Forbairt Suthach Duán, Gaschealla agus Bunús Tumor Wilms

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Coimriú:An mamaigh fástaduánorgán atá ag athghiniúint go dona agus nach bhfuil na gaschealla ann a d'fhéadfadh hoiméastáis fheidhmiúil a athlánú ar an mbealach céanna, m.sh. craiceann nó an córas hematopoietic. Murab ionann agus aibíduán,an suthachduánina hóstach ar a laghad trí chineál gascheall a bhaineann go sonrach le líneáil as a n-eascraíonn (a) úiréadar agus córas duchta bailithe, (b) nephrons, agus (c) cealla meangial mar aon le fíochán nascach an stroma. Tá suim mhór méadaithe i leith na gcealla giniúna suthacha seo, a chailltear de ghnáth roimh bhreith i ndaoine ach a fhanann mar chuid de shuaimhneas nephrogenic neamhdhifreáilte sa phéidiatraiceach.duánachailse Wilms meall. Anseo, pléifimid an tuiscint atá ann faoi láthair arduán- rialachán progenitor suthach ar leith i dtimpeallacht dúchasach na duáin atá ag forbairt agus na cineálacha cur isteach ina rialáil chothromaithe as a dtagann foirmiú meall Wilms.

Eochairfhocail:duán ; orgánaigin; ailse péidiatraiceach; gaschealla; difreáil ; féin-athnuachan, Duánach

RéamhráTá gaschealla mar bhunús bunúsach ní hamháin le haghaidh gnáthfhorbairt agus hoiméastáis fíocháin ach freisin le haghaidh tumorigenesis. Ní bhíonn gaschealla den chuid is mó sa duán mamaigh fásta agus mar sin meastar gur orgán neamh-athghiniúna é, go háirithe nuair a shainítear athghiniúint leis an gcumas nephrons nua a ghiniúint agus cumas scagacháin a fháil ar ais.[1]. Contrártha dó seo, déanann an duán suthach ar a laghad trí chineál gascheall a bhaineann go sonrach le lineage (dá dtagraítear anseo mar progenitors) as a n-eascraíonn an úiréadra agus an córas duchta bailithe, nephrons, agus fíochán nascach an stroma.[2,3]. Chuir na cealla giniúna seo suim shuntasach in úsáid i leigheas duánach atá bunaithe ar athghiniúint, ach is ábhar i bhfad níos lú plé í sábháilteacht na cothabhála cille neamhdhifreáilte sna duáin iarbhreithe.

Cuid dhílis den mheasúnú sábháilteachta is ea tuiscint chríochnúil ar rialáil an tsinsear chónaitheach fíocháin. Athghníomhaítear na meicníochtaí a threoraíonn cothabháil agus difreáil sleachta a bhaineann go sonrach le fíocháin in a lán ailsí.[4]. Tá sé seo soiléir go háirithe i siadaí suthach-díorthaithe ar nós meall Wilms (WT; Fíor 1), medulloblastoma, agus retinoblastoma.

Nephrons一na haonaid scagacháin feidhme duáin mhamach一 agus stroma duánach díorthaithe ó mesenchyme meitenephric ina bhfuil linnte giniúna ar leith don dá líne[5,6]. Cailltear fíochán meitiainphric de ghnáth roimh bhreith i ndaoine ach fanann sé mar chuid den fhosanna nephrogenic neamhdhifreáilte in othair siadaí Wilms.[7,8]. Teastaíonn tuiscint a fháil ar na difríochtaí idir na gnáthsruthairí a chónaíonn fíocháin agus na gaschealla is cúis le hailse chun an chéim a shocrú le haghaidh tréithriú níos fearr a dhéanamh ar chlaochluithe a iompaíonn gnáthsinsear duán go gaschealla meall Wilms. D’fhéadfadh sé seo cuidiú go bunúsach le prognóis galair indibhidiúla agus ceimíogaireacht siadaí a thuar, rud a éascaíonn srathú othar níos fearr agus aithint na n-othar a dteastaíonn straitéisí ionsaitheacha cóireála uathu.[9]. Tugann an t-athbhreithniú seo forbhreathnú arduánforbairt agus achoimre ina dhiaidh sin ar an gcaoi a rannchuidíonn tiomsaitheoirí duchta agus néaróin le gnáth-morphogenesis duánach chun tuiscint níos fearr ar a gcosúlachtaí agus a ndifríochtaí bunúsacha le bitheolaíocht siadaí Wilms a éascú.

Fíor 1. Nephroblastomatosis agus Wilms meall. (A) Sampla den iarbhreithe daonnaduánle sosanna nephrogenic (réiltíní) den nephroblastomatosis, a fheictear mar chealla gorm dorcha atá pacáilte go docht saduánachcortex. (B) Sampla den duineduánle moirfeolaíocht chlasaiceach meall Wilms. Tá sé cosúil le suthachduántrí blastemal (B), stromal (S), agus cealla epithelial (a arrows) a thaispeáint, a theipeann, áfach, a eagrú i struchtúir fíocháin tipiciúil.

Wilms meall Tá siadaí Wilms (Fíor 1) ar cheann de na siadaí soladacha is coitianta i leanaí le minicíocht 1:10,000, le feiceáil bkfore cúig bliana d'aois de ghnáth. Cé go bhfuil roghanna cóireála maithe ann do roinnt cineálacha siadaí histeolaíocha agus go bhfuil a rátaí marthanais go maith, níl ach 50 faoin gcéad ag cineálacha eile, cosúil le siadaí anaplastic Wilms, ach 5-yfar . Dá bhrí sin, tá gá cliniciúil soiléir fós le feabhas a chur ar roghanna teiripeacha meall Wilms; Chun é seo a bhaint amach, tá tuiscint bhunúsach níos fearr ar na tumaí seo riachtanach.Mar a athbhreithníodh go forleathan in áiteanna eile[7], Tá siadaí Wilms curtha intriguing cliniceoirí, paiteolaithe, agus géineolaithe ailse ar feadh i bhfad. Is iad na siadaí thoradh díreach ar fhadhbanna le linn na forbartha suthach anduán,agus bhí sé ar cheann de na cineálacha ailse a bhí bunaithe ar a d'fhorbair Alfred Knudson a shamhail dhá-bhuail do ghéinte suppressor meall[10]

forlíonadh anthocyaninBEIDHFHEABHSÚ GALAR Duán/Duánach

Duán suthach DuánIs sampla clasaiceach é morphogenesis d’idirghníomhaíochtaí cothromaithe fíocháin chómhalartacha[11-13]. Cuid mhaith dár dtuiscint bhunúsach ar conas a dhéanann anduána fhorbraíonn díorthaigh ón clasaiceach i bhfístéacs Turgnaimh athcheangail/ionduchtúcháin fíocháin i múnla-orgánaigh éagsúla a chomhlánaítear le staidéir díghníomhaithe géine in vivo i lucha[14,15]. Tá sé léirithe ag na turgnaimh seo go bhfuil an mamaighduándíorthaíonn ón mesoderm idirmheánach, as a n-eascraíonn na trí duáin atá ar leith ó thaobh spásúlachta ar a dtugtar pro-, meso-, agus meiteainphros[15—17]. Organogenesis an meiteainphros, an cinntitheachduán,baintear úsáid as morphogenesis branching bachlóg ureteric epithelial (UB) le haghaidh fáis agus patrúnú an orgáin sa todhchaí, agus tarlaíonn difreáil nephron sa mesenchyme meitiainifreach srónbheannach atá timpeall ar gach rinn UB (Fíor 2). Tá gach UB nua-chruthaithe freagrach as tromlach an daonra mesenchyme meiteainifrigh a choinneáil slán agus a fhodhaonra á spreagadh chun dul faoi chlaochlú céim ar chéim mesenchyme-go-epithelium in armpits an epithelium T-bud chun nephron feidhmiúil a dhéanamh.[18]. Cinntíonn athrá ceolfhoirne an timthrialla seo ar bhealach an-rialaithe go gcoimeádtar gach cineál cille ábhartha go dtí go gcríochnaítearduánorgánaigin.DuánachIs cuid den daonra mesenchymal é stroma a chuireann teorainn ar an mesenchyme a fhoirmíonn nephron agus tá sé ríthábhachtach, ní hamháin maidir le foirmiú cealla mesangial agus interstitium, ach freisin a ghlacann páirt ghníomhach i rialáil morphogenesis brainseach, agus idirdhealú ceart a dhéanamh ar nephrons agus vasculature.[19—24]. Cé gur gnéithe riachtanacha feidhmiúla iad an innervation agus foirmiú líonra soithíochduánLéiríonn forbairt agus staidéir le déanaí láithreacht nf réamhtheachtaithe endothelial in eanbryonicduán,ní phléitear na hábhair seo anseo (do Sesights, féach[25-33]).

Fíor 2. Léiriú deduánlineages agus a mbunús. Taispeánann an léaráid ar chlé cur i láthair scéimreach ar shuthachduánleis an bud ureteric bifurcated (UB, gorm), a dhíorthaítear ó chomhshó epithelial an mesoderm idirmheánach ar a dtugtar an duct Wolffian. Mar a léirítear sa scéim lár, tá an bachlóg ureteric fhoroinnt i réigiúin trunk agus tip, áit a léiríonn leideanna cealla neamhdhifreáilte agus trunks áitiú ag cealla difreála-tiomanta. Nuair a aibíonn an epithelium, déantar idirdhealú idir cealla dhuchtála a nascadh i gcineálacha cille speisialaithe idirghaolaithe agus príomhúil. Metanephric mesenchyme (MM, glas), atá timpeall ar an UB epithelial, léirítear lineages ar dheis. Tá mesenchyme metanephric comhdhéanta de mesenchyme comhdhlúthán caipín, ina bhfuil progenitors nephron, agus cealla stromal. Déantar aistriú mesenchyme-go-epithelium ar na sleachta nephron sa chomhdhlúthán caipín chun tús a chur le hidirdhealú a dhéanamh ar na codanna go léir den nephron (glomerulus agus tubuli deighilte) i armpits UB. Déanann cealla stromal MM idirdhealú isteachduánachlineages stroma.

Déanann mesoderm idirmheánach idirdhealú isteach sa duct neifrileach epithelial (Wolffian) a fhásann ina dhiaidh sin i dtreo dheireadh an suth agus ag an am céanna sonraíonn sé an mesenchyme metanephric sa chuid posterior den suth.[34]. Tar éis nascadh leis an cloaca (an sinus urogenital sa todhchaí), a tharlaíonn ar an lá suthach 10.5 (E10.5) i lucha, an ionduchtú deifnídeachduántarlaíonn sé nuair a fhoirmíonn an ducht neifrileach epithelial bachlóg amháin a fhásann isteach i mesenchyme meitiainifreach cóngarach chun an bachlóg ureteric (UB) a bhunú[35,36]. Duántosaíonn forbairt i ndaoine thart ar laethanta iompair 28 go 30. Le cúpla bliain anuas, tá dul chun cinn mór déanta maidir le huainiú mionsonraithe forbartha an duine a thuiscint.duándifreáil agus a meicníochtaí móilíneacha agus moirfeolaíocha[37—39]. Tacaíonn na staidéir seo leis an dearcadh roimhe seo a bunaíodh bunaithe ar staidéir níos luaithe, in ainneoin roinnt difríochtaí,duánachtá an difreáil i lucha agus i ndaoine caomhnaithe go maith.

Glactar leis go ginearálta gur tar éisduánionduchtú, tá an t-ógánach agus an chéad imeacht brainse UB éagsúil ó thaobh cealla agus móilíneach ó na himeachtaí brainseach ina dhiaidh sin, atá idirnasctha go dlúth le nephrogenesis[40,41]. Mar shampla, tá an ducht neifriúil a thugann an UB tosaigh agus an UB féin comhdhéanta d’epitelium pseudostratified, agus tá próifíl tras-scríobhach an luath-mhesenchyme mesenchyme difriúil ó phróifíl an mesenchyme caipín a ionadaíonn an daonra ginearaí nephron.( https://www.gudmap.org/chaise/record/#2/RNASeq:Replicate/RID=16-2PQ2(ar fáil an 27 Eanáir 2021)[42-46]. Tar éis foirmiú tosaigh UB tá fadú, méadú ina dhiaidh sin ar an rinn UB isteach in ampulla, agus ar deireadh défurcation an ampula isteach i mbrainsí T-chruthach.[41]. Ar bhealach éigin, cé go bhfuil meicníochtaí anaithnide den chuid is mó, bunaítear le bunú an chéad T-bud innealra móilíneach atá in ann an clár nephrogenic a chothabháil sa mesenchyme meitiainifreach nascent go dtí thart ar sheachtain iompair 30 go 32 i ndaoine agus laethanta luatha iarbhreithe i lucha, a bhfuil an dá cheann acu. atá níos faide ná deireadh a chur le morphogenesis brainseach féin[47-50].

Na príomhfhachtóirí trascríobh a theastaíonn le haghaidhduánionduchtú áirítear Eya1, paralogues Hox11 A agus D, Pax2, Sall1, Six1, agus Wt1[45,51-55], agus rinneadh athbhreithniú forleathan ar a róil in áiteanna eile[56,57]. Tá sé bunaithe go maith freisin go ndéanfar comharthaíocht receptor tyrosine kinase a ghníomhachtú go comhuaineach, go háirithe le sruth ón bhfachtóir neurotrófach atá díorthaithe ó líne cille glial (GDNF), atheagrú le linn aistrithe (RET), agus receptor fachtóir fáis fibroblast (FGF), mar aon le coisctheach. tá gá le gníomhartha de chomharthaíocht próitéin morphogenetic cnámh le haghaidh foirmiú UB agus ionduchtú mesenchyme meitiainifreach[43,58-60]. Is lú an t-eolas faoi na caidrimh mhionsonraithe rialála idir cosáin chomharthaíochta agus fachtóirí trascríobh, ach de na fachtóirí trascríobh thuasluaite, tá Eya1, paralogues Hox11, Pax2, agus Six1 ag teastáil le haghaidh léiriú Gdnf agus mar sin gníomhachtú comharthaíochta RET, rud ar a seal. déanann sé a éifeachtaí a idirghabháil trí fhachtóirí trascríobh Etv4 agus -5[43,61-63]. Tá i bhfad níos mó oibre ag teastáil chun róil chruinne rialála na gconairí comharthaíochta, na spriocanna tras-scríbhinne agus an rialú fosfaipróitéamamach ar theagmhais cheallacha a mhapáil go luath.duánionduchtú.Ceolfhoireann Morphogenesis Branching Ureteric Bud SuthachDuánFás agus Foirmiú NephronTar éis an chéad bifurcation UB agus bunú mesenchyme metanephric, leanann Branching ar feadh 12 timthriallta rathúla chun 85 faoin gcéad de na himeachtaí Branching a chur i gcrích faoi E16.5, tar éis a tharlaíonn céim fadú trunk UB agus críochnú na glúine brainse deiridh roimh bhreith.[49,50,64]. Go ceallacha, tarlaíonn branching UB trí iomadú sna leideanna agus sna trunks, leis an difríocht go bhfuil na timthriallta cille i bhfad níos tapúla sna leideanna ná sna trunks.[63,65]. Fostaíonn rannáin cille san UB próiseas uathúil mitosis luminal, ina ndéanann cealla epithelial delaminate go páirteach ón mbileog epithelial a roinnt sa suíomh luminal agus ina dhiaidh sin ath-chur isteach na cealla máthair agus iníon ar ais go dtí an epithelium cúpla cealla óna chéile.[66]. Éilíonn próiseas den sórt sin gluaiseachtaí ceallacha fairsinge,atá indéanta trí athmhúnlú dinimiciúil agus leanúnach ar ghreamaitheacha agus tríd an gcíteascnámharlach actin a theastaíonn chun an gnáthbhranching a chur chun cinn[42,63,67—69]. Chomh maith le iomadú, tarlaíonn fadú agus tanú trunk UB trí rannáin chill-dhírithe agus athshocruithe ceallacha ar a dtugtar síneadh coinbhéirseach.[70,71], ar dócha go leanfaidh siad ar aghaidh ag cur leisduánfás tar éis breithe.Tá faisnéis nua ginte ag meascán de shamhaltú matamaitice agus íomháú an-chruinn a thugann dúshlán an dearcadh traidisiúnta ar an bpatrún brainse UB a bheith ina athrá steiréitíopach ar dhéfhurcuithe déchosúla le trifurcation tip ó am go chéile agus imeachtaí brainse cliathánach an-annamh a breathnaíodh go príomha i saothraithe.duáin [50,72]. Moladh le déanaí patrún brainse dé-chéimneach, a bhraitheann ar am, bunaithe ar na torthaí go raibh brainseach tapa agus in-atáirgthe le linn na tréimhse luatha.duántar éis forbairt (suas go dtí E15.5 i lucha) níos mó teagmhais bhrainse neamh-steiréitíopacha níos gaire don bhreith nuair a thagann méadú suntasach ar ráta foirmithe rinn nua.[64]. Moltar é seo chun éagsúlacht a ghiniúint i struchtúr 3D an UB a chur chun cinn. Tá tacaíocht ann do neamhshiméadracht i mbrainsí UB[73], ach tá na comharthaí a chuireann 4o le moilliú síos agus deireadh a chur le morphogenesis UB fós doiléir.

Daonra Progenitor DuánachAn suthachduán,murab ionann agus ina fhoirm aibí, tá cealla giniúna ann ar féidir leis an ducht iomlán bailithe, an fíochán nascach den stroma, agus an nephron iomlán a chur le chéile lena chodanna feidhme (Fíor2) [43,74,75]. Is é an móta UB tip-cóngarach mesenchyme mesenchyme metanephric, tertaed 'cap mesenchyme', foinse an nephron {progenitors一 daonra cille a athnuachan féin le linn gach babhta de bifurcation tip UB agus a chothabháil go dtí tréimhse iompair déanach i gcéimeanna daonna agus luath-iarbhreithe i. lucha, agus ina dhiaidh sin cailltear an fhoinse nephrons nua seo go dochúlaithe[13,47,50]. Is iad progenitors Nephron, atá timpeall ar gach tip UB, na tréithe is fearrduánachdaonra giniúna agus déantar iad a phlé ar leithligh sa rannán fógraithe. Tá UB tip s ina óstach ar phobal ginearaí suthach eile, atá in ann córas duchta bailithe eittire an aibithe a líonadhduánach tá sé caillte go buan cheana féin in Utero. Timpeallaíonn eiseamláirí stromal féin-athnuachana an daonra ginearaí nephron agus difreálann siad isteach i iells aesangial agus rrenall ssttrroaall Hneages (Fíor 3) [75].

Fíor 3. Léiriú suthannaduán/s daonraí gascheall. (A) cur i láthair scéimreach de éagsúladuángaschealla ina nideoga dúchasacha atá i láthair le linn na mamachduánachorgánaigin. Tá dhá leideanna ag bud ureteric bifurcated (UB, gorm éadrom) a dhéanann óstáil ar ghineadóirí duchta a bhailiú (CDP, dronuilleoga gorm dorcha). Díreach in aice leis an bud ureteric epithelial tá progenitors nephron (NR ciorcail dearg dorcha), atá suite sa mesenchyme caipín (CM) urrann mesenchyme metanephric (MM, glas). Braitheann gas an tsleachta Nephron ar a logánú ina gcaidreamh le leideanna na bachlóga ureteric. progenitors Nephron atá i armpits an bud ureteric ionadaíocht níos mó progenitors nephron difreála-tiomanta (CNP, ciorcail dearg), is féidir a Suaitheadh ​​siar agus amach ar an progenitors nephron san urrann mesenchyme caipín (NP, ciorcail dearg dorcha). Progenitors nephron tiomanta go hiomlán deireadh suas go dtí comhiomláin peritubular (PA, liathróidí corcra), a bhfuil na chéad foirmeacha réamhtheachtaí de nephrons idirdhealú. Is iad na cealla mesenchymal mesenchymal cortical is cortical (MM, glas) cealla stromal (S), ina bhfuil freisin na progenitors stromal (SP, dronuilleoga buí-donn) timpeall ar an ciseal is forimeallaí de progenitors nephron. (B) Suthannachduánag lá 14.5 de

forbairt luch daite le NCAM (dearg), a lipéadaíonn gach cealla progenitor nephron agus progenitor stromal an mesenchyme mesenchyme meiteainifrice. Léiríonn staining CALBINDIN (glas) epithelium bud ureteric. Díríonn na saigheada ar theorainn na ginearaí neifrón-go-stromal thart, marcálann na réiltíní leideanna bachlóga ureteric (glas) mar a bhfuil cónaí ar shleachta na duchta bailithe, agus marcálann PA comhiomlán réamhthublach. (C) Suthannachduánag lá 14.5 d'fhorbairt luch daite le SIX2 (bándearg), a visualizes go sonrach progenitors nephron amháin agus calbindin (glas) lipéid ureteric bud epithelium. Díríonn na saigheada ar na cinn is mó progenitors nephron cortical, atá i dteagmháil dhíreach leis na progenitors stromal máguaird visualized ag núicléach Hoechst staining (gorm). Marcálann réiltíní leideanna na bachlóga ureteric (glas) áit a bhfuil cónaí ar na cinn a bhfuil na duchtanna bailithe acu, pointí diamanta chuig na sleachta nephron tiomanta, teorannaíonn PA comhiomlán réamhthubular agus is é RVduánachfeisteas.

Progenitors Duct a BhailiúTá sé ar eolas le fada an lá go bhfuil GDNF in iúl ag na progenitors nephron sa mesenchyme mesenchyme araon ag teastáil agus leordhóthanach le haghaidh eisfhás UB ón ducht neifrice[13,76-80]. Le déanaí, tá sé léirithe go bhfuil comharthaíocht RET gníomhachtaithe GDNF-gníomhaithe ag comhordú imeachtaí ceallacha a bhaineann le bailiú iompraíochtaí progenitor duchta[43]. Léirigh sainaithint Etv4 agus Etv5 mar fhachtóirí trascríobh a idirghabhálaí éifeachtaí comharthaíochta GDNF/RET chuig na spriocchealla sna leideanna UB mar aon le turgnaimh lipéadaithe géiniteacha go dtarlaíonn líon suntasach gluaiseachtaí ceallacha de shíor, ní hamháin laistigh de leideanna UB ach freisin ó na leideanna do na réigiúin trunk[41,42,61-63,81]. Is léir ó na turgnaimh chimera go bhfuil na cealla epithelial fiáin de chineál-díorthaithe inniúil chun leideanna agus trunks UB a líonadh, agus theip ar chealla a raibh easpa comharthaíochta RET orthu socrú sna leideanna. Mar sin, bíonn tionchar ag comharthaíocht GDNF/RET ar ghluaiseachtaí ceallacha agus ar shuíomh cille aonair in UB ar leith, rud a thugann le tuiscint ní hamháin go mbíonn tionchar mór ag an mbealach a ghluaiseann cealla laistigh den epithelium ar mhorphogenesis brainseach UB ach freisin go mbíonn tionchar mór ag logánú na cille laistigh den UB ar a cumas. .

Rialaíonn Comharthaíocht GDNF/RET Progenitors Duct a Bhailiú trí Ghníomhaíocht MAPK/ERK

Tháinig tuilleadh léargais ar fheidhm GNDF i rialachán cinniúint cille UB ó na staidéir a bhaineann úsáid as samhail luiche Gdnf, nach bhfuil réigiún neamhaistrithe 3' (3'- UTR) na géine ann.[82]. Nuair a chuirtear isteach comhartha polyA hormón fáis buaibheach láidir tar éis an stad-códón i lócas ingenous Gdnf, cuireann sé deireadh le gnáthfheidhm 3'UTR agus mar thoradh air sin táirgeadh iomarcach GDNF ingenous ag na leibhéil mRNA agus próitéine (Gdnf-hipermorphic ailléil). Is dócha go bhfuil an léiriú méadaithe mar gheall ar an easpa suíomhanna ceangailteach do microRNA agus próitéiní ceangailteacha RNA eile a bhíonn i láthair de ghnáth i réigiúin rialála den sórt sin[82,83]. Mar thoradh ar léiriú GDNF ardaithe ach spásúil slán sna lucha tsóiteáin tá leideanna UB leathnaithe go mór le trunks gearra as a dtáinig ureters gearr agus leathnaithe le naisc mhí-áitithe leis an lamhnán.[84]. An anailís ar mutantduáinléirigh go bhfuil foirmiú UB bunscoile méadaithe curtha i leith ar a laghad go páirteach leis an mitosis méadaithe go hidirthuras sa ducht neifrileach eireaball ag E10.5, an chéim nuair a thosaíonn foirmiú UB bunscoile. Ina dhiaidh sin, normalaíonn an t-innéacs mitotic de chealla epithelial tip UB go tapa ag an am céanna le borradh apoptosis i lumen UB. D’fhéadfadh sé seo le tuiscint go bhfuil anduántá meicníocht bhunúsach aige a dhéanann iarracht an gnáth-mhoirfeolaíocht a athshlánú faoi choinníollacha paiteolaíocha. Léirigh turgnaimh rianaithe cille an bac ar eisimirce sna cealla epithelial rinn, a chuaigh i bhfostú sna leideanna agus nár éirigh leis na trunks UB a mhéadú agus a mhéadú. Léiríonn sé seo go dtacaíonn GDNF le leathnú progenitor duchta a bhailiú mar go bhfanann leideanna UB méadaithe mar gheall ar an locht eisimirce ar fud morphogenesis duáin.

Feabhsaíonn púdair CISTANCHE Péine Duán/Duánach

Léiríonn ár dtorthaí féin go mbíonn tionchar ag GDNF ar bhailiú cealla progenitor duchta trí ghníomhachtú kinase próitéin mitogen-gníomhachtaithe (MAPK) / kinase eischeallach rialaithe comhartha (ERK)[84]. Tacaíonn na samhlacha mutant RET níos luaithe leis seo, áit ar cuireadh bac ar ghníomhachtú MAPK/ERK[85,86]. Is é cosc ​​MAPK/ERK amháin, seachas cosc ​​PI3K/AKT nó SRC, a tharrthálann deilbhíocht tip UB agus fad stoc iduáinle GDNF méadaithe endogenously. Íomháú beo ar fhorbairtduáinléirigh bithbhraiteoir bunaithe ar aistriú fuinnimh athshondais fhluaraiseachta (FRET) do ERK an patrún gníomhachtúcháin dinimiciúil le ilchineálacht shuntasach, ní hamháin idir fíocháin (leideanna UB vs. cap mesenchyme) ach freisin i measc daonraí cille aonchineálacha cosúil.[87]. Tá ilchineálacht i ngníomhú MAPK/ERK thar a bheith soiléir sna leideanna UB, áit a bhfuil gníomhachtú MAPK/ERK ard agus íseal scaipthe go randamach i measc an epithelium, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról ag sórtáil cille. Léiríonn díghníomhú géiniteach UB-shonrach MAPK/ERK (Hoxb7Cre; Mek1fl/fl; Mek2-/-) feinitíopa go hiomlán contrártha le leideanna UB leathnaithe in Gdnf-hypermorphicduáin, toisc go bhfanann leideanna easnamhacha MAPK/ERK tanaí agus teipeann orthu leathnú isteach i struchtúir ampúile[88]. Léirigh sé seo an bunriachtanas maidir le gníomhachtú MAPK/ERK le haghaidh foirmiú brainse nua i leideanna UB, a shíneann ach go hannamh a athraíonn treo fáis, rud a fhágann go bhfuil crann UB róshimplithe agusduánachhypodysplasia. Go móilíneach, is cosúil go bhfuil gníomhaíocht MAPK/ERK tábhachtach, ní hamháin maidir le dul chun cinn na céime timthriall cille G-go-S ach freisin gnáthghreamaithe ceallacha PAXILLIN- agus E-CADHERIN-idirghabhála. I bhfianaise a thábhachtaí atá MAPK/ERK agus E-CADHERIN i ngaschealla suthacha[89-92], turgnaimh amach anseo lena dtabharfar aghaidh ar a gcaidrimh rialála i gcomhthéacs naduánd'fhéadfadh forbairt léargais spéisiúla a chur ar fáil ar rialúchán progenitor duchtanna a bhailiú.

Bunaithe ar an tuairim nach dtarlaíonn branching UB ach amháin sna leideanna i bhformhór na gcásanna agus go n-eascraíonn leideanna nua i gcónaí a bhfuil acmhainneacht chéanna acu le brainse, bhunaigh na staidéir a thuairiscítear anseo hipitéis ar dtús go bhfuil leideanna UB difriúil ó na trunks. Dheimhnigh an anailís mhionsonraithe ar na staidéir íomháithe ansin gurb iad leideanna UB na suíomhanna ina bhfuil cónaí ar an bpobal ginearaí chun duchtanna agus úiréadar a bhailiú. Léirigh staidéir ghéiniteacha breise go bhfuil gá le comharthaíocht Notch chun dáileadh FOXI1 móide príomhúil agus AQP2 móide cealla idirghaolaithe laistigh den ducht bailithe aibí a phatrúnáil, agus cuireann roinnt géinte breise lena n-áirítear methyltransferase Dotll ar a laghad, agus fachtóirí trascríobh p63 agus Tfcp2L1 leis an difreáil chothromaithe de gach cineál cille[93-100](le haghaidh forbhreathnú níos mionsonraithe, féach, m.sh.[101,102]). Tá sé fós le staidéar a dhéanamh an bhfuil aon nasc ag bailiú cothabhála agus caillteanas progenitor duchtanna roimh bhreith leis an topology brainse UB dé-phasic agus am-spleách a tuairiscíodh roimhe seo.[64].

Cealla Stromal ProgenitorTá anduánachTá stroma comhdhéanta den interstitium, mesangium, agus peicicít, díorthaithe ón bpobal ginearaí féin-athnuaite dearfach FOXD[103,104]. Déanann progenitors stromal idirdhealú freisin i gcealla múrmhaisiú anduánartairí agus arterioles, chomh maith leis na cealla mesangial an glomerulus, rud a chuireann go mór le feidhmeanna nephron. Chomh maith leis an rialachán trascríobh riachtanach arna sholáthar ag FoxD1, FoxG1, Gata3, agus Pax2 ar a laghad, tá cinnirí stromal ag brath ar chomharthaíocht Notch[6,19,105-107]. Go háirithe, is cosúil go gcruthaíonn Pax2 teorainn idir nephron agus sleachta stromal chun féiniúlacht stromal a chosc go criticiúil, agus tá gá le comharthaíocht GATA2 agus RBP-J/Notch, neamhspleách ar a chéile, le haghaidh comharthaíochta cuí.duánachforbairt soithíoch. Thaispeáin anailís thras-traipeolaíoch aonchealla níos deireanaí ar an lineage FOXD1 ó shuthanna luch E18.5 gur féidir, faoin tráth sin, an lineage a fhoroinnt i 17 braisle ar leith de chealla a léiríonn ilchineálacht suntasach cheallacha le cláir trascríobh éagsúla ag tiomáint léiriú géine sna braislí seo.[108]. Athanailís ar shuthach daonna a gineadh roimhe seoduándheimhnigh sonraí aonchealla nach feiniméan luch-shonrach é seo, mar fiú i sonraí daonna, nach bhfuil roghnaithe go sonrach le haghaidh an lineage stromal, d'fhéadfaí 13 braislí stromal éagsúla a aithint.

Faightear go leor rólanna den lineage stromal sa chumarsáid leis na línte eile. D’aithin sonraí luatha comhartha trí mheán aigéid retinoic ón stroma go RET sa bachlóg ureteric a rialaíonn brainseach na bachlóga ureteric[22]. Breathnaíodh feinitíopa brainseach, atá nasctha le íosrialáil Aldh1a2 (comhpháirt riachtanach de chonair sintéise aigéid retinoic) agus Ret freisin sa chnagadh stromal progenitor-shonrach de Wt1, cé nár breathnaíodh an brainseach suaite ach sa chéim shuthach níos déanaí.duáin [23], rud a thugann le tuiscint nach gá gurb é seo ról an tsinsear stromal ach níos mó de chineálacha cille níos déanaí sa lineage stromal. Ar an láimh eile, is é an toradh a bhíonn ar ablation de ghineadóirí stromal deimhneacha Foxd1- ná bloc den difreáil ginearaí nephron agus ina ionad sin bíonn mesenchyme caipín leathnaithe mar thoradh ar chailliúint FAT4-YAP/TAZ- mediated comhartha go mionchoinnigh an freagra Wnt9b sna sleachta nephron[109]. Tugann sonraí eile le fios go bhféadfadh FAT4 comhartha a thabhairt trí DCHS1 seachas YAP/TAZ, mar go raibh méadú inchomparáide ar an mesenchyme caipín mar thoradh ar leagadh amach coinníollach Dchs1 sna sleachta néaróin, ach go suimiúil freisin i mbrainsí laghdaithe na bachlóga ureteric.[110,111]. Déantar na feinitíopaí brainseach seo a idirghabháil trí idirghníomhú díreach FAT4 agus DCHS1 le RET, agus mar thoradh ar chaillteanas Fat4 bíonn easghluaiseachta róghníomhach RET-GFRA1-GDNF[21]. Ar deireadh, mar thoradh ar chaillteanas cre-idirghabhála Foxd de Sall1 san urrann stromal go méadaítear mesenchyme caipín leathnaithe, b’fhéidir trí rialú díreach ar slonn Fat4 ag SALL1[112]; sa chás seo, níor rinneadh staidéar ar éifeachtaí ar an bachlóg ureteric.

Is léir go bhfuil éifeachtaí díreacha ag na cealla ón lineage stromal ar na línte epithelial (bud ureteric) agus nephrogenic, rud a chumasaíonn forbairt chomhordaithe ar na línte éagsúla chun foirm a feidhmiúil.duán. Tá sé fós le cinneadh a dhéanamh cé acu an bhfuil na feidhmeanna seo á gcur i gcrích ag na ginealaithe stromal iad féin nó ag cineálacha cille níos déanaí sa lineage seo, ach d'fhéadfadh an anailís mhionsonraithe ar ilchineálacht na líneachta seo a pléadh thuas a chumasú sainaithint géinte marcála nua is féidir a úsáid mar thiománaithe Cre chun staidéar níos mine a dhéanamh ar na feinitíopaí seo.

Progenitors NephronTar éis mesenchyme meitianephric a bhunú, feidhmíonn sé ar dtús timpeallacht shonrach a chruthú chun go gcruthóidh an UB bunscoile ag an suíomh ceart[113-119]. Ansin cuireann an mesenchyme mesenchyme tús le morphogenesis brainseach UB, atá ag teastáil chun a mharthanas féin agus a eagrú isteach i nideoige nephrogenic a sholáthraíonn cealla le haghaidh nephrogenesis go dtí go dtiocfaidh deireadh leis an gclár nephrogenic.[5,48,120]. Is é an nideoige nephrogenic (Fíor 1) struchtúr comhtháite de thrí go cúig chiseal cille, ina n-idirghníomhaíonn an chéad chiseal cille go dlúth leis an epithelium UB, agus tá an chuid eile den daonra timpeallaithe ag progenitors eile agus cealla stromal. Cuireann íomháú beo den nideoige fianaise ar fáil go bhfuil sleachta nephron thar a bheith so-ghluaiste agus go n-idirghníomhaíonn siad go gníomhach leis na cinn eile go léir agus gur féidir leo fiú léim ó nideoige amháin go dtí ceann eile.[37,121,122].

Mar gheall ar bhrainseáil atriallach UB, tá dúshlán leanúnach moirfeolaíoch os comhair an nideoige nephrogenic. Ar an gcéad dul síos, ní mór an daonra giniúna nephron neamhdhifreáilte, atá ina nideoige aonfhoirmeach timpeall an rinn UB ar dtús, roinnte ina dhá dhaonra ar leith nuair a dhéantar défhorchur barr. Tar éis seo, ní mór na cealla progenitor fanacht i dteagmháil leis na leideanna síoraí, nua-ghinte. Tá an nasc a bhunaigh an foghrúpa progenitor nephron is cóngarach do na cealla tip UB ríthábhachtach do shláine an nideoige ar fad. Go móilíneach, déantar é a idirghabháil ar a laghad trí integrin a8 (ITGa8), a dhéantar a rialáil ar theagmháil agus a logálann go láidir do na seicní cóngaracha a bhíonn i dteagmháil leis an epithelium rinn ina n-idirghníomhaíonn sé le ligand NPNT (nephronectin) atá i láthair san UB.[123,124]. Cuireann sleachta Nephron go leor próitéiní greamaitheachta breise in iúl, m.sh., NCAM1, CDH2, -11 agus CTNND1, ar dócha go gcuirfidh siad le comhtháthú nideoige[69,125,126].

Is é an dara dúshlán ná deighilt gníomhach cille laistigh den nideoige nephrogenic, a tharlaíonn ach amháin i gcealla áirithe faoi réir comharthaí difreála sa timpeallacht atá lán de leideanna forluiteacha ag an am céanna chun cinn araon.féin-athnuachanagus difreáil. Sa tríú háit, méadaíonn líon iomlán na nideoige agus a n-imleabhar comhcheangailte i dtreo dheireadh na n-organogenesis, ach laghdaítear méid na gcealla progenitor nephron i ngach nideoige aonair ag an am céanna. Cé go bhfuil sé seo ar fad ag tarlú, ní mór do gach nideoige go leor progenitors a chothú trí iomadú cuimsithí, cé go méadaíonn fad timthriall na cille le himeacht ama[48,50,127].

Léiríonn na sleachta aonair ailíniú colún agus cruth fadaithe cille, le gaireas Golgi suite sa leath distal den chill, ach tar éis iad a scaradh ón rinn, glacann na sleachta cruth cruinn a léiríonn na hathruithe dinimiciúla ina greamaitheachtaí cille.[122,126,128]. Ag druidim le deireadh a bheith ann, cuirtear srian ar logánú an tsinsear néaróin go dtí suíomhanna níos cliathánach leis an rinn[48], ag moladh laghdú ar éifeacht rialála an UB ar eagraíocht nideoige. Ina theannta sin, tuairiscítear comharthaí soiléire maidir le dul in aois forásach sna seanóirí nephron vs ógánach lena n-áirítear difríochtaí i bithgenesis ribosómach, fad timthriall cille agus comhdhéanamh maitrís eischeallach.[127].

forlíontaí CISTANCHEFeabhsaíonn sé FEIDHM Duán/Duánach

Cinntithigh Mhóilíneacha Sliocht NephronCosúil le tiomsaitheoirí duchta a bhailiú, is ionann sleachta nephron agus daonra ilchineálach freisin. Léiríonn cruthaitheoirí difríochtaí go háirithe ina bhfad timthriall cille agus próifílí slonn de, m.sh., sine oculis-bhainteach homeobox 2 (SIX2) agus Cbp/p300-transactivator idirghníomhach 1 (CITED1), a bhaineann leis an stádas difreála aon cheann tugtha ginear[5,129,130]. Tá gá le himscrúdú breise a dhéanamh ar na meicníochtaí cruinne trína gcruthaítear foghrúpaí giniúna spásúla ar leith, ach dealraíonn sé nach leathnaítear giniúintí nephron go clonally mar go bhfuil gach iníonchill sách scaipthe go stocach tar éis rannáin na gceall.[50,122,131]. Léiríonn na NPanna is neamhdhifreáilte leibhéil arda de SIX2 agus CITED1, agus déanann siad iad féin a athnuachan go mall trí thimthriall cille fada. Ní chuireann na daoine tiomanta CITED1 in iúl a thuilleadh agus tá SIX2 níos ísle acu, timthriall níos tapúla agus tá siad so-ghabhálach d'ionduchtúchán néaróin[50,132]. Cé go bhfuil Six2 ag teastáil le haghaidh sleachta nephron a choinneáil neamhdhifreáilte, is cosúil nach bhfuil Cited1, fiú in éagmais a dhlúthbhall teaghlaigh, Cited2, riachtanach don iompar ginearaí.[5,133,134].

Tugann tuarascálacha le déanaí le fios go bhfuil solúbthacht áirithe ag baint le tiomantas an tsinsir nephron toisc gur féidir leis na cinn sin a chuireann Wnt4 in iúl, agus a tharlódh go móilíneach mar sin don chosán difreála, fós éalú ó struchtúir réamhtheachtaithe nephron chun dul isteach arís sa nideoige neamhdhifreáilte.[135]. Iompraíonn na héalaithe seo go sainiúil ó fhormhór na n-easpórtálaithe ionduchtaithe agus iad ag íosrialáil slonn Wnt4 agus ag fáil arís ar phróifíl progenitor atá in ann tacú lena fhadtéarma.féin-athnuachanacmhainn[135,136]. Tacaíonn sé seo, in éineacht le soghluaisteacht ard tríd is tríd, leis an dearcadh ar líonraí móilíneacha casta i rialáil giniúna nephron, áit a bhféadfadh róil níos mó a bheith ag leibhéil chomharthaíochta ná mar a measadh roimhe seo. Go deimhin, tá sé molta freisin go gcuirfeadh athruithe ar leibhéil chomharthaíochta le scor nephrogenesis, ar lena linn a fhágann na progenitors nephron an nideoige neamhdhifreáilte le luas luathaithe gan laghdú suntasach ar iomadú nó méadú ar apoptosis a léiriú.[13,47-50,127,137-139]. Tugann na sonraí seo le fios go n-éiríonn an linn giniúna ídithe mar gheall ar dhifreáil mhéadaithe, a ídíonn nideoige an tsinsir nephron faoin gceathrú lá iarbhreithe i lucha agus le linn na seachtainí iompair deiridh i ndaoine.

Braitheann Cothabháil Progenitor Nephron ar Ghníomhaíochtaí Conairí Comharthaíochta ClasaiceachLe fiche bliain anuas nó mar sin, díríodh ar an dian-taighde ar rialáil tras-scríobhach ar chothabháil progenitor néaróin agus ar na leideanna ionduchtaithe a spreagann difreáil an tsinsear néaróin i dtreo cinniúint an néphron.[34,56,140-142]. Tá baint ag formhór na gconairí comharthaíochta atá gníomhach le linn embryogenesis freisin le rialáil progenitor nephron[3,18,58,143]. Níl ach róil ar leith na gcascáidí intracellular a ghníomhaítear le sruth ó idirghníomhaíochtaí ligand-receptor ar tí a nochtadh[4,144]. Ar mhaithe leis an athbhreithniú seo, díreoimid ar róil WNT/p- catenin, IGF2/FGF, microRNAs agus comharthaíocht spreagtha mTOR i gcothabháil agus ídiú giniúna nephron.

An Conair WntTá sé léirithe ag turgnaimh ionduchtaithe clasaiceacha agus úsáid agónaithe/antagonists ceimiceacha go bhfeidhmíonn gníomhachtú WNT/p-catenin neamhbhuan chun sleachta néaróin a chónaíonn meiseinchyme caipín a spreagadh chun dul faoi chlaochlú mesenchyme-go-epithelium agus idirdhealú a dhéanamh ina dhiaidh sin ina epithelium nephron.[145-148]. Tacaíonn staidéir luath-dhíghníomhaithe géine leis an tuairim seo, a bhunaigh riachtanas Wnt4 agus Wnt9b maidir le difreáil nephron agus a mhol roinnt iomarcaíochta feidhme le gníomhachtú NOTCH.[149-151]. Spreagann gníomhachtú p-catenin (CTNNB1) trína chobhsú éigean i SIX2-sruthairí neifrónacha dearfacha difreáil nephron, ach tá sé léirithe freisin go gcoimeádann sé an linn neamhdhifreáilte siollaí néaróin tríd an idirghníomhú díreach rialála le SIX2 agus comhar le MYC[136,148,152,153]. Is cosúil gurb é an leibhéal gníomhachtaithe comhartha an príomhchinntitheach ar thoradh ceallacha an chosáin p-catenin/WNT.

Dá réir sin, is cosúil go n-ordaíonn athruithe íogaire ar leibhéil ghníomhaíochta comharthaíochta go criticiúil an cinneadh cinniúint sa chomhthiomsú giniúna nephron, mar tá sé léirithe freisin go dtacaíonn Wnt9b le cothabháil an tsinsear trí iomadú a rialáil go dearfach.[154,155]. Tá ligand WNT eile a dhíorthaítear ó UB, Wnt11, riachtanach do ghnáthchothabháil sleachta néaróin trína fheidhm maidir le hidirghabháil a dhéanamh ar an idirghníomhú idir siollaí agus cealla tip UB[128]. Is dócha go mbeidh baint ag modhnú ghníomhaíocht chomharthaíochta WNT trí R-spondins 1 agus 3 le rialáil leibhéal na comharthaíochta, ach tá na meicníochtaí cruinne fós le staidéar toisc nach bhfuil ach éifeacht éadrom ag díghníomhú R-Spondins ar iomadú giniúna.[156]. Tá dúshlán tugtha do cheannas an chosáin WNT/p-catenin i staidéir a léirigh léiriú comhpháirteanna comharthaíochta NFAT agus Ca2 móide ar fud nephrogenesis[157-159], ach tá a róil chruinne ag fanacht le tuilleadh fianaise fheidhmiúil.

Comharthaíocht Tyrosine Kinase Glacadóir spreagtha ag FGFTeastaíonn comharthaíocht fheidhmiúil FGF don tsonraíocht lineage nephrogenic agus marthanacht[160]. Mhol scáileán in vitro de ligands a thacaíonn le progenitors nephron gur féidir le FGFanna 1,2,9, agus 20, chomh maith le fachtóir fáis eipideirm (EGF), a bhféadfadh feidhm chomhoibríoch le FGFanna a bheith ag teastáil uathu, a iomadú a chur chun cinn.[161]. Tugann staidéir ar dhíghníomhú géiniteach le fios go leanann comharthaíocht le sruth ó ghabhdóirí FGF 1/2, arna spreagadh go sonrach ag FGF9 agus -20, a bheith ríthábhachtach maidir le cothabháil naféin-athnuachanmar ní chuireann díghníomhú na ligands Fgf1 agus -2 ina n-aonar nó i dteannta a chéile isteach ar shleachta néaróin[160,162-164]. Ar an gcaoi chéanna, mar a léirítear don lineage UB, feidhmíonn an rialtóir diúltach RTK SPROUTY1 chun leibhéal cuí comharthaíochta dearfacha a chothromú sa nideoige nephrogenic chun gas an tsinsir a rialú.[119,165-168]. I measc na gcascáidí intreacha intreacha daonra a tháinig chun solais le sruth ó FGFRanna i ngineadóirí nephron tá MAPK/ERK, MAPK/JNK agus PI3K[87,121,169-171]. Mar thoradh ar dhíghníomhú Nephron-sinsearach de MAPK/ERK (Sé2- TGCtg/ móide ;Mek1fl/fl;Mek2-/-) tá an ginearaí lagaitheféin-athnuachanagus dí-eagrú nideoige an tsinsir mar gheall ar léiriú laghdaithe PAX2, atá ag teastáil chun céannacht an tsinsear néaróin a chothabháil agus gnáthfheidhm ITGA8-idirghníomhaíocht maitrís nideoige-go-seachcheallach[87,105,123,172]. In éineacht leis na lochtanna breise atá ag dul chun cinn na difreála réamhtheachtaithe nephron, léiríonn an feinitíopa díghníomhaithe MAPK/ERK atá sainiúil don progenitor nephron-shonrach cosúlachtaí dlúth le caillteanas FGF8/9/20, ag tacú lena fheidhm riachtanach mar idirghabhálaí ar fheidhmeanna comharthaíochta iolracha FGF a d’fhéadfadh a bheith ann. áit trí rialachán PAX2[87,160,162].

Cuireann Caillteanas Buan Sleachta Nephron deireadh le Forbairt DuánachTá sé léirithe go gcinntíonn gníomhartha sineirgisteacha ní hamháin PI3K le comharthaíocht WNT/ p- catenin ach freisin le comharthaíocht BMP-spreagtha JNK agus FGF9 dul chun cinn ceart timthriall cille agus gastacht i ngineadóirí nephron.[121,138,173]. Mar sin féin, níl na cúiseanna móilíneacha as a n-eascraíonn ídiú progenitor nephron deiridh i ndeireadh na n-orgán-genesis ach ar tí a nochtadh.

Ablation nephron turgnamhach ag cryoinjury le linn na tréimhse iarbhreithe go luath, nuair a bhíonn progenitors nephron fós i láthair sa luchduán,a thugann le fios nach féidir giniúintí nephron breise a earcú chuig an suíomh gortaithe, agus tacaíonn sé leis an tuairim go bhfuil an uimhir néaróin deiridh socraithe roimh bhreith sa luchduáin [174]. Léiríonn foilseacháin le déanaí go bhféadfadh ar a laghad comharthaíocht SMAD spreagtha BMP agus gníomhaíochtaí sprioc mamacha de rapamycin (mTOR) a bheith páirteach i sainiú uainiú an chaillteanais néaróin, cé go bhfuil comhdhéanamh ceart micrea-RNA ag teastáil go soiléir le haghaidh a n-ídiú deiridh.[138,175-177].

In 2015, thuairiscigh grúpa Oxburgh go mbíonn hipearphlaisteach mar thoradh ar chosc ceimiceach ar chomharthaíocht BMP/SMAD1/5 trí LDN-193189duáinle níos mó nephrons ná mar atá i bhfeithicil-chóireáilteduáin [138]. In ainneoin gur sainaithníodh nideoige sintéiseoir nephron sintéiseach atá in ann iomadú giniúna, níl cosc ​​BMP in úsáid do chultúir fhadtéarmacha sleachta nephron ná i bprótacail difreála de bhunadh gascheall.duánorgánaigh[138,178-180].

Léiríodh laghdú géiniteach ar an dáileog mTOR inhibitor Hamartin (Tsc1) chun cealla NP a choinneáil lá amháin níos faide ná i lucha rialaithe agus méadú dearlaice nephron faoi 25 faoin gcéad.[175]. Braitheadh ​​cothabháil iarbhreithe níos drámatúla ar shleachta néaróin i lucha a dhéanann ró-léiriú ar phróitéin atá ceangailteach le RNA Lín28, a rialaíonn slonn géinte éagsúla trí cheangal díreach a dhéanamh le mRNAs nó trí chosc a chur ar phróiseáil an teaghlaigh de mhicrRNAnna Let{2}.[177]. Dá réir sin, fadaíonn cur faoi chois Let-7 féin saolré an tsleachta nephron go suntasach agus cuirtear feabhas ar an dá bharr.duáin feidhmeparaiméadair[176]. Tugann na turgnaimh seo le fios gur féidir le deireadh a chur le rialáil leibhéil mRNA agus cobhsaíocht a eascraíonn le méadú leathan ar ghníomhachtú géine an gnáthchlár scoir de nephrogenesis a shárú. In ainneoin an acmhainneacht mhór a bhaineann le rialáil microRNA a mhodhnú, léiríonn na samhlacha seo tumorigenesis díreach nó tá baint acu le gníomhachtú méadaithe an lócas Igf2/H19, arb é an oncogene is suntasaí i bpéidiatraiceach.duánailse ar a dtugtar meall Wilms[181,182].

Cúis na meall WilmsAr feadh i bhfad, ba iad WT1, IGF2, agus géinte a bhí nasctha le comharthaíocht chanónach WNT (CTNNB1, WTX/AMER1) na géinte amháin arbh eol a bheith sóchán nó dírialaithe i siadaí Wilms, ach tá méadú mór tagtha ar líon na dtionscadal seicheamhaithe ar scála mór le déanaí. géinte atá nasctha le Wilms tumorigenesis. Mar léirmheas iontach le déanaí faoi ghéineolaíocht siadaí Wilms ar fáil[183], anseo dírímid ar roinnt téamaí móra agus a n-impleachtaí maidir le tuiscint a fháil ar bhitheolaíocht siadaí Wilms maidir leduánForbairt.

Cuirtear an chéad ghrúpa de ghéinte meall Wilms in iúl agus baint dhíreach acu le rialú cealla progenitor nephron. Áirítear leis na géinte seo fachtóirí trascríobh WT1, CTNNB1, SIX1, SIX2, EYA1, agus MYCN. Ba é conclúid loighciúil uaidh seo ná go bhfuil cur isteach ar ghnáth-bhitheolaíocht NPC mar bhunchúis le tumaí Wilms.

Is iad an dara grúpa de ghéinte meall Wilms ná géinte próiseálaí miRNA (miRNAPGanna) atá freagrach as bithshintéis miRNAs. Tá an grúpa seo comhdhéanta de DROSHA, DICER, DGCR8, XPO5, TARBP2, LIN28, agus DIS3L2. Níl an réasúnaíocht bhitheolaíoch dá sócháin i meall Wilms soiléir. Is díol suntais é, áfach, go bhfuil sócháin i bpróiseas bitheolaíoch chomh tábhachtach sin de réir dealraimh ina gcúis le fadhb forbartha chomh follasach agus a bhaineann go sonrach le fíocháin. Bheadh ​​sé suimiúil a fheiceáil an bhfuil athruithe ar theaghlaigh miRNA nó miRNA ar leith agus a gcuid spriocanna mar thoradh ar na sócháin miRNAPG i siadaí Wilms. Más amhlaidh atá, d’fhéadfadh sé seo tagairt a dhéanamh do róil ar leith do na miRNAs seo de ghnáthduánForbairt.

Baineann an tríú téama atá le feiceáil sa ghrúpa de ghéinte meall Wilms leis na freagraí ar dhamáiste DNA go ginearálta, nó damáiste DNA snáithe dúbailte (dsDNA) a dheisiú go háirithe, mar atá léirithe ag CHEK2, TP53, FANCD1 (BRCA2) agus FANCN (PALB2). ) sócháin. Is eol go príomha go bhfuil baint ag na sócháin i ngéinte cosáin damáiste dsDNA le hailse chíche agus ubhagánacha. Mar is amhlaidh leis na sócháin miRNAPG, is díol suntais é go bhfuarthas ilghéineacha sa chonair seo a bhfuil sóchán orthu i ngalar forbraíochta ar leith cosúil le siadaí Wilms, rud a d’fhéadfadh a thabharfadh le tuiscint go bhfuil an fhorbairt luath.duán, b'fhéidir go sonrach na NPCanna, íogaireacht gan choinne maidir le suaitheadh ​​an phróisis seo.

Ní hamháin gur féidir le sainaithint na ngéinte mutated i siadaí Wilms agus a gcineál cille nó patrúin slonn céim-sonrach a bheith faisnéiseach chun tuiscint a fháil ar bhitheolaíocht siadaí Wilms, ach is féidir leis na sócháin a fhaightear i ngéinte sonracha a choinneáil freisin leideanna tábhachtacha. I gcásanna áirithe, tá na comhghaolta géinitíopa-feinitíopa cosúil le sócháin spota te ó chineálacha ailse eile nó léiríonn siad an rialú tábhachtach ar a dtugtar aimínaigéid, cosúil leis na sócháin a fuarthas in TP53[184]. I gcásanna eile, níl an réasúnaíocht taobh thiar de na sócháin ar leith a fuarthas i siadaí Wilms soiléir. Mar shampla, is sócháin Q177R gach sóchán a fhaightear in SIX1 agus SIX2. Tugann sé seo le fios cheana féin nach sócháin shimplí caillteanas-feidhme iad seo, toisc go bhfuil an chuid is mó de na sócháin chaillteanais feidhme i SIX1 ina chúis le siondróm branchiootic (BOS) cineál 3, arb iad is sainairíonna an dara aimhrialtachtaí áirse brainse agus anchuma cluaise. is cúis le caillteanas éisteachta ach gan aon siadaí Wilms nó eileduánachneamhghnáchaíochtaí[185]. Ionchódaíonn SIX1 agus SIX2 rialtóirí trascríobh, agus le hanailís bhreise ar an sóchán SIX1-Q177R le fios go bhfuil sé mar thoradh ar a cheangal DNA seicheamhach a mhaolú agus léiriú ar spriocghéinte breise nach bhfuil gníomhachtaithe ag cineál fiáin SIX1[184]. Ar an gcaoi chéanna, is ábhar iontais é na sócháin i CTNNB1 maidir le sóchán iarmhar sáirne ar leith[184,186]. Tá Serine 45 ar cheann de na ceithre iarmhair a bhaineann le cobhsaíocht p-catenin a rialú, an próitéin atá ionchódaithe ag CTNNB1一 ach is é an chúis a bhuailtear go fabhrach le serine 45 i meall Wilms agus nach bhfuil na trí iarmhar eile a bhfuil sóchán orthu i go leor cineálacha ailse eile. ní fios. Ní hamháin go gcabhróidh sé linn na cúiseanna a bhaineann le siadaí Wilms a thuiscint agus b'fhéidir go soláthrófar deiseanna teiripeacha nua ach soláthrófar pointí uathúla iontrála géiniteacha isteach i meicníocht mhóilíneach na próitéiní i gcoitinne agus isteachduánforbairt go háirithe.

Bunús na Tumors WilmsNíl gach tumaí Wilms comhionann. Tá cineálacha éagsúla histological nasctha le géinte éagsúla; is féidir roinnt sócháin a fháil go fabhrach i gcomhcheangal le sócháin áirithe eile, agus is féidir sócháin a thionscnamh i gcuid de na sócháin seo agus d’fhéadfadh go mbeadh baint ag cinn eile le forchéimniú siadaí[183]. Anailís fheidhmiúil chúramach ar na sócháin sonracha a fhaightear i siadaí Wilms i gcomhthéacs forbarthaduán,úsáid a bhaint as samhlacha ainmhithe agus/nó orgánaigh, tá sé ríthábhachtach chun bitheolaíocht siadaí Wilms agus a impleachtaí don ghnáthchónaí a thuiscintduánForbairt.

Mar sin féin, níl géineolaíocht siadaí Wilms ach mar chuid den scéal. Gné riachtanach eile is ea an cineál cille nó an chéim forbartha a aithint ina dtarlaíonn sócháin siadaí Wilms agus ina roghnaítear iad, toisc go soláthraíonn sé seo an creat bitheolaíoch do tu- morigenesis. Léiríonn go leor línte fianaise go gcuirfí isteach ar an gcineáil nephrogenic mar phríomh-locht as a dtagann siadaí Wilms. Ar an gcéad dul síos, creidtear go bhfuil na fosaí nephrogenic mar réamhtheachtaí loit de shiadaí Wilms cosúil go hineolaíoch leis na cineálacha cealla agus na struchtúir nach bhfaightear de ghnáth ach amháin i bhforbairt.duáin [187]. D'aithin anailísí léirithe roimhe seo na céimeanna tosaigh den lineage nephrogenic mar bhunús siadaí Wilms[188]. Thug próifíliú cainte níos forleithne le fios go bhféadfaí fochineálacha difriúla cliniciúla ar leith a rianú siar go dtí céimeanna forbartha éagsúla den tsineachas nephrogenic[189]. Dá réir sin, nuair a rinneamar athrú ar Wt1 i gcéimeanna éagsúla d'fhorbairt néaróin i lucha cnagaireachta coinníollach, fuaireamar amach go raibh na patrúin slonn genome ar fad mar thoradh air sin cosúil le fochineálacha cliniciúla éagsúla, le díghníomhú réamh-MET ar Wt1 agus mar thoradh air sin bhí patrúin slonn cosúil le WT{{4} siadaí tsóiteáin (lena n-áirítear comharthaí d'fhorbairt fíocháin ectopic), agus bhí díghníomhú iar-MET cosúil le WT1-siadaí de chineál fiáin[190]. Déanann sé seo go léir, mar aon le sainaithint sócháin i go leor géinte, atá sainráite agus riachtanach don lineage nephrogenic luath cás an-láidir gurb é suaitheadh ​​na gcealla seo an locht príomhúil a chuireann tús le tumorigenesis Wilms. Ní chiallaíonn sé seo, áfach, go bhfuil an chéim forbartha céanna ag gach meall Wilms. Is féidir go bhfuil bunús forbartha éagsúla ag siadaí a eascraíonn as aicmí éagsúla sócháin, mar a pléadh thuas, fiú laistigh den lineage nephrogenic.

Bealach eile chun breathnú ar bhunús siadaí Wilms ná trína gaschealla ailse. Léirigh saotharlann Dekel go sainmhínítear gaschealla ailse siadaí Wilms trí léiriú NCAM1 i gcomhar le gníomhaíocht do mheasúnacht AldeFluor™ (STEMCELL Technologies, Köln, an Ghearmáin). Ba leor instealladh ach 200 cealla dúbailte-dearfach i lucha nude chun siadaí a fhoirmiú agus d'fhéadfadh sé castacht iomlán an siadaí bunaidh a athchaipitliú[191]. Tá sé tábhachtach ó dhearcadh teiripeach marcóirí gascheall ailse siadaí Wilms a shainaithint, mar léirigh na húdair go bhféadfaí siadaí trasphlandaithe a dhíothú go héifeachtach i lucha trasphlandaithe a chóireáil le drugaí cíteatocsaineacha atá comhchuingeach le hantasubstaintí NCAM1. Ina dhiaidh sin, léiríodh go saibhríonn pasáil leanúnach na xenografts seo comhpháirt blastemal an meall bunaidh, rud a léiríonn go haonfhoirmeach SIX2[192]. Tá sé seo i gcomhréir le bunú lineage luath nephrogenic agus tugann sé le fios go bhfuil an gascheall ailse meall Wilms leagan mutant de na cille giniúna nephron gnáth le fáil i mesenchyme caipín an fhorbairt.duán.

forlíontaí táibléad CISTANCHEFeabhsaíonn sé FEIDHM Duán/Duánach

Faoi láthair, tá na caveats céanna ann maidir leis na difríochtaí féideartha idir aicmí siadaí ar leith Wilms mar a pléadh roimhe seo. Braitheann siad seo ar an sóchán tionscanta beacht agus d’fhéadfadh feidhm a bheith acu freisin maidir le bunús (nó fiú a bheith ann) de chealla gas meall ailse Wilms, ach d’fhéadfadh tuiscint níos fearr ar thionscnamh na gceall seo a bheith ina fhachtóir tábhachtach chun bitheolaíocht siadaí Wilms a thuiscint. Suimiúil go leor, cuireadh i bhfeidhm le déanaí freisin ar an bhféidearthacht orgánaigh a dhéanamh as fíocháin epithelial fástaduánle haghaidh ‘tubuloids’ a ghiniúint, agus bhí ‘tumoroids’ mar thoradh ar úsáid fíochán meall Wilms leis an bprótacal céanna[193]. Léiríodh go bhfuil tubuloids a dhíorthaítear ó na sláintiúilduánBhí fíocháin na n-othar meall Wilms diúltach le haghaidh léiriú SIX2, agus léirigh na tumoroids ó na hothair chéanna léiriú ard SIX2. Bheadh ​​sé suimiúil a fheiceáil an bhfuil baint ag daonra gascheall ailse siadaí Wilms (NCAM plus /Aldefluor plus nó eile) le foirmiú na dtiomóidí seo agus an féidir an teicníocht seo a úsáid mar rogha in vitro chun cealla dá leithéid a aithint.

Le déanaí, tá sonraí ag carnadh chun an smaoineamh a mhionnú tuilleadh nach bhfuil i gcill siadaí Wilms ach cill ginearaí nephron a phioc suas meall Wilms a thionscain sóchán(í). Mar shampla, anailís chúramach ar shamplaí siadaí Wilms le haghaidh marcóirí suthanna éagsúladuánmhol cineálacha cille gur féidir cealla UB a fháil sna siadaí freisin[194]. Fuarthas an rud céanna ag Young et al.[195], a rinne comparáid idir sonraí RNA-seq aonchealla ó dhifriúladuánachcineálacha ailse, lena n-áirítear siadaí Wilms, go cealla ó ghnáthduáin, lena n-áirítear suthachduán.Dheimhnigh sé seo bunús forbraíochta siadaí Wilms ach d’aithin freisin léirithe géine UB a bhain go sonrach le cealla sna siadaí. Rud chomh suimiúil céanna is ea an bhreathnóireacht go bhfuil tionchar indíreach ar an lineage nephrogenic i múnlaí luiche le gníomhachtú oncogenic de p- catenin sa líne stromal, rud a fhágann go bhfuil samhail níos dlúithe cosúil le siadaí Wilms ná nuair a rinneadh an gníomhachtú go díreach sa lineage nephrogenic.[196]. Is díol spéise é go bhfuil feiniméan den chineál céanna faoi deara sa chonair gastrointestinal, nuair nach mbíonn sócháin i Lkb1 mar thoradh ar tumorigenesis ach amháin nuair a chuirtear in iúl go strom é.[197].

Tá roinnt míniúchán féideartha ann ar na breathnuithe seo. Míniú amháin a d’fhéadfadh a bheith ann ná go dtagann siadaí Wilms, nó cuid acu ar a laghad, ó chéim forbartha níos luaithe ná mar a chreidtear faoi láthair, cosúil leis an mesenchyme meitinephric nuair a chuirtear in iúl cheana féin cuid de ghéinte meall Wilms a bhfuil róil rialaithe NPC riachtanacha acu, agus b’fhéidir fiú roimhe sin. scaradh línte epithelial, nephrogenic, agus stromal chun cuimsiú na gcealla bachlóg ureteric sa meall a mhíniú. Mar mhalairt air sin, d’fhéadfadh bunús agus cúis siadaí Wilms teacht as cumarsáid suaite idir na línte seachas éifeacht uathrialaitheach cille an tsócháin tionscnaimh. Léiríonn cásanna den sórt sin, agus cásanna eile a d’fhéadfadh a bheith chomh féideartha céanna, na deacrachtaí a bhaineann le hiarracht a dhéanamh ar bhunús siadaí Wilms a bhaint as an táirge deiridh, an meall deiridh. Ba chóir a mheabhrú go dtarlaíonn sócháin tionscnaimh meall Wilms le linn próiseas forbartha tapa, agus fiú má tá gach meall Wilms 'cás forbartha suaite'[198], seans nach mbeidh bloc láithreach mar thoradh ar an gcur isteach seo. Mura gcuirtear bac láithreach ar na cealla mutant, ní féidir linn glacadh leis go leanfaidh siad ag forbairt mar a dhéanfaidís de ghnáth.

Tá gá le múnlú cúramach a dhéanamh ar shócháin éagsúla ina ngnáthchomhthéacs forbraíochta chun tuiscint iomlán a fháil ar cad as a dtagann siadaí Wilms. Beidh samhlacha ainmhithe riachtanach chuige seo, cé go bhfuil siad seo dúshlánach go teicniúil (mar a pléadh i[7]). De rogha air sin, díorthaítear iPSC daonnaduánd’fhéadfadh sé a bheith úsáideach orgánaigh le haerrations géiniteacha aithris a dhéanamh orthu siúd le fáil i siadaí Wilms, ach tá sé fós le feiceáil an gceadaíonn na coinníollacha cultúir rialaithe atá deartha le haghaidh difreála orgánaigh do chill le sóchán siadaí Wilms na rudaí céanna a dhéanamh agus a dhéanfadh sé i bhfíor.duán. Is dócha go mbeidh meascán de chur chuige in vivo agus in vitro/orgánach ag teastáil chun bunús forbartha siadaí Wilms a thuiscint go hiomlán.

ConclúidíAn fhorbairtduánfós ina mhúnla tábhachtach chun staidéar a dhéanamh ar go leor gnéithe d'fhorbairt orgán mamaigh, agus tá an chuid is mó de bhealaí agus de phróisis bhitheolaíocha riachtanach d'fhorbairt cheart an orgáin. Go háirithe, cuireann rialú gascheall agus giniúna nasc tábhachtach ar fáil idir bitheolaíocht bhunúsach forbraíochta, leigheas athghiniúnach, agus galair. Ní hamháin go bhfeabhsófar na roghanna cliniciúla le haghaidh cóireála trí bhitheolaíocht siadaí Wilms a thuiscint agus a mbunús ach soláthrófar córas turgnamhach nádúrtha freisin maidir le hiompar na ngascheall sin le linnduánForbairt.