoch a bhaineann le VEID, fuarthas amach go laghdaítear IL-1 ar chosc nó ar bhualadh KV1.3 le siRNA-1 , TNF- , agus NÍL táirgeadh agus néarthocsaineacht faoi chois [24,25]. Ag baint úsáide as samhail de stróc ischemic agus díothacht ocsaigine/glúcóis de mhicroglia saothraithe Ma et al. thuairiscigh gur aistrigh cosc ​​KV1.3 an feinitíopa microglial ó fhreagra pro-athlastach cosúil le M go dtí freagra cosúil le M{{3agus laghdaigh gníomhachtú inflammasome NLRP3 [5,6], cosúil leis na staidéir thuasluaite i múnlaí de ghalar Parkinson [8].

Ag baint úsáide as CD11b móide cealla úrnua, arb é atá iontu macrophages insíothlaithe CNS agus microglia cónaitheach inchinn ó inchinn lucha a ndearnadh cóireáil chórasach orthu le LPS i láthair agus in éagmais an pheptíde blocála KV1.3 ShK-223, Rangaraju et al. dheimhnigh sé go laghdaíonn cosc ​​​​KV 1.3 léiriú cítocíní athlastacha cosúil le IL-1 ach léirigh sé gur laghdaigh cosc ​​KV1.3 léiriú TAP1 freisin agus chuir sé cosc ​​​​ar upregulation EHD1 i CD11b móide CD45low microglia mar a thomhaistear le cítociméadracht sreafa [26]. Is próitéiní iad TAP1 agus EDH1 araon a bhfuil baint acu le cóimeáil rang-I MHC agus gáinneáil chuig dromchla na cille. Dá bhrí sin, rinne na húdair imscrúdú sa chéad uair eile ar éifeacht chóireáil ShK-223 ar léiriú aicme MHC{-1 ar mhicroglia géar-aonraithe, agus, bunaithe ar léiriú MHC laghdaithe, rinne siad hipitéisiú go raibh méaduithe de bharr LPS ar chumas léirithe antaiginí. Is próisis spleácha KV 1 iad microglia, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh cosc ​​KV1.3 cur i láthair antaigin a laghdú go CD8 móide cealla T cíteatocsaineacha.

In anailís líonra comhléirithe ualaithe ina dhiaidh sin a cuireadh i bhfeidhm ar thacair sonraí tras-traipeolaíocha microglial ó mhúnlaí lucha galair neuroinflammatory agus neurodegenerative d’aithin an grúpa céanna KV1.3 mar chuid de shíniú géine proinflammatory a chuimsigh freisin Tlr2, Ptgs2, Il12b, Il1b, CD44, NFκB, Stat1, agus RelA [27]. D’fhéadfadh imshuí KV1.3 le ShK-223 an síniú pro-athlastach seo a aistriú go dtí ceann a bhfuil léiriú méadaithe ar ghéinte frith-athlastacha i microglia a bhaineann le galair. Is é an rud atá suimiúil sa chomhthéacs seo, ná gur tuairiscíodh coscairí Kv1.3 i staidéir eile chun imirce microglia saothraithe a mhéadú tuilleadh a spreagtar leis na cítocíní frith-athlastacha IL-4 agus IL-10 [28] agus gan tionchar a imirt ar phagocytosis microglial de mhiocróibíní [26] nó fiú phagocytosis amyloid- [7] a mhéadú.

Le chéile, mar sin tá go leor fianaise ann go gcuireann microglia in iúl KV1.3 agus go ndéanann bacóirí KV1.3 feidhmeanna pro-athlastacha, néarthocsaineacha microglia a shochtadh agus go bhféadfadh siad fiú an microglia a aistriú i dtreo feinitíopa níos néara-chosanta. Dhíríomar anseo den chuid is mó ar shonraí a fuarthas le cultúir shaothraithe microglial nó slisne a achoimriú mar, sna córais laghdaitheacha seo, níl aon amhras ach go bhfeidhmíonn cnagáil, cnagadh nó imshuí cógaseolaíochta a éifeacht go díreach trí chosc ar chainéil microglial KV1.3 agus ní go hindíreach trí thionchar a dhéanamh. Cainéil KV1.3 i gcealla T, cealla B, cealla dendritic nó monaicítí, a chuireann KV1.3 in iúl go léir [29], agus a d'fhéadfadh cur le héifeachtaí in vivo na bacóirí KV1.3 nó na torthaí a dhéantar le KV1.3 −/- mar sin. lucha. Mar sin féin, ba mhaith linn a chur in iúl anseo, chomh maith le staidéir iomadúla a thaispeánann léiriú KV1.3 ar mhicroglia i gcreimirí agus i ndaoine trí imdhíon-histochemistry, tá saotharlann Kettenmann agus ár ngrúpa tar éis a thaispeáint arís agus arís eile nach bhfuil léiriú méadaithe KV1.3 ar mhicroglia gníomhachtaithe díreach i gceist. feiniméan cultúir fíocháin agus gur féidir sruthanna Kv1.3 a thaifeadadh ó microglia i slices géarmhíochaine [30,31] agus ó mhicroglia géar-scoite ó inchinn lucha 5xFAD [7] nó ón limistéar infarcted tar éis occlusion artaire cheirbreach lár [5, 12], múnla le haghaidh stróc ischemic.

Conairí comharthaíochta a mbíonn tionchar ag coiscthe KV1.3 nó ag modhnú slonn Kv1.3

Thug staidéir a dhéanann iniúchadh ar bhealaí comharthaíochta (Fíor 1) a bhfuil tionchar ag bacóirí KV1.3 orthu chun na laghduithe tairbheacha seo i bhfeidhmeanna pro-athlastacha microglia 24 nó 48 uair an chloig níos déanaí torthaí achrannacha a thabhairt, rud a thugann le tuiscint go bhfuil éifeachtaí bacóirí KV1.3 ag brath. ar an spreagadh agus b'fhéidir an speiceas. Cé go bhfuil Fordyce et al. thuairiscigh nach ndéanann bacóirí KV1.3 difear do phosphorylation p38MAPK i microglia francach nua-naíoch atá cóireáilte le LPS [16], fuair roinnt staidéir eile a úsáideann microglia luch go laghdaíonn bacóirí KV1.3 go láidir fosfarylation p38MAPK chomh maith le gníomhachtú NF-κB tar éis spreagadh le LPS, AO, SynAgg nó VEID-1 glycoprotein 120 [7,8,24]. Sa líne cille microglial, tá sé léirithe freisin go bhfuil BV2 KV1.3 a rialáil phosphorylation S727 de STAT1 [26]. Is díol spéise é, cibé an gcuireann bacóirí KV1.3 bac ar thrasuíomh NFAT, níl aon imscrúdú déanta go dtí seo ar cheann de na héifeachtaí is fearr a bhaineann le bacóirí KV1.3 i gcealla T [2,32,33] i microglia.

Is cosúil go mbaineann go leor de na cascáidí comharthaíochta céanna a bhfuil tionchar ag cosc ​​KV1.3 orthu leis na méaduithe ar léiriú KV1.3 tar éis microglia a spreagadh le LPS, AO nó SynAgg, agus de ghnáth cuireann bacóirí KV1.3 cosc ​​ar mhéaduithe ar léiriú Kv1.3. Tá suíomhanna ceangailteacha iomadúla NF-κB agus SP1 sa tionscnóir KV1.3 agus laghdaíonn coscairí NF-κB nó p38MAPK go neamhspleách suas-rialáil Kv1.3 spreagtha SynAgg i microglia [8], rud a léiríonn go bhfuil an p38MAPK agus na bealaí clasaiceacha NF-κB araon. idirghabháil a dhéanamh ar rialachán tras-scríbhinne KV1.3 (Fíor 1). Oibríonn an teaghlach Src kinase Fyn in aghaidh an tsrutha ón bhfachtóir trascríobh NF-κB trí thraslonnú núicléach a chomhpháirt p65 [34] a rialáil agus trí phosphorylating an isoform PKCδ PKC. Sarkar et al. thuairiscigh go laghdaíonn cnagaireacht Fyn méaduithe spreagtha LPS agus SynAgg araon i ndlús reatha KV1.3 i microglia saothraithe, éifeacht is féidir a aithris trí chóireáil microglia leis an saracatinib inhibitor Fyn nó trí easnamh do PKCδ, rud a thugann le tuiscint go bhfuil comharthaíocht kinase Fyn/PKCδ Tá baint ag cascáid le hidirghabháil KV1.3 upregulation mar fhreagra ar spreagthaigh athlastacha [8]. Mar a léirítear i measúnú ligation cóngarachta Duolink, tá Fyn ag idirghníomhú go díreach le Kv1.3 agus tá sé ag fosfar an cainéal ag Y135 chun a ghníomhaíocht a mhéadú.

Rialaíonn Kv1.3 poitéinseal scannáin agus cuireann sé i gcoinne dípholaraithe'

In ainneoin na n-éifeachtaí feabhsaithe atá dea-dhoiciméadaithe thuas de bhacóirí KV1.3 ar néar-athlasadh in vivo agus ar eascainí comharthaíochta microglial agus léiriú idirghabhálaí athlastacha agus secretion in vitro, ní raibh na meicníochtaí móilíneacha bunúsacha maidir le conas a théann bacóirí KV1.3 i bhfeidhm ar fheidhmeanna microglial soiléir le fada. Ghlac go leor imscrúdaitheoirí, ár saotharlann san áireamh, go simplí go raibh KV1.3 ag freastal ar an bhfeidhm chéanna i microglia go raibh sé ag comhlíonadh i gcealla T, eadhon acmhainneacht membrane agus sní isteach cailciam a rialáil [29,32,33].

I gcealla T, déantar dípolarú membrane mar thoradh ar chosc KV1.3 agus laghdaíonn sé sní isteach cailciam trí bhealaí cailciam scaoileadh-gníomhaithe cailciam (CRAC) tar éis spreagadh receptor cealla T [33,35,36]. Tá sní isteach cailciam trí chainéil CRAC riachtanach le haghaidh dífhosfarú agus trasghluaiseacht núicléach ina dhiaidh sin ar an bhfachtóir trascríobh cailciam/calmodulin-spleách NFAT [29], rud a chuireann tús le trascríobh an cytokine IL-2 [29,33]. Scaoiltear IL-2 ó chealla T gníomhachtaithe nuair a dhéantar iad a shintéisiú agus spreagann sé forleathnú clonal T cille ar mhodh uathchríneach agus paracrine. Trí chosc a chur ar an eisreabhadh potaisiam frithchothromaithe atá riachtanach chun sní isteach cailciam a chothú trí bhealaí CRAC cuireann bacóirí KV1.3 isteach ar ghníomhachtú cealla T, cosc ​​a chur ar dhíphosphorylation NFAT agus trasghluaiseacht núicléach [32] as a dtiocfaidh iomadú cille T laghdaithe agus táirgeadh agus secretion cítocín athlastach laghdaithe ag 48 uair an chloig. [5,33,35,36].

Mar sin féin, níor tástáladh riamh é i microglia, rud a léiríonn murab ionann agus cealla T freisin an ceartaitheoir isteach Kir2.1 [17,37,38] agus an cainéal potaisiam dhá-pore THIK-1 (K2P 13.1) [39], cibé an mbeadh na héifeachtaí móilíneacha céanna ag bacóirí KV1.3 nó dá nglacfadh na bealaí eile potaisiam seo ról KV1.3. I staidéar le déanaí, thug ár ngrúpa aghaidh ar an gceist seo dá réir sin trí athscrúdú a dhéanamh ar thábhacht bhunúsach KV1.3 maidir le cumas membrane scíthe a choinneáil agus dípolarú a fhriotú [40]. De réir mar a bhíothas ag súil leis, laghdaigh ró-eisiúint KV1.3 i gcealla CHO acmhainneacht membrane scíthe an-dípholach na gceall seo de ghnáth ó −20 mV go −50 mV, agus cosc ​​KV1.3 le microglia dípolaraithe ShK-223, rud a chothaíonn a bunúsach. acmhainneacht membrane scíthe níos hyperpolarized, a bhí inár lámha ar an meán thart ar −90 mV i microglia neamhdhifreáilte go príomha ag cur in iúl Kir2.1 agus timpeall −65 mV i microglia spreagtha LPS ag cur in iúl dlúis reatha KV1.3 níos airde agus Kir2.1 [40].

Cé go gcuireann KV1.3 mar sin go cinnte le rialáil poitéinseal membrane scíthe i microglia (Fíor 2), creidimid go bhfuil a ról níos tábhachtaí, agus an chúis go n-ardaíonn slonn Kv1.3 i microglia gníomhachtaithe, ná cumas an chainéil fritháireamh a dhéanamh ar mhórán agus ar fhadtréimhse. dípolarú membrane a d'fhéadfadh tionchar diúltach a bheith aige ar shláinte agus ar fhiseolaíocht microglial mar a nochtar i dturgnaimh insteallta reatha. Cé nach bhfuil instealltaí reatha de 25 pA in ann KV 1.3 a dhípolarú ag léiriú microglia níos faide ná −30 mV in éagmais bacóirí, dípolaraíonn microglia atá réamhchóireáilte le bacóirí KV 1.3 go cumas móide 50 mV mar fhreagra ar na instealltaí reatha 25 pA céanna [40] , rud a thugann le tuiscint gur féidir le KV1.3 acmhainneacht membrane "clamp" gar d'acmhainneacht tairseach gníomhachtaithe an chainéil chun dípolarizations membrane iomarcacha a chosc (Fíor 2).

Is é an staid i fiseolaíocht microglial ina bhfuil an cumas seo tábhachtach ná nuair a nochtar microglia do ATP extracellular, comhartha contúirte a fhéadfaidh tiúchan a bhaint amach sa raon ard micromolar mar gheall ar scaoileadh ATP cítosólach ó néaróin damáiste nó ATP ina bhfuil vesicles synaptic [41], a ghníomhaíonn bealaí receptor P2X as a dtiocfaidh dípolarizations dian [42]. Inár lámha féin, léirigh turgnaimh clamp reatha a rinneadh ar mhicroglia neamhdhifreáilte agus LPS-spreagtha go bhfuil nochtadh géar do 100 μM ATP, as na gabhdóirí P2X a chuirtear in iúl i microglia a ghníomhaíonn P2X4 go príomha, mar thoradh ar dhípholaruithe níos suntasaí i microglia neamhdhifreáilte, in ainneoin a gcuid eile. poitéinseal membrane scíthe hipearpolarized ná i microglia KV1.3high LPS-spreagtha, nár dípolarize os cionn −40 mV. Lagaigh na bacóirí KV1.3 an cumas seo chun seasamh in aghaidh dípholaruithe spreagtha ATP agus microglia dípolaraithe ina láthair [40].

Déanann KV1.3 sní isteach cailciam receptor-mediated P2X4 i microglia a mhodhnú

Léirigh turgnaimh íomháithe cailciam go gcuireann an cumas seo de chainéil KV1.3 chun seasamh in aghaidh dípolarúcháin idirghabhála P2X 4- ATP-spreagtha Ca2 móide iontráil i microglia trí ghabhdóirí P2X4 spreagtha le 100 μM de ATP [40]. Mar shampla, thugamar faoi deara gur laghdaigh na bacóirí KV1.3 ShK-223 agus PAP{-1 sní isteach Ca2 móide ATP-spreagtha trí ghabhdóirí P2X4 i microglia difreáilte LPS a léiríonn dlúis reatha KV1.3 ard, i bhfad níos mó go láidir ná i microglia neamhspreagtha cé go laghdaítear léiriú an ghabhdóra P2X4 i microglia saothraithe trí spreagadh LPS. I gcodarsnacht leis sin, ní raibh aon éifeacht ag imshuí KV1.3 ar thrasnáin chailciam spreagtha ATP i microglia spreagtha IL-4, a léiríonn leibhéil an-íseal KV1.3. Is díol suntais é, cé go méadaíonn LPS KV1.3 freisin agus go laghdaítear léiriú P2X4 ar microglia in vivo, tá méadú ar léiriú KV1.3 agus P2X4 ag an am céanna i socrú stróc ischemic mar a léiríonn ár saotharlann ar mhicroglia géar-aonraithe ó leathsféar inchinn infarcted lucha. faoi ​​réir stróc isceimiceach agus ag grúpaí eile ar mhicroglia creimire agus daonna trí imdhíon-histochemistry nó qPCR [5,12,43-46]. Tugann sé seo le tuiscint go bhféadfadh an stróc isceimiceach seo a leanas KV1.3 a bheith ag rialú an chomharthaíochta cailciam microglial purinergic níos casta a thionscnaíonn an comhartha contúirte ATP níos láidre ná in vitro. Gníomhaíonn ATP agus smionagar néarónach eile i limistéar infarcted na hinchinne microglia, a tháirgeann agus a scaoileann go leanúnach idirghabhálaithe athlastacha laistigh de 24 go 72 uair an chloig agus mar sin déanann siad damáiste agus marú níos mó néaróin sa penumbra as a dtiocfaidh leathnú athlastach ar an infarct.

Is dócha go gcuireann an léiriú KV1.3 méadaithe a breathnaíodh ar microglia sa teorainn infarct laistigh de 2-5 lá [5] ar chumas microglia gníomhachtaithe comharthaí cailciam níos láidre a chothú trí líon méadaithe na ngabhdóirí P2X4 agus mar sin níos mó idirghabhálaithe athlastacha a tháirgeadh, rud a dhéanann dochar do níos mó néaróin. agus níos mó microglia a ghníomhachtú. Bheadh ​​an hipitéis seo ag teacht leis an gcinneadh gur laghdaigh PAP an bhlocálaí KV1.3-1 gníomhachtú microglia agus leibhéil inchinn IL-1 agus IFN- , rud a fhágann go raibh thart ar 40 faoin gcéad de limistéir infarct níos lú agus easnamh néareolaíoch feabhsaithe. scóir i múnlaí luch agus francach de stróc ischemic [5]. Trí dhípolarú bacóirí microglia Kv1.3 laghdaítear sní isteach cailciam trí ghabhdóirí P2X4 arna spreagadh ag ATP a scaoiltear ó néaróin damáiste agus dá bhrí sin maolaíonn gníomhachtú cailciam-spleách ar an inflammasome NLRP3, NF-κB agus fachtóirí trascríobh eile as a dtiocfaidh laghdú ar tháirgeadh idirghabhálaí athlastacha (Fíor 1). agus paiteolaíocht laghdaithe.

Cad iad na bealaí isteach cailciam eile i micriglia atá á rialú ag KV1.3?

Cé gur laghdaigh imshuí KV1.3 go soiléir sní isteach cailciam spreagtha ATP trí ghabhdóirí P2X4 [40] agus dá bhrí sin is rialtóir tábhachtach é ar an gcosán sní isteach cailciam seo i microglia (Fíor 2), ní hé seo an t-aon comharthaíocht cailciam KV1.3 nó ATP-spleách. próiseas i microglia. Chomh maith le cainéil receptor P2X cuireann microglia in iúl freisin gabhdóirí purinergic meiteabrópacha P2Y a d'fhéadfadh scaoileadh cailciam ó stórais inmheánacha a spreagadh tar éis gníomhachtaithe ATP nó UTP agus Ca2 móide iontráil siopa-oibrithe (SOCE) a ghníomhachtú tar éis ídiú na siopaí cailciam intracellular sách beag. i microglia [38]. Is cinnte, mar sin, gur féidir gur chuir SOCE breise leis na comharthaí Ca2 móide ATP-spreagtha a d’íomháigheamar agus go ndearnadh idirghabháil ar chuid de na héifeachtaí seachfhreastalaithe KV1.3 trí SOCE a laghdú freisin.

Is hipitéis an-dóchúil é seo ós rud é gurb é an meicníocht mhóilíneach "clasaiceach" do bhacóirí KV1.3 i gcealla T laghdú SOCE trí bhealaí CRAC tar éis gníomhachtú receptor cealla T agus ina dhiaidh sin laghdaigh gníomhachtú fachtóir trascríobh agus táirgeadh agus scaoileadh cítocine [29,33, 36,48]. Tuairiscíodh arís agus arís eile go bhfuil microglia francach agus luch ag taispeáint sruthanna le hairíonna bithfhisiceacha atá tipiciúil le haghaidh sruthanna CRAC [49,50] agus chun comhpháirteanna móilíneacha cainéil CRAC, Orai, agus STIM [51,52] a chur in iúl. Tá fianaise ann freisin go laghdaíonn scriosadh géiniteach Orai1, STIM1, agus STIM2 sruth CRAC agus/nó SOCE agus go gcuireann sé bac ar imirce agus fagaicíotóis i microglia luiche saothraithe [52], agus tá an bacóir cainéal CRAC móilín beag CM-EX-137 tuairiscíodh le déanaí go laghdaigh gníomhachtú microglia agus méid loit i múnla luch de ghortú inchinne traumatic [53].

Maolaíonn imshuí ar chainéil KV1.3 iontráil cailciam a oibrítear sa siopa i micriglia spreagtha LPS

Mar thurgnamh leantach ar ár bpáipéar roimhe seo ar ról KV1.3 maidir le sní isteach cailciam idirghabhála P2X4 a rialáil, chuireamar go sonrach anseo an cheist an laghdódh an bacadóir KV1.3 ShK-223 SOCE i microglia difreáilte LPS freisin. , an coinníoll spreagtha céanna, áit ar thugamar faoi deara na dlúis reatha KV1.3 is airde agus na héifeachtaí is mó de chosc KV1.3 ar chomharthaíocht chailciam spreagtha ATP [40]. Ag baint úsáide as an táscaire cailciam cóimheasmhéadrach Fura-2 chun athruithe ar an tiúchan cailciam infhéitheach saor in aisce ([Ca2 móide ]i) a rianú fuaireamar amach go raibh tiúchan cailciam cítosólach scíthe [Ca2 móide ] I ag microglia difreáilte LPS [Ca2 móide ] I a bhí éagsúil idir 60 nM agus 370 nM, ar an meán 150 ± 8.8 nM (n=50; Fíor 3a, c, g), atá ag teacht le tuarascáil roimhe seo [54]. Chun SOCE a fháil, ídíodh siopaí cailciam intracellular ar dtús le thapsigargin (Tg), bacadóir den reticulum endoplasmic Ca2 móide -ATPase, a cuireadh i bhfeidhm i dtuaslagán folctha ainmniúil Ca2 móide-saor in aisce.

Removal of extracellular calcium produced a roughly 25 nM decrease in [Ca2+] I (Figure 3a) indicating the presence of a calcium influx at rest. Subsequent application of Tg (1 μM) elicited small amplitude (>25 nM) ingearchlónna asincrónacha i [Ca2 móide ] I mar gheall ar shlógadh éighníomhach cailciam ó siopaí. Tháinig ardú tapa ar [Ca2 móide ] I os cionn na leibhéil scíthe de bharr SOCE mar gheall ar atógáil cailciam isteach sa tuaslagán folctha. Méid na dtiomsaitheoirí SOCEinduced [Ca2 móide ] I ("buaic SOCE") arna thomhas mar an difríocht idir leibhéal [Ca2 móide ] I sa tuaslagán folctha saor ó móide Ca2 agus an t-ingearchló uasta [Ca2 móide ] I tar éis athchur cailciam éagsúil go suntasach i measc cealla aonair le buaicdháileadh SOCE ag taispeáint uasmhéid ag 120 nM agus eireaball suas go 1800 nM (Fíor 1b). Is dócha gurb é is cúis leis an ilchineálacht seo i neart SOCE ná éagsúlachtaí i bpoitéinseal membrane scíthe, a sholáthraíonn an fórsa tiomána le haghaidh iontrála cailciam le linn SOCE. Fuarthas amach go bhfuil éagsúlacht idir −90 mV agus −40 mV i gcealla aonair [40,55] i bpoitéinseal membrane scíthe microglia difreáilte LPS agus mar sin d’fhéadfadh na difríochtaí breathnaithe i SOCE a áireamh.

Thuairiscigh staidéar roimhe seo go raibh baint ag ardú i scíthe [Ca2 móide ] I le cumas laghdaithe spreagthaigh sheachtracha ar nós an t-oibreoir receptor P2Y UTP nó fachtóir a chomhlánú 5a chun [Ca2 móide ] I transients i microglia gníomhachtaithe LPS a fháil [54]. Toisc go raibh éagsúlacht idir leibhéil scíthe [Ca2 móide ]i agus buaicluachanna SOCE i measc cealla aonair inár staidéar, rinneamar iniúchadh ar cibé an bhféadfadh éagsúlacht i scíthe [Ca2 móide ]i cuntas a thabhairt ar ilchineálacht i mbuaicluachanna SOCE. Ag breacadh buaicluachanna SOCE i gcoinne scíthe [Ca2 móide ] I, léirigh sé comhghaol dearfach idir buaic-SOCE agus scíthe [Ca2 móide ] I (Fíor 3c). Nuair a roinneamar na sonraí ina dhá ghrúpa le luach scoite 600 nM le haghaidh buaic-SOCE, bhí na caidrimh idir scíthe [Ca2 móide ] I agus buaic SOCE i ngach grúpa níos láidre ná mar a bhí sa daonra iomlán, rud a léiríonn láithreacht dhá chillín ar a laghad. daonraí, atá difriúil ó thaobh méid SOCE agus neart comhghaolmhaireachta idir scíthe [Ca2 móide ] I agus buaic-SOCE. Mar sin, laistigh de dhaonra na gcealla atá cóireáilte le LPS, níl ardú i scíthe [Ca2 móide ]i nasctha go cúiseach le cumas laghdaithe microglia gníomhachtaithe chun freagairt do spreagthaigh sheachtracha le [Ca 2 móide ] I neamhbhuan, mar a moladh roimhe seo. le Hoffman et al. Tugann ár sonraí le fios go bhféadfadh tionchar coiteann, mar an leibhéal poitéinseal membrane, atá á rialú ag bealaí éagsúla, lena n-áirítear KV1.3, Kir2.1, agus THIK-1, a bheith freagrach as an gcomhghaol dearfach idir scíthe [Ca2 móide ] I agus buaic SOCE a breathnaíodh inár staidéar. Mar shampla, d’fhéadfadh overexpression nó upregulation feidhme cainéil hipearpholacha hyperpolarize an scannán agus cur leis an fórsa tiomána d’iontráil cailciam trí chainéil cailciam-tréscaoilteach gníomhach go comhdhéanamh, mar shampla cainéil poitéinseal gabhdóra neamhbhuan gníomhachtaithe meitibileach (TRP) agus cainéil siopa-oibriú i ngníomh tar éis ídiú siopa cosúil le cainéil CRAC.

Pre-incubation of cells with the KV1.3 inhibitor ShK-223 did not significantly affect resting [Ca2+] I (Figure 3d,g), but eliminated peak SOCE responses larger than 300 nM and shifted the maximum of the distribution of peak SOCE values from 130 nM (Figure 3b, control) to 70 nM (Figure 3e, ShK223). The difference between the values of peak SOCE in control cells and cells preincubated with ShK-223 was significant (Figure 3h). The relationship between resting [Ca2+] I and peak SOCE still displayed a mild positive correlation (figure 3f). Taken together, our data indicate that similarly to T lymphocytes, blockade of KV1.3 channels significantly reduces SOCE in LPS differentiated microglia. The extent of the inhibition varied among cells with a greater effect on cells expressing large magnitude (>300 nm) SOCE. Tá saintréithe sonracha na gceall a bhfuil SOCE buaic ard agus íseal acu fós le cinneadh.

Faoi choinníollacha fiseolaíocha, is féidir SOCE a spreagadh ina dhiaidh sin chun ídiú a stóráil tar éis gníomhachtú gabhdóirí P2Y cúpláilte G-próitéin agus cuireann sé leis an ingearchló comhcheangailte [Ca2 plus ] I le linn gníomhachtú gabhdóirí P2Y agus P2X a mheallann agonists purinergic coitianta, mar ATP. Athraíonn méid an SOCE go mór i measc na gcealla difreáilte LPS, rud a d’fhéadfadh a bheith mar fheidhm ag an meascán uathúil de léiriú difreálach de chainéil a oibrítear sa stór agus cainéil a rialaíonn acmhainn membrane, mar KV1.3. Léiríonn laghdú ar bhuaic-SOCE le ShK-223 go bhfuil cainéil KV1.3 ina rialtóirí láidre ar SOCE agus go nochtaítear meicníocht bhreise trína maolaíonn bacóirí KV1.3 comharthaíocht cailciam agus freagairtí feidhmiúla ina dhiaidh sin (m.sh. táirgeadh cítocín) tar éis trascríobh a bhraitheann cailciam. gníomhachtú fachtóir i microglia.

Conclúidí

Cé gur cinnte go bhfuil sé dúshlánach éifeachtaí na ranníocaíochta ar chealla an chórais imdhíonachta imeallaigh a réiteach, go háirithe ar chealla T cuimhne agus macrophages díorthaithe monocyte, chun na héifeachtaí tairbhiúla a bhaineann le bacóirí KV1.3 ar athlasadh sa CNS, is amhlaidh atá. soiléir go bhfuil róil thábhachtacha ag KV1.3 maidir le acmhainneacht membrane a rialáil, cosc ​​a chur ar dhípholarú agus imeachtaí comharthaíochta cailciam a rialú as a dtagann gníomhachtú microglia agus táirgeadh idirghabhálaí athlastacha ina dhiaidh sin. Ba mhaith linn a mholadh, ó thaobh teiripeach de, gur dócha go bhfuil sé inmhianaithe bac a chur ar KV1.3 in ilchineálacha cille córais imdhíonachta. Bheadh ​​sé an-sásúil agus cabhrach go hintleachtúil, áfach, d’fhorbairt teiripe soiléiriú a dhéanamh ar cad é an príomhsprioc cheallacha de choscóirí KV1.3 agus an gá do theiripí a bheith treá inchinn chun na héifeachtaí feabhsaithe is fearr a fheidhmiú i ngalar CNS. Go hidéalach, ba cheart aghaidh a thabhairt ar na ceisteanna seo go cógaseolaíoch trí mhóilíní beaga treáite inchinne a thástáil taobh le taobh le coscairí peptideacha KV1.3 atá srianta go himeallach nó antasubstaintí frith-KV1.3 [58,59] i múnlaí ainmhithe de ghalar Alzheimer agus Parkinson. Bheadh ​​sé an-fhaisnéiseach comparáid a dhéanamh idir na héifeachtaí a bhaineann le scriosadh coinníollach KV1.3 i microglia, macrophages díorthaithe monocyte, agus fo-thacair éagsúla de chealla T maidir le héifeachtaí na cóireála drugaí chun tuiscint níos mionsonraithe a fháil ar ról KV1.3 in néar-athlasadh. agus an sprioc cheallacha de choscóirí KV1.3. Mar sin féin, creidimid go mbeidh ról bunúsach KV1.3 ag an leibhéal ceallacha i gcónaí mar a cuireadh síos ar dtús i gcealla T, eadhon rialáil acmhainneacht membrane agus sní isteach cailciam agus gníomhachtú fachtóirí trascríobh atá ag brath ar chailciam ina dhiaidh sin. An rud nach gcuirtear go leor béime uaireanta ina leith seo, is dócha go bhfuil airíonna bithfhisiceacha KV1.3 cosúil lena voltas leathghníomhaithe agus a dhíghníomhú sách mall [60,61], go foirfe "cáilitheach" an cainéal chun seasamh in aghaidh dípolarúcháin membrane agus mar sin a chumasú KV1. .3 ní amháin chun SOCE a rialáil, mar a cuireadh síos air 30 bliain ó shin i gcealla T ach freisin sní isteach cailciam receptor-mediated P2X.

Ráiteas nochta

Níor thuairiscigh na húdair aon choinbhleacht leasa féideartha.

Maoiniú

Thacaigh dámhachtain de chuid na hInstitiúide Náisiúnta um Ghalair Néareolaíocha agus Stróc NS100294 (go HW) agus Deontas Comhpháirtíochta Taighde Scoil an Leighis de chuid UC Davis (do AFF) leis an obair seo.

Tagairtí

[1]             DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, et al. Voltas-gheataithe K móide cainéil i limficítí T daonna: ról i mitogenesis? Dúlra. 1984; 307(5950): 465–468.

[2] Tá Beeton C, Wulff H, Standifer NE, et al. Is sprioc theiripeach iad cainéil Kv1.3 do ghalair uath-imdhíonta T cille-idirghabhála. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (46): 17414–17419.

[3]             Tarcha EJ, Chi V, Munoz-Elias EJ, et al. Freagraí cógaseolaíochta marthanacha ón peptide ShK-186, inhibitor cainéal Kv1.3 sonrach a shochtann idirghabhálaithe cealla T de ghalar uath-imdhíonachta. J Pharmacol Cait Ther. 2012; 342(3):642–653.

[4] Chandy KG, Norton RS. Bacóirí peptide de chainéil Kv1.3 i gcealla T mar theiripí do ghalar uath-imdhíonachta. Curr Opin Chem Biol. 2017; 38:97–107.

[5] Chen YJ, Nguyen HM, Maezawa I, et al. Laghdaíonn cosc ​​​​ar an gcainéal potaisiam Kv1.3 infarction agus athlasadh i stróc ischemic. Ann Clin Transl Neurol. 2018; 5(2):147–161.

[6] Ma DC, Zhang NN, Zhang YN, et al. Maolaíonn imshuí cainéal Kv1.3 ischemia cheirbreach/gortú reperfusion trí fheinitíopaí M1/M2 a athmhúnlú agus cur isteach ar ghníomhachtú inflammasome NLRP3 i microglia. Exp Neurol. 2020; 332: 113399.

[7] Maezawa I, Nguyen HM, Di Lucente J, et al. Cosc Kv1.3 mar theiripe fhéideartha spriocdhírithe microglia do ghalar Alzheimer: cruthúnas réamhchliniciúil ar choincheap. Inchinn. 2018; 141(2):596–612.

[8]             Sarkar S, Nguyen HM, Malovic E, et al. Déanann Kv1.3 néar-athlasadh agus néarmheathghiniúint i ngalar Parkinson a mhodhnú. J Clin Infheistiú. 2020; 130 (8): 4195–4212.

[9]             Reeves TM, Trimmer PA, Colley BS, et al. Díriú ar bhealaí Kv1.3 chun paiteolaíocht ábhar bán a laghdú tar éis gortú traumatach inchinne. Exp Neurol. 2016; 283(PtA):188–203.

[10]             Lai IK, Valdearcos M, Morioka K, et al. Coscann blocáil bealaí potaisiam Kv1.3 neuroinflammation postoperative agus meath cognaíoch gan lagú leighis créachta i lucha. Br J Anaesth. 2020; 125 (3): 298–307.

[11]             Peng Y, Lu K, Li Z, et al. Maolaíonn imshuí ar chainéil Kv1.3 gortú inchinne de bharr radaíochta. Neuro Oncol. 2014; 16(4):528–539.

[12]             Chen YJ, Nguyen HM, Maezawa I, et al. Is é atá sa chainéal potaisiam KCa3.1 ná sprioc cógaseolaíochta le haghaidh néar-athlasadh a bhaineann le stróc ischemia/athfhriotú. J Cereb Metab Sreabhadh Fola. 2016; 36 (12): 2146–2161.

[13]             Rangaraju S, Giaráil M, Jin LW, et al. Tá an cainéal potaisiam Kv1.3 in iúl go mór ag microglia i ngalar Alzheimer daonna. J Alzheimers Dis. 2015; 44 (3):797–808.

[14] Norenberg W, Gebicke-Haerter PJ, Illes P. Spreagann spreagthaí athlastacha K nua móide sruth amach i microglia francach saothraithe. Neurosci Lett. 1992; 147 (2): 171–174.

[15]             Kotecha SA, Schlichter LC. Aistrítear Kv1.5 go Kv1.3 i microglia hippocampal ingenous agus ról in iomadú. J Neurosci. 1999; 19(24): 10680–10693. [16]             Fordyce CB, Jagasia R, Zhu X, et al. Cuireann cainéil Microglia Kv1.3 lena gcumas néaróin a mharú. J Neurosci. 2005; 25(31):7139–7149.

[17]             Nguyen HM, Grossinger EM, Horiuchi M, et al. Slonn difreálach Kv1.3, KCa3.1, agus Kir2.1 i microglia gníomhachtaithe "clasaiceach" agus "mar mhalairt". Glia. 2017; 65(1):106–121.

For more information:1950477648nn@gmail.com