Cumarsáid Dlúth Laistigh den Mheall Micrea-thimpeallacht: Fachtóirí Stromal Feidhme Mar Cheolfhoireann
Dec 25, 2023
Teibí
Tá athchóiriú déanta ag staidéir fhairsing ar mhicrea-thimpeallacht siadaí (TME) le deich mbliana anuas ar an dearcadh ar ailse mar ghalar meall cille-lárnach. Is é an micri-thimpeallacht siadaí, ar a dtugtar an teoiric "síol agus ithir" go háirithe, chun cinn mar phríomhchinntitheach i bhforbairt ailse agus friotaíocht teiripeach. Is éard atá sa TME go príomha ná cealla meall, cealla stromal cosúil le fibroblasts, cealla imdhíonachta, agus comhpháirteanna neamhcheallacha eile. Laistigh den TME, cinneann cumarsáid dhlúth idir na comhpháirteanna seo den chuid is mó cinniúint an meall. Nochtadh róil lárnacha an stroma, go háirithe fibroblasts a bhaineann le hailse (CAFanna), an chomhpháirt is coitianta laistigh den TME, i tumorigenesis, dul chun cinn siadaí, freagairt theiripeach, agus díolúine siadaí. Tugann tuiscint níos fearr ar fheidhm an TME solas ar theiripe siadaí. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar an tuiscint atá ag teacht chun cinn ar fhachtóirí stromal, go háirithe CAFanna, maidir le dul chun cinn ailse, friotaíocht drugaí, agus díolúine meall le béim ar a bhfeidhmeanna i rialáil epigenetic. Ina theannta sin, déanfar tuilleadh plé ar an tábhacht a bhaineann le rialáil eipigéiniteach maidir le hathmhúnlú an TME agus na bunphrionsabail bhitheolaíocha atá mar bhonn agus thaca ag an tsineirgíocht idir teiripe eipghiniteach agus imdhíonteiripe.
sochair cistanche do na fir-neartú chóras imdhíonachta
Eochairfhocail: Micrea-thimpeallacht meall, fibroblasts a bhaineann le hailse, rialáil epigenetic, Imdhíonteiripe
Cúlra
Tá ailse ar cheann de na príomhghalar atá bagrach don bheatha ar fud an domhain. Cé go bhfuil feabhsuithe suntasacha bainte amach i bparaidímí luathbhraite agus cóireála, tá atarlú siadaí, metastasis, agus friotaíocht teiripeach fós ar na dúshláin is mó i mbeagnach gach cineál ailse. D'fhéadfadh go gcuirfí deiseanna ar fáil le haghaidh cóireáil ailse de bharr tuiscint níos fearr ar an meicníocht bhunúsach d'fhorbairt agus do dhul chun cinn siadaí. Breathnaíodh ar éagobhsaíocht ghéanómach agus sóchán i gcealla ailse mar na saintréithe tiomána bunúsacha le linn dul chun cinn ailse; dá bhrí sin, tá staidéir shubstaintiúla srianta den chuid is mó ar chomhpháirt epithelial na tumaí. Mar sin féin, ní oileán é meall a thagann ó chealla ailse ach is éiceachóras cille casta é. Mhol Stephen Paget an teoiric "síol agus ithir" den chéad uair i 1889 chun roghanna na gcealla ailse a léirmhíniú agus iad ag déanamh meatastasú ar orgáin [1, 2]. Don chéad uair, leagann an teoiric seo béim ar thábhacht an chomhshaoil óstach maidir le cuma metastasis meall i dteannta le hairíonna intreacha cealla ailse. Tá suntas tagartha tábhachtach aige freisin chun tumorigenesis, dul chun cinn siadaí, agus friotaíocht drugaí in ailse a thuiscint. Tacaíonn an microenvironment meall (TME) go mór le cothabháil agus dul chun cinn tumaí, ar a dtugtar stroma meall freisin, a chuimsíonn go príomha fibroblasts, cealla imdhíonachta, an membrane íoslach, an maitrís extracellular, agus an vasculature [3]. Mar an cineál cille is flúirseach sa TME, tá ról lárnach ag fibroblasts a bhaineann le hailse, a aistríonn óna bpríomh-réamhtheachtaithe, gnáth-fibroblasts, maidir le dul chun cinn siadaí. Tá an t-idirghníomhú idir cealla ailse agus CAFanna, a chuireann isteach ar tumorigenesis agus forbairt siadaí ó bheagnach gach gné, tar éis éirí níos nochtadh le blianta beaga anuas.
Athraíonn rialacháin epigenetic, lena n-áirítear meitilation DNA, modhnú histone, athmhúnlú chromatin, agus rialachán RNA neamhchódaithe, léiriú géine gan cur isteach ar sheichimh DNA germline. Chomh maith le sócháin ghéiniteacha, aithnítear mífheidhm epigenetic mar shainmharc tábhachtach ailse. Aithníodh go forleathan gur féidir le hathruithe epigenetic oncogenesis a thiomáint agus dul chun cinn ailse a chur chun cinn trí rialú forleathan a dhéanamh ar léiriú neamhurchóideach na ngéinte a bhaineann le hailse agus a bhaineann le himdhíonacht. I gcealla ailse, déantar trascríobh proto-oncogenes a threisiú go coitianta mar thoradh ar hyperacetylation tionscnóra, agus tá géinte suppressor meall faoi chois ag hypoacetylation tionscnóra agus hypermethylation DNA. Léiríonn go leor ailsí caillteanas domhanda meitilation DNA ar fud an genome, le gnóthachain meitilation DNA go príomha ag oileáin CpG, ag cur géinte a rialaíonn dul chun cinn ailse [4] faoi chois. Mar cheann de na meicníochtaí is tábhachtaí, déanann mífheidhm epigenetic athmhúnlú bunúsach ar mhicrea-thimpeallacht an meall trí fheinitíopaí cealla ailse, cealla stromal a bhaineann le meall, agus cealla imdhíonachta a athrú. Mar gheall ar in-aisiompaithe modhnuithe epigenetic tá idirghabhálacha cógaseolaíochta le straitéisí teiripeacha féideartha mar mhonaiteiripe nó i gcomhcheangal le teiripí eile. Go háirithe, léirigh gníomhairí eipigéiniteacha poitéinseal iontach chun sineirgíocht a dhéanamh le himdhíonteiripe ailse, mar imshuí seicphointe imdhíonachta (ICB), mar gheall ar a gcumas cumasach an TME a thiontú ina chineál imdhíon-cheadaithe.
San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar an tuiscint is déanaí ar fhachtóirí stromal, go háirithe CAFanna, maidir le dul chun cinn ailse, friotaíocht teiripeach, agus díolúine meall le béim ar leith ar a bhfeidhmeanna i rialáil epigenetic. Ina theannta sin, déanfar tuilleadh plé ar an tábhacht a bhaineann le rialáil epigenetic maidir le hathmhúnlú an TME agus na bunphrionsabail bhitheolaíocha atá mar bhonn agus thaca ag an tsineirgíocht idir teiripe epigenetic agus imdhíonteiripe.
Buntáistí cistanche tubulosa-Antitumor
Rialaíonn idirghníomhú cille CAF-meall dul chun cinn siadaí agus freagairt theiripeach
Mar phríomh-chomhábhar den stroma meall, tá ról lárnach ag CAFanna i dtraschumarsáid idir cealla i tumaí. Sa chuid seo, díreoimid go príomha ar ailse cholaireicteach a ionadaíonn siadaí soladacha, ina raibh baint láidir ag sínithe trascríobh CAFanna seachas cealla meall le droch-prognóis galair agus athiompaithe ar fud na n-aicmithe éagsúla [5, 6]. Sa aicmiú fochineál móilíneach comhdhearcach (CMS), a chuir síos ar straitéis srathaithe a ndearnadh staidéar iomlán air agus láidir do CRC i gcohóirt mhóra othar, bhí dlúthbhaint ag CAFanna le forbairt CRC [7, 8]. Fochineál 4 (CMS4), an subtype mesenchymal, le ró-léiriú ar an síniú stromal, tuartha céimeanna meall níos ionsaithí agus prognóis níos measa.
Éifeachtóirí rúnda agus comharthaíocht oncogenic
Is féidir feidhm protumorigenic CAFanna i CRC a chur i bhfeidhm go príomha trí fhachtóirí rúnda amhail fachtóirí fáis, cítocíní, ceimicíní, nó eiseasóim, lena n-áirítear an teaghlach fachtóir fáis claochlaithe (TGF-), interleukin (IL), IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, fachtóir fáis heipitocyte (HGF), IL-17A, Netrin-1, fachtóir coisctheach leoicéime (LIF), glycoprotein secreted stanniocalcin-1 (STC1), fachtóir fáis fbroblast 1 (FGF1), fachtóir díorthaithe cille stromal-1 (SDF-1), agus próitéiní cnámh-morphogenetic (BMPanna) [9–15].
I gcóras coculture neamhtheagmhála, fuarthas meán coinníollaithe ó CAFanna seachas fibroblasts gnáth chun iomadú [16], imirce, agus ionradh [17, 18] de chealla CRC a chur chun cinn. Tá TGF- ar cheann de na cítocíní is tábhachtaí atá faoi rún den chuid is mó ag CAFanna agus cuirtear in iúl go mór é ag corrlaigh siadaí-ionracha. Suimiúil go leor, fuarthas gníomhachtú TGF feiceálach freisin i bhfochineál CRC CMS4 [7]. Cuireann gníomhachtú comharthaíochta TGF- / Smad2 i CAFanna arna spreagadh ag cealla CRC le léiriú -SMA agus idirdhealú CAFanna i feinitíopa myofibroblastic, rud a fhágann go gcuirtear in iúl próitéiní a bhaineann le hionradh mar mhiotalopróitéinasaí maitrís (MMPanna) [19]. Trí mhúnlaí díorthaithe othair a fhorbairt chun an t-idirghníomhú micri-chomhshaoil idir CAFanna agus cealla meall a dháileadh, rinneamar cur síos freisin ar TGF- 2 rúnda CAF, ball den teaghlach TGF, rud a d’fhág gur léiriú é GLI Family Sinc Finger 2 (GLI2) , éifeacht thábhachtach de chomharthaíocht Gráinneog, mar phríomhchonair chun gastacht agus chemoresistance CRC a chur chun cinn [20] (Fíor 1). Tá Endoglin, gabhdóir cúlpháirtí transmembrane de TGF- a chuirtear in iúl i CAFanna i CRC agus a heiseamail mheiteastatacha, bainteach le hionradh agus metastasis trí mheán CAF trí ghníomhachtú comharthaíochta TGF [21]. Ina theannta sin, bhí integrin 6 in iúl ag CRCanna in ann gníomhachtú CAF a mhéadú trí TGF gníomhach, agus fuarthas amach go raibh CAFanna gníomhachtaithe chun ionradh cille CRC a chur chun cinn [11].
Is cosán ríthábhachtach agus aithnidiúil é trasduchtóir comhartha agus gníomhaitheoir na comharthaíochta trascríobh 3 (IL-6/STAT3) a dhéanann idirghabháil ar dhul chun cinn urchóideach in CRC [22, 23]. Tá ról gníomhach ag CAFanna i micri-thimpeallacht an meall chun gníomhachtú STAT3 a chothabháil sa CRC. Dúirt Heichler et al. fuarthas amach go raibh comhghaol dlúth idir an leibhéal p-STAT3 arna ghníomhachtú ag IL-6/IL-11 faoi rún CAF agus marthanacht othar CRC [24]. Gníomhaíonn TGF CAFanna spreagtha comharthaíocht STAT3 i gcealla ailse, ag idirghabháil metastasis siadaí trí thál IL-11 [25]. Ina theannta sin, cuireann gníomhachtú STAT3 i fibroblasts chun cinn léiriú periostin, próitéin maitrís eischeallach ilfheidhmeach, a éascaíonn forbairt CRC ar deireadh trí ghníomhachtú cosán-idirghabhála YAP/TAZ [26]. Le déanaí, léirigh ár gcuid oibre go bhféadfadh IL-6 trasdul epithelial-mesenchymal (EMT), imirce agus ionradh ar chealla CRC a chur chun cinn trí ghliocóphróitéin 1 ar mhórán leucine -2 (LRG-1) a chur chun cinn. ), a fuarthas a bheith ina sprioc tras-scríobhaithe díreach de STAT3 [18]. Má chuirtear bac ar an ais IL-6/ LRG-1, maolaítear meatastasis go suntasach i múnla luiche xenograft CRC. Déanann IL-6-STAT3 gníomhachtaithe i CAFanna rialáil freisin ar phatrúin tras-scríobhacha a bhaineann le hantaiginí. I múnla luch a ndearnadh innealtóireacht ghéiniteach air, cuireann gníomhachtú bunreachtúil STAT3 i fibroblasts fás CRC chun cinn, a bhfuil bac ar chosc ar chomharthaíocht proangiogenic [24]. Tuairiscíodh freisin go gcuireann secretion IL-6 ó CAFanna angiogenesis chun cinn trí fheabhas a chur ar tháirgeadh an phríomhfhachtóir angiogenic, fachtóir fáis endothelial soithíoch A (VEGFA) ó chealla endothelial [27]. Tuairiscíodh freisin go gcuireann IL-6 airíonna cosúil le gas ailse chalaireicteach chun cinn trí ionduchtú dí-aicéitiliú antaigin 1 (FRA1) a bhaineann le fos-bhaint [28]. Mar sin, trí dhíriú ar an micri-chomhshaol trí STAT3 agus an chomharthaíocht ghaolmhar a d’fhéadfadh a bheith ann, d’fhéadfadh go gcuirfí deis theiripeach ionchasach ar fáil do chóireáil CRC. Sanchez-Lopez et al. Thuairiscigh gur laghdaigh díriú ar fhachtóir fáis cosúil le inslin-1 receptor (IGF{-1R) agus STAT3 iomadú CRC agus mhéadaigh apoptosis trí ghníomhachtú agus athlasadh CAF a chosc [29].
Fíor 1 Rialaíonn CAFanna dul chun cinn siadaí agus freagairt theiripeach. Léirigh ár gcuid oibre le déanaí go gcuireann CAFanna dul chun cinn siadaí agus frithsheasmhacht teiripeach chun cinn trí mheicníochtaí éagsúla. Rúnaíonn CAFanna IL6 agus IL8, a ghníomhaíonn cosán JAK2-STAT3. Idirghníomhaíonn JAK2-BRD4 fosfarlaithe cleithiúnach le STAT3 chun athmhúnlú crómatin a mhodhnú (athchlárú feabhsaithe/sárfheabhsaithe) agus léiriú oncogene a chur chun cinn, rud a fhágann go mbíonn friotaíocht BETi agus dul chun cinn siadaí. Spreagann IL6 slonn LRG1 freisin trí STAT3-transactivation spleách, a chuireann EMT agus metastasis chun cinn. Ba é an TGF rúnda CAF- 2 a spreag slonn GLI2, a shineirgíonn le HIF1 a chothaítear le hipocsa chun gastacht agus comortas CRC a chur chun cinn
Breathnaíodh an chomharthaíocht Wnt/beta-catenin, ceann de na cosáin is gníomhaí sa CRC, go tosaíochta i gcealla siadaí atá suite gar do mhiofibrólanna stromal. Gníomhaíonn fachtóirí rúnda Myofbroblast, go sonrach fachtóir fáis heipitocyte (HGF), trascríobh cleithiúnach béite-catenin agus ina dhiaidh sin athshlánóidh siad feinitíopa gascheall ailse i gcealla meall níos difreáilte in vitro agus in vivo [30]. Ina theannta sin, Straussman et al.
fuarthas amach go ngníomhaíonn HGF rúnda CAF na cosáin chomharthaíochta MAPK agus PI3K-AKT, rud a fhágann go bhfuil frithsheasmhacht in aghaidh coscairí RAF i gcealla ailse tsóiteáin BRAF [31]. Ina theannta sin, is féidir le CAF-díorthaithe Wnt2 angiogenesis meall a mhéadú [32] trí upregulation roinnt próitéiní proangiogenic agus a chur chun cinn ionradh cille agus imirce i CRC [33].
Rialachán epigenetic
Ag gabháil leis an rialáil fhairsing maidir le trasduchtúchán comharthaíochta agus trasphlandú na gceall meall, is féidir le hathsreangú an tírdhreacha epigenetic i gcealla meall nó CAFanna méid agus cáilíocht na freagartha cóireála antitumor agus toradh foriomlán an ghalair a mhodhnú freisin. Agrawal et al. fuair sé amach go gcuireann fibroblasts iomadú cille chun cinn agus go mbíonn tionchar éagsúil acu ar léiriú meitilation DNA a rialaíonn einsímí, agus mar sin feabhsaítear dímheitiliú decitabine-spreagtha i gcealla CRC agus méadú ar a n-eascacht [34]. Tá próitéin ina bhfuil bromodomain 4 (BRD4), léitheoir epigenetic de acetylation histone, in iúl go mór i gcineálacha éagsúla cealla meall, agus féadann sé na cealla meall seo a chosaint i gcoinne teiripe spriocdhírithe [35-38] agus bás cille imdhíon-ghineach [39-41] . Léirigh ár gcuid oibre le déanaí meicníocht micri-thimpeallachta siadaí trína n-ardaíonn comharthaíocht paracrine athlastach IL6/IL8-JAK2 a bhaineann le CAF gníomhachtú BRD4 trí fhosfarylation i CRC, rud a fhágann go ndéantar athchlárú crómatin trí ghníomhaíocht mhéadaithe feabhsaithe agus sárfheabhsaithe. Is díol spéise é gur bunaíodh an t-athmhúnlú crómatin de bharr IL6/IL8 de bhunadh CAF trí chóineasú comháitíochta p-BRD4 agus STAT3 ar shraith oncogenes ríthábhachtacha a bhaineann le fás siadaí agus metastasis, mar shampla MYC, CXC móitíf chemokine ligand (CXCL). )1, agus CXCL2. Ina theannta sin, tá baint ag RNAanna neamhchódaithe freisin le dul chun cinn siadaí CAF-idirghabhála agus friotaíocht teiripeach. Thuairiscigh roinnt staidéar go bhfeidhmíonn CAFanna a róil trí eiseasóim a aistriú go díreach chuig cealla CRC, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú suntasach ar leibhéil RNA neamhchódaithe i gcealla CRC [42-44]. Fuarthas amach gur féidir le gach lncRNA CCAL de bhunadh CAF (lncRNA cholaireicteach a bhaineann le hailse) [44], lncRNA H19 [43], agus miR-92a-3p[42] a aistrítear trí eiseasóim, na Wnt/ - cosán catenin i CRC, ansin apoptosis cille faoi chois, gas cille a chur chun cinn, agus / nó friotaíocht a thabhairt do ceimiteiripe.
cistanche córas imdhíonachta a mhéadú plandaí
Chomh maith le cealla ailse, tá CAFanna rialaithe go forleathan freisin ag meicníochtaí epigenetic sa TME. Is cítocín é fachtóir coisctheach leoicéime (LIF) a chuirtear in iúl go mór i gcealla CRC a fhéadfaidh bac a chur ar apoptosis cille agus cemoresistance a chur chun cinn trí ghníomhachtú comharthaíochta STAT3 [45]. Díol spéise é gur tuairiscíodh freisin go ngníomhódh LIF CAFanna ciúine le lasc epigenetic. Go meicniúil, is féidir le DNA methyltransferase 3 beta (DNMT3B), meitiltransferase DNA de novo a ghníomhaítear ar bhealach spleách ar LIF/STAT3-, suíomhanna CpG a mheitiliú agus slonn SHP-1 fosfatase a chur ina thost, rud a fhágann go gníomhachtú CAFanna [46]. Is modhnú epigenetic nua-thuairiscithe é eagarthóireacht RNA Adenosine-go-inosine (A-go-I) a cheaptar a léiríonn meicníocht charcanaigineach ríthábhachtach i maligníochtaí daonna. Staidéar le cohórt mór de 627 eiseamal ailse cholaireicteach (CRC) le Takeda et al. le fios go ndearnadh adenosine deaminase ag gníomhú ar RNA (ADAR), an príomh-einsím a bhaineann le heagarthóireacht RNA A-go-I, a uasrialáil i gcealla ailse agus fibroblasts a bhaineann le hailse, rud a mhéadaigh leibhéal eagrán RNA d'inhibitor antizyme 1 (AZIN1). Suimiúil go leor, mar thoradh ar mheán coinníollaithe ó chealla ailse ionduchtú léiriú ADAR1 agus gníomhachtú eagarthóireacht AZIN1 RNA i CAFanna, rud a d'eascair acmhainneacht ionrach méadaithe CAFanna laistigh den TME sa colon [47].
Léirigh na staidéir seo go soiléir gur éiceachóras cuimsitheach é micrea-thimpeallacht an meall ina rialaíonn dlúthchumarsáid idir cealla ailse agus CAFanna forbairt agus dul chun cinn siadaí go bunúsach. Neartaigh na staidéir seo freisin go bhféadfadh sé nach leor na straitéisí teiripeacha a dhíríonn go príomha ar chealla meall chun toradh leigheasach a bhaint amach in ailse, rud a breathnaíodh arís agus arís eile i gcleachtas cliniciúil. Tacaíonn stroma an meall le maireachtáil cille ailse agus friotaíocht drugaí tar éis nochtadh do na teiripí seo a dhírítear ar siadaí, as a dtagann dul chun cinn marfach. Suimiúil go leor, Lotti et al. tháinig méadú suntasach ar líon na CAFanna in othair CRC nuair a tugadh ceimiteiripe. Coinníonn na CAFanna seo féin-athnuachan cille a thionscnaíonn ailse agus bíonn siad mar thoradh ar fhriotaíocht mhéadaithe ar cheimiteiripe [48]. Mar sin, ní mór díriú ar CAFanna chun deireadh a chur le hailse. Go háirithe, forbraíodh straitéisí iolracha i múnlaí réamhchliniciúla agus cliniciúla chun díriú ar CAFanna agus ar na conairí gaolmhara [49, 50]. Mar sin féin, ní dócha go mbeidh díriú ar CAFanna amháin éifeachtach chun an siadaí iomlán a dhíchur. Féadfaidh straitéisí teaglaim a chomhdhíríonn ar chealla siadaí agus CAFanna díothú siadaí a bhaint amach. Tá sé seo ag brath ar an dá staidéar meicniúla a dhéanann an t-idirghníomhú casta i measc na gceall sa meall a dháileadh agus bithmharcóirí iontaofa a aimsiú chun othair a d'fhéadfadh leas a bhaint as an gcóireáil a shrathú.
Is fiú a thabhairt faoi deara go ndéanann an mheicníocht stromal thuasluaite chun dul chun cinn siadaí agus freagairt theiripeach a rialáil a mhodhnú go domhain díolúine siadaí laistigh den TME, a phléifear thíos. Mar shampla, i dteannta lenár maoiniú a thugann an CAF-rúnda do chomharthaíocht TGF agus HIF -1 hipocsacha a tharlódh don chomhshaol slonn GLI2 go sineirgistíoch chun gas agus seasmhacht siadaí a rialáil, is eol go maith go bhfuil ról ríthábhachtach ag comharthaíocht TGF i díolúine meall sa TME trí fheidhmeanna antitumor na ndaonraí cille imdhíonachta éagsúla, lena n-áirítear cealla T agus cealla marfacha nádúrtha [51], a chur faoi chois. Suimiúil go leor, fuarthas amach freisin go rialaíonn GLI2 agus HIF-1 insíothlú cille T agus cealla NK agus gníomhaíocht i siadaí [52-59]. Arís, go suimiúil, chomh maith le rialú díreach angiogenesis agus metastasis [18, 60], tá sé léirithe go LRG1 extravasation agus gníomhachtú neutrophils a chur chun cinn chomh maith le rialáil NETosis [61], a bhfuil baint aige faoi chois imdhíonachta meall agus neutrophil extracellular. gaistí (NETanna)-spleách metastasis [62, 63]. Dá bhrí sin, tá gá le tuiscint níos cuimsithí ar na cumarsáidí laistigh den mhicrea-thimpeallacht siadaí le haghaidh teiripí ailse.
Meicníochtaí stromal ag athmhúnlú an TME agus freagairt imdhíonachta siadaí
Is é imdhíonteiripe, go háirithe imshuí seicphointe imdhíonachta (ICB), an paraidím is bisiúla i dteiripí ailse le deich mbliana anuas. De réir an raidhse de limficítí meall-bhoilscithe, rangaíodh siadaí go treallach mar "siadaí te" nó "siadaí fuar" le limficítí ard teannta nó íseal-teannta, faoi seach [64]. Cé go bhfuil éifeachtacht léirithe ag ICB in ailsí iolracha, amhail meileanóma agus ailse scamhóg, ní féidir le formhór na n-othar leas a bhaint as an gcóireáil, go háirithe iad siúd a bhfuil siadaí fuara orthu, mar CRC agus ailse chíche. Sna "siadaí fuar", mar gheall ar easpa nó ganntanas insíothlú T-chill meall, is annamh a spreagann cóireáil ICB freagairt imdhíonachta láidir, rud a fhágann teip ICB [65]. Bunaithe ar mheicníocht bhunúsach ghníomhaíocht ICB, tá roinnt gnéithe féideartha molta a bhaineann le freagairt imdhíonteiripe, lena n-áirítear leibhéal léirithe ligand bás 1 (PD-L1) cláraithe, comhdhéanamh imdhíonachta laistigh den TME (scór imdhíonachta), neoantigens agus ualach sóchán siadaí. 66]. Cinntear gnéithe seo na siadaí ní hamháin ag stádas géiniteach cealla siadaí (cosúil le sócháin ghéiniteacha a bhaineann le hantaiginí siadaí agus ualach sóchán) ach freisin ag na meicníochtaí stromal trína ndéanann CAFanna an TME a athmhúnlú trí idirghníomhú le cealla imdhíonachta. Idir an dá linn, tá an mheicníocht epigenetic sa TME a rialaíonn na himeachtaí seo doiciméadaithe go forleathan freisin, rud a thugann le tuiscint go bhféadfaí athruithe epigenetic áirithe a úsáid mar spriocanna féideartha le haghaidh imdhíonteiripe.
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil
【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
An idirghníomhú idir CAFanna agus cealla imdhíonachta chun imdhíonacht siadaí a mhodhnú
Tá sé molta ag staidéir le déanaí go bhfuil baint ag CAFanna sa TME le freagairt imdhíonteiripe trí mheicníochtaí éagsúla. Mar shampla, feidhmíonn CAFanna agus ECM rúnda mar bhac fisiceach chun seachadadh drugaí agus insíothlú cealla imdhíonachta a chosc, rud a chuireann srian le héifeachtacht imdhíonteiripe [67, 68]. Ina theannta sin, cuireann ionduchtú móilíní seicphointe imdhíonachta ar nós PD-L1, PD-L2, agus B7-H3 trí fhachtóirí rúnda CAF, eiseasóim i gcealla ailse nó CAFanna iad féin go mór as ídiú agus díghníomhú cille T, rud a fhágann go bhfuil siad intreach. friotaíocht in aghaidh imdhíonteiripe [69]. Ina theannta sin, tá baint den chuid is mó le gníomhachtú CAF [19, 70, 71], cítocíní mar IL-1, IL-6, agus TGF- ar féidir iad a tháirgeadh trí chealla imdhíonachta gníomhachtaithe. Trí idirghníomhú le cealla imdhíonachta cosúil le limficítí T, cealla suppressor díorthaithe myeloid, cealla dendritic, agus daoine eile laistigh den TME, is féidir le CAFanna an microenvironment imdhíonachta mar a thugtar air (Fíor 2) a bhunú.
CAFanna agus limficítí T
Feidhmíonn T limficítí mar mhodhnóirí riachtanacha a dhéanann idirghabháil ar an bhfreagairt imdhíonachta, a chuimsíonn fochineálacha ar leith cosúil le limficítí cíteatocsaineacha CD{0}T (CTLanna), cealla T rialála Fox3p+ (Tregs), agus cúntóir CD{3}T (T). ) cealla. Tá CTLanna, na cealla imdhíonachta is tábhachtaí maidir le himdhíonacht antitumor, modhnaithe go substaintiúil ag CAFanna chun a n-athlasadh, a bhfás agus a ngníomhaíocht antitumor a laghdú. Cuireann TGF-rúnda CAF- bac ar léiriú géinte citolytic i CTLanna, atá freagrach as cíteatocsaineacht siadaí CTL-idirghabhála [72]. Ionadh, Lakins et al. fuarthas amach gur féidir le CAFanna atá scoite amach ó mheileanóma murine agus siadaí scamhóg a bheith rannpháirteach go díreach i gcur i láthair antaigin, as a dtiocfaidh bás cille de bharr gníomhachtú antaigin-spreagtha (AICD) de limficítí T CD8+T siadaí-imoibríocha trí PD-L2 agus Fas ligand chun imghabháil imdhíonachta ailse a chur chun cinn [73]. Ina theannta sin, tuairiscíodh go spreag CAFanna imirce cille Treg go suntasach agus go méadódh siad a n-insíothlú isteach i suíomhanna siadaí i CRC [74]. Tá fachtóirí rúnda a thagann ó CAF mar TGF- nó CCL5 freagrach freisin as Tregs a earcú agus cealla T naive a dhifreáil go Tregs, rud a chothaíonn cosc imdhíonachta [75–77] ar deireadh thiar. Tá sé léirithe ag roinnt staidéar an tionchar suntasach atá ag CAFanna ar pholarú T-chealla. Mar shampla, laghdaigh scaoileadh lachtáit ó CAFanna céatadán na gcealla T1 antitumoral agus mhéadaigh Tregs go comhthráthach, rud a d'fhág go raibh imdhíonacht in ailse próstatach ag tiomáint [78]. Mar cheann de na cytokines is minice secreted ag CAFanna, is féidir le TGF- díolúine cineál 2 a bhaint de trí repressing freagraí cealla T2 in ailse [79].
CAFanna agus MDSCanna
Tá taifead maith déanta ar chealla forlíonta mialóideacha (MDSCanna) maidir lena ról imdhíon-shochtadh san TME. Tuairiscíodh go raibh móitíf C-C chemokine ligand 2 (CCL2) a scaoileadh ó CAFanna i siadaí ae chun earcú MDSCanna a chur chun cinn trí ghníomhachtú STAT3 [80]. Ar an gcuma chéanna, bhí IL-6 agus IL-33 arna dtáirgeadh ag CAF in ann oideachas a chur ar MDSCanna sa TME trí hipirghníomhú 5-lipoxygenase (5-LO), rud a chuir le cumas MDSCanna chun gastacht ailse a fheabhsú [81]. De bharr an méid, Yang et al. fuarthas amach gur léirigh galar ae sailleacha neamhalcólach (NAFLD)-carcinoma hepatocellular a bhaineann le (HCC) leibhéil ísle CCL2 chomh maith le cítocíní eile, mar CCL4, CXCL2, agus CXCL6, i gcomparáid le fíocháin nontumor [82]. Cé go bhfuil sé contrártha ar bhealach éigin le feidhm imdhíonachta CCL2, léirigh an staidéar seo go bhfuil CCL4, chemokine ríthábhachtach d'imirce cealla T, níos freagraí faoin imthosca seo. Is díol spéise é go bhfuil cosc cógaseolaíoch ar histone deacetylase 8 (HDAC8), histone H3 lísín 27 (H3K27) - ró-shainmhíniú ar isimí sainiúla i réimse ailsí daonna, méadú ar aicéitiliú domhanda agus feabhsaithe H3K27 chun táirgeadh CCL4 ag cealla HCC a athghníomhachtú, rud a mhaolaíonn. Tumorigenicity HCC ar bhealach spleách ar chealla T.
Fíor 2 Déanann CAFanna an micri-thimpeallacht imdhíonachta a mhodhnú. Cuireann CAFanna cosc imdhíonachta chun cinn agus cuireann siad deireadh le faireachas imdhíonachta sa TME. Déanann CAFs rúnú do TGF agus CCL5 chun cealla T naive a idirdhealú go Tregs agus chun Tregs a earcú. Cuidíonn CCL2, IL6, agus IL33 arna rúnú ag CAFanna le MDSCanna a earcú agus a bhfeidhm imdhíon-bhrú a neartú. Cuireann CAFanna NETosis agus polarú M2 TMAanna chun cinn sa TME trí amyloid nó IL8 a scaoileadh. Mar sin féin, cuireann TGF- secreted ag CAFs feidhm na cille Th faoi chois agus laghdaíonn sé insíothlú CTL. Spreagann léiriú PD-L2 agus FasL AICD i CTLanna. Is féidir le CAFanna an freagra cille T antitumor DC-idirghabhála a shochtadh agus marú siadaí NK cille-idirghabhála trí secretion PGE2 agus IDO a dhíghníomhachtú. TME: micrea-thimpeallacht siadaí; Th: T cill cúntóir; Treg: T cill rialála; MDSC: cill suppressor díorthaithe myeloid; TAM: macrophage meall-ghaolmhar; cill NK: cill killer nádúrtha; AICD: bás cille de bharr gníomhachtaithe
CAFanna agus cealla imdhíonachta eile
Nocht go leor tuarascálacha freisin an tábhacht a bhaineann le CAFanna chun imghabháil imdhíonachta siadaí a idirghabháil trí chealla imdhíonachta dúchasacha a rialáil, mar chealla dendritic (DCs), macrophages a bhaineann le siadaí (TAMs), neodrófail, cealla marfach nádúrtha (NK), agus cealla myeloid. I CRC, d'eascair imghabháil faireachais imdhíonachta mar thoradh ar Wnt2 a bhí faoi rún an CAF trí fhreagairt na gcealla antitumor T trí mheán DC a shochtadh trí eascainí comharthaíochta SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. Thairis sin, léiríodh le déanaí léarscáil chuimsitheach chun an idirghníomhaíocht idir cineálacha éagsúla cealla i TME CRC a mhionsaothrú trí leas a bhaint as scRNA-seq ag baint úsáide as samplaí cliniciúla [84]. Díol suntais, léirigh SPP{12}}TAManna idirghníomhaíocht dhíreach le CAFanna, rud a d’fhéadfadh a bheith mar gheall ar cheangal MMP2 a tháirgtear ó CAFanna agus SDC2 a cuireadh in iúl go tosaíochta in SPP1+TAMs [84]. Ag teacht leis seo, tá saothar eile le Zhang et al. deimhníodh freisin gur chuir CAFanna insíothlú TAM agus polarú M2 ina dhiaidh sin chun cinn in CRC trí IL-8 [85]. Ina theannta sin, d'fhéadfadh TAManna sineirgíocht a dhéanamh le CAFanna chun cumas marú cille NK a chosc, rud a chuirfeadh dul chun cinn CRC chun cinn. Scaoileann neodrófail DNA núicléach histone-cheangailte agus gráinníní cíteatocsaineacha mar ghaistí eischeallach (NETanna). Léiríodh i dtorthaí úra go dtiomáineann amyloid rúnda CAF bunú NETanna a bhaineann le siadaí (t-NETanna), rud a thacaíonn le dul chun cinn siadaí [{86]. Níos suimiúla fós, tugadh faoi deara freisin go bhféadfadh t-NETanna CAFanna a ghníomhachtú go cómhalartach trína leathnú, a gconraitheacht agus a n-áitiú comhpháirteanna maitrís [{86] a chur chun cinn. Cuireann CAFanna bac ar chealla NK trí mheicníochtaí éagsúla. Laghdaíonn CAFanna, mar shampla, léiriú gabhdóirí gníomhachtaithe cealla NK, lena n-áirítear NKp30 agus NKp44, agus aistríonn cealla NK isteach i stát neamhghníomhaithe trí prostaglandin E2 (PGE2) agus indoleamine 2,3-dé-ocsaigináis (IDO) a scaoileadh [87, 88]. Ar ionadh, is féidir le cealla NK an lúb forlíontach seo a fheabhsú trí scaoileadh PGE2 ag CAFanna a threisiú [87]. Tuairiscíodh freisin go laghdaíonn CAFanna go hindíreach gníomhaíocht cíteatocsaineach atá ag brath ar NKG2D agus secretion interferon (IFN) de chealla NK trí ligands na ngabhdóirí gníomhacha NK ar chealla melanoma a laghdú [89]. Tá sé léirithe ag taighde a rinneadh roimhe seo go leathnaíonn fo-thacair éagsúla cealla myeloid in ailsí CRC. Mar sin féin, tá róil pro- agus frith-meall araon ag na cealla myeloid seo a mhéadaíonn siadaí i ndul chun cinn CRC. Salman et al. fuair sé amach gur léirigh cealla myeloid CD{33+ ó othair a raibh ardchéimeanna acu géinte níos pro-angaigineach agus a bhaineann le hypoxia ach níos lú géinte freagartha imdhíonachta agus athlastacha i gcomparáid leo siúd a bhfuil galair luathchéime acu [90]. Tugann an staidéar seo le tuiscint go bhféadfaí earcaíocht agus gníomhachtú cille imdhíonachta a chur i gcontúirt faoin TME, a thagann chun cinn go dinimiciúil in éineacht le dul chun cinn siadaí. Léirigh na hoibreacha seo gur chruthaigh CAFanna agus cealla imdhíonachta nasc dlúth laistigh den TME, rud a thugann le tuiscint straitéis ionchasach ionchasach chun an micri-thimpeallacht imdhíonachta a athmhúnlú trí chroschaint idir an dá dhaonra cille a mhilleadh.
Déanann meicníochtaí epigenetic sa TME éifeachtúlacht imdhíonteiripe a mhodhnú
Athraíonn an t-idirghníomhú casta idir cealla stroma, imdhíonacha agus ailse an epigenome a chéile, rud atá tábhachtach le haghaidh imdhíonacht frith-tumóra. D'fhéadfadh an smaoineamh siadaí fuar neamh-lasta a thiontú ina siadaí te ag baint úsáide as idirghabháil epigenetic cuidiú le freagairt níos fearr a bhaint amach ar imdhíonteiripe [91]. Léirigh tástáil luath ar an acmhainneacht theiripeach a bhaineann le gníomhairí epigenetic agus imdhíonteiripe a chomhcheangal le léiriú géine ardaithe a bhaineann le himdhíonacht agus freagra buan ar chóireáil frith-CTLA4 nó frith-PD1 [92-94]. Féadfaidh modhnuithe epigenetic ar ghéinte imdhíonachta a neartú faireachas imdhíonachta agus éifeachtúlacht imdhíonteiripe a mhéadú trí phríomh-mheicníocht (Fíor 3): (1) bealaí imdhíonachta a ghníomhachtú nó micrea-thimpeallacht an meall a athchlárú chun cur i gcoinne an imdhíonachta. (2) An antigenicity meall a mhéadú trí phróiseáil agus cur i láthair antaiginí meall a fheabhsú (3) ag aisiompú cealla imdhíonachta cíteatocsaineacha insíothlaithe sa meall.
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
Modhnú ar phríomhbhealaí comharthaíochta imdhíonachta san TME
Mar is léir ó phróifíl ghéine a fhreagraíonn do IFN a bheith ann i roinnt siadaí, tá TME “te” inflamed ag luí le freagairtí imdhíonachta éifeachtacha antitumor IFN-idirghabhála. Is líonra móilíneach dea-rialaithe é comharthaíocht IFN, lena n-áirítear cineál I IFN (IFN agus IFN ) agus cineál II IFN (IFN- ), a imríonn róil ríthábhachtacha maidir le díolúine siadaí. Rialaíonn interferons Cineál I forbairt freagairtí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha trí bhealaí cosanta víreasacha intracellular a ghníomhachtú. Is féidir le DNA dúbailte-shnáithe víreasach (dsDNA) nó dsRNA táirgeadh interferons de chineál I a ghníomhachtú nuair a ghabhtar iad ag braiteoirí. Is fiú a thabhairt faoi deara go gcuirtear an cosán braite dsDNA citosolic, go háirithe an cosán timthriallach GMP-AMP synthase agus spreagthach géinte interferon (cGAS-STING), ina tost epigenetically in ailsí daonna trí hypermethylation DNA ag a réigiúin tionscnóra [95-98]. Tá athghníomhú retroviruses ingenous ársa (ERVs) agus retrotransposons inár genome atá ina dtost go hiondúil (mimicry víreasach mar a thugtar air) ag teacht chun cinn mar straitéis láidir chun an freagra imdhíonachta in ailse a threisiú [99, 100] trí ghníomhachtú cineál I IFN a astú. tar éis a bheith aitheanta ag braiteoirí dsRNA, mar shampla RIG-I agus MDA5. Léirigh staidéir le déanaí gur féidir ERVanna a athnuachan trí dhrugaí a dhíríonn ar mhodhnóirí epigenetic, lena n-áirítear DNMTanna, HDACanna, nó HMTanna. I go leor ailsí, lena n-áirítear CRC, is féidir le coscairí DNA methyltransferase (DNMTis) léiriú dsRNA a dhíorthaítear go príomha ó ERVanna a spreagadh agus braiteadh citosólach dsRNA a spreagadh ina dhiaidh sin, rud is cúis le freagairt interferon cineál I agus apoptosis [93, 101]. Go suimiúil, cosúil le cosc DNMT1, feabhsaítear an histone demethylase LSD1, atá ardaithe in ailsí éagsúla, imdhíonacht siadaí tríd an gcosán dsRNA-IFN a ghníomhachtú ag an am céanna trí léiriú ERV a spreagadh agus an coimpléasc tosta RNA-spreagtha (RISC) [102] a íosrialáil. D’fhéadfadh torthaí tese deis a thabhairt chun an cosán a athghníomhachtú agus an fhreagairt imdhíonachta a chur chun cinn trí dhíriú ar rialtóirí eipigéiniteacha sonracha.
Thairis sin, Morel et al. léirigh go ndéanann EZH2 táirgeadh dsRNA agus géinte a bhaineann le freagairt IFN, cur i láthair antigen, agus mealladh T-chealla a athbhrú trína fheidhm chatalaíoch in ailse próstatach [103]. Mar histone methyltransferase, fuarthas amach ar dtús go raibh SETDB1 fós ag tost ar na heilimintí tras-inchurtha (TEanna) a bhfuil mar thoradh ar tháirgeadh dsRNAs i leoicéime myeloid géarmhíochaine (AML) [104]. Tá SETDB1 suite ag limistéar crómasóim a aimplítear go minic i go leor tumaí soladacha eile, crómasóim 1q21.3, a bhí bainteach freisin le prognóis meall níos measa in ailse chíche [105]. Tá baint ag aimpliú SETDB1 (1q21.3) i siadaí le heisiamh imdhíonachta agus le frithsheasmhacht in aghaidh imshuí seicphointe imdhíonachta [106]. Cuireann caillteanas SETDB1 deireadh le heilimintí rialála folaigh TE-díorthaithe, géinte imdhíon-spreagthacha, agus antaiginí aisvíreasacha ionchódaithe TE sna réigiúin seo agus cuireann sé tús le freagraí T-chealla citotocsaineacha TE-shonracha in vivo. Ag baint úsáide as melanoma agus ailse drólainne mar shamhlacha, Zhang et al. nochta go n-earcaigh KDM5B-an H3K4 demethylase-an H3K9 methyltransferase SETDB1 chun retroelements endogenous a chosc ar bhealach neamhspleách demethylase [107]. Cé go bhfuil sé fós le cinneadh a dhéanamh an dtarlaíonn na rialacháin eipigéiniteacha seo go coitianta in ailse drólainne, soláthraíonn an aithris víreasach a tharlódh de bharr idirghabháil eipigéiniteach straitéis dhealraitheach chun freagairt láidir IFN agus imdhíonacht frith-tumóra a spreagadh laistigh den TME. Is iontach an rud é go gcinneann rialachán ERV sláine líneála cille T cúntóir freisin. I gcealla cúntóra imdhíonachta T, rialaíonn SETDB1 sil-leagan an marc sriantach H3K9me3 ag sraith srianta agus cineál-cille de retroviruses ingenous atá suite i gcomharsanacht na ngéinte atá bainteach le próisis imdhíoneolaíocha [108]. Feidhmíonn na retrotransposons seo mar fheabhsaitheoirí géine T1 nó bíonn tionchar acu ar eilimintí cis-rialála géine T1. Trí raon ERVanna a shochtadh chun gréasán géine T1 a mhúnlú agus a rialú, cinntíonn sil-leagan H3K9me3 ag SETDB1 dílseacht líneachta T cille.
Fíor 3 Rialú epigenetic ar an bhfreagairt imdhíonachta i micri-thimpeallacht an meall. Rialaíonn meitilation DNA agus modhnú histone an freagra imdhíonachta meall sa TME. Imríonn meicníochtaí epigenetic na meitilation DNA a tharlódh DNMT, cosc trascríobh ag EZH2, agus HDAC róil ríthábhachtacha maidir le díghníomhú comharthaí a bhaineann le himdhíonacht, earcú cille imdhíonachta, próiseáil agus cur i láthair antaigin, agus ídiú cille imdhíonachta trí léiriú ERVanna, géinte MHC I a shochtadh. , innealra próiseála antigen, agus antaiginí testis ailse sa TME. TME: micrea-thimpeallacht siadaí; IFNs: interferons
Ceanglaíonn IFN- le gabhdóirí interferon-gáma (IFNGRs) agus gníomhaíonn sé an trasduchtóir comhartha Janus kinase (JAK)-trasduchtóir comharthaí agus gníomhaithe trascríobh (STAT), a mhodhnaíonn an freagra imdhíonachta trí chlár trascríobh géine spreagtha ag IFN (ISG) a ghníomhachtú. Réamh-mheastar láithreacht sínithe géine sofhreagrach IFN freagra níos fearr ar imdhíonteiripe i gcomparáid le siadaí nach bhfuil an síniú IFN acu [109]. Tá dlúthbhaint ag modhnuithe histone epigenetic agus meitilation DNA le rialáil chonair comharthaíochta IFN in ailse cholaireicteach. Is féidir táirgeadh meall CXCL9 agus CXCL10, ar ceimicín de chineál T iad, a chosc trí fheabhsaitheoir zest homolog 2 (EZH2, croí de choimpléasc PRC2)-idirghabhála histone H3 lísín 27 trimethylation nó DNA methyltransferase 1 ( Meitilation DNA spreagtha ag DNMT1, rud a fhágann gur lú earcú IFN a tháirgeann cealla imdhíonachta [110]. Os a choinne sin, cuireann ARID1A, atá ina bhall lárnach den choimpléasc SWIitch/Sucrose Non-fermentable (SWI/SNF), léiriú siadaí CXCL9 agus CXCL10 [111] chun cinn. Tuairiscíodh go bhfuil easnamh géiniteach in ARID1A mar thoradh ar laghdú ar inrochtaineacht chromatin ag na loci chemokine seo i gcealla ailse cholaireicteach. Idirghníomhaíonn ARID1A le EZH2 trína fhoirceann carboxyl, rud a chuireann cosc ar EZH2 léiriú géine trí mheán comharthaíochta IFN a chosc. Thairis sin, fuair ár n-obair roimhe seo amach gur féidir le EZH2 an cosán comharthaíochta IFN- a shochtadh trí léiriú interferon- receptor 1 (IFNGR1) [112] agus gníomhachtú ISG [113] a chur go díreach, rud a d'fhág nach raibh cealla ailse neamh-íogair do chóireáil IFN nó resistant a chóireáil trastuzumab, faoi seach. Feabhsuithe ar antaigineacht siadaí Is saintréith athfhillteach de chealla ailse a éalaíonn ó fhaireachas imdhíonachta iad meicníochtaí epigenetic Aberrant a chuireann dírialú géinte a bhfuil baint acu le próiseáil nó cur i láthair antaiginí siadaí chun cinn, atá riachtanach do ghníomhachtú cealla T. Chomh maith le comharthaíocht IFN a ghníomhachtú, cuireann DNMTis ar nós 5-azacytidine, decitabine, agus guade cita bine, a chothaíonn hipitemheitilation domhanda, go mór le léiriú géinte MHC aicme I agus PD-L1 [114, 115]. Ina theannta sin, is féidir le DNMTi léiriú antaiginí ailse-tástálacha (CTAanna) a mhéadú freisin, spriocanna imdhíonteiripe geallta mar MAGE{-11 agus NY-ESO{-1 a chuirtear in iúl i gcealla suthach luatha ach faoi chois i gcealla sómacha aibí. mar gheall ar mheitiliú DNA oileán CpG tionscnóra [116, 117]. I gcealla ailse, is minic a nasctar dí-aicéitiliú iarmhair histone lísín le géinte hypermethylated agus faoi chois. Déanann coscairí deacetylase Histone (HDACis), mar shampla trichostatin A (TSA), léiriú géine a athbhunú trí dhíriú ar na réigiúin seo. Taispeánadh go gcuireann HDACanna le slonn comhpháirteanna éagsúla innealra próiseála antaigin, mar TAP-1, TAP-2, LMP-2, agus tapa sin. Méadaíonn cóireáil cealla ailse méadastatacha le TSA léiriú MHC rang I ar dhromchla na cille, rud a aistríonn go feidhmiúil go leochaileacht méadaithe i leith marú ag CTLanna antigen-shonracha [118]. Tuairiscíodh freisin go raibh PRC2 ina thost ar chonair próiseála agus léirithe antaiginí MHC-I agus go seachnódh sé faireachas imdhíonachta. Déanann coiscthe cógaseolaíochta ar EED nó EZH2 agus EZH1 tost na gcosán seo a aisiompú, rud a fhágann go n-athbhunaítear imdhíonacht éifeachtach frith-mheallta T-idirghabhála.
ídiú imdhíonachta droim ar ais
Is minic a léiríonn limficítí insíothlaithe meall, go háirithe cealla T CD8+ cítotocsaineacha (CTLanna), mífheidhm agus ídiú mar gheall ar spreagadh antaiginí agus fachtóirí eile sa TME, mar hypoxia agus strus meitibileach [119]. Is minic a chailleann siad an cumas chun cítocíní a tháirgeadh ar nós fachtóir necróis siadaí- , IFN- , agus interleukin (IL)-2 ach coinníonn siad léiriú gabhdóirí coisctheacha ar nós próitéin bás cille ríomhchláraithe (PD)-1, géine gníomhachtaithe limficítí (LAG)-3, nó imdhíon-ghlóbailin cille T agus mucin-fearainn ina bhfuil (TIM)-3 [120, 121]. Faightear sainréimsí inrochtana crómatin atá nasctha le próifíl tras-aistrithe athraithe in ídiú cille T CD8+, lena n-áirítear saibhriú do ghéinte i gcomharthú interferon, comharthaíocht PD-1, agus an fhreagairt cytokine IL-10 [122]. Léiríodh go n-aisiompaíonn imshuíomh seicphointí imdhíonachta, cosúil le cóireáil antashubstainte frith-PD{-1, ídiú cealla T CD8+ i bpáirt; áfach, cuireann athchlárú epigenetic fairsing le linn ídithe cille T, atá difriúil go mór ó chealla éifeachtóra agus cuimhne T, teorainn le rath marthanach imdhíonteiripe [123]. Trí shaintréithe a dhéanamh ar mheicníochtaí athchláraithe epigenetic ríthábhachtacha ídithe cille T, féadfaidh an stádas ídithe a bheith inchúlaithe [124-127]. Ghoneim et al. léirigh sé go bhfuil gá le hathruithe eipigineacha a thug an DNA methyltransferase DNMT3A isteach chun feinitíopa ídithe a fháil[126]. Déanann DNMT3A na mílte géinte de novo a mheitiliú, a bhfuil go leor acu ríthábhachtach d’fheidhm cille T{{8+T). Staidéar ar chealla ídithe CD8+T i ndaoine agus samhail luch ionfhabhtú víreasach ainsealach le Sen et al. le fios go bhfuil gá le tírdhreach epigenetic stát-shonrach eagraithe i modúil feidhme méadaitheoirí le haghaidh ídithe [124]. Ag baint úsáide as córas in vitro a mhúnlaíonn ídiú cille T daonna, thuairiscigh ár sonraí le déanaí go spreagann hypoxia sa TME cosc trascríobhach ar na héifeachtóirí imdhíonachta IFN- , fachtóir neacróis siadaí (TNF), agus granzyme B, rud a fhágann go bhfuil éifeacht imdhíonachta ag mífheidhmiú cille agus friotaíocht. chun imdhíonteiripe [128]. Ina theannta sin, sainaithnítear an t-athmhúnlú crómatin a fhorfheidhmítear le hidirghníomhaíocht HIF1 le HDAC1 agus an spleáchas ina dhiaidh sin ar PRC mar mheicníocht ríthábhachtach epigenetic a thugann éifeacht imdhíonachta faoi chois. Ina theannta sin, faoi spreagadh leanúnach le hantaigin siadaí, spreagann hypoxia TIM-3 agus ITGIT chun ídiú cille T a neartú ar bhealach neamhspleách HIF. Ina theannta sin, comhordaíonn strusóirí microcomhshaoil le spreagadh receptor cealla T, agus is féidir le comharthaíocht PD{37}} ídiú críochfoirt cealla T a chur chun cinn trí athchlárú epigenetic mar thoradh ar mhífheidhm mitochondrial [129].
Impleachtaí modhnóirí epigenetic in idirghabháil ailse
Tá go leor staidéir tar éis díriú ar mheasúnuithe inmunotherapies a mheas le teiripí éagsúla, lena n-áirítear ceimiteiripe, teiripe radaíochta, agus teiripe spriocdhírithe, chun athlasadh CTLanna a mhéadú [130]. Agus an smaoineamh "siadaí fuara" a thiontú go "siadaí te", cuireann teiripe epigenetic deis uathúil ar fáil chun an TME a athmhúnlú ó imdhíon-chumhacht go dtí imdhíon-cheadaithe trí chealla stromal agus imdhíonachta a rialáil trí mheicníochtaí iolracha [91]. Fuair staidéir réamhchliniciúla iolracha amach gur féidir le gníomhairí epigenetic an freagra imdhíonachta a athnuachan i gcineálacha éagsúla siadaí. Mar a pléadh sna hailt roimhe seo, is féidir le gníomhairí hypomethylating DNA cosúil le DNMTi (5-AZA), coscairí EZH2, nó HDACi (TSA) éifeachtúlacht ICB a fheabhsú trí shochtadh imdhíonachta a laghdú trí fhreagairt IFN cineál I a thionscnamh trí táirgeadh dsRNA. 5-Mhéadaigh AZA insíothlú cealla CD8+T agus marfach nádúrtha (NK) agus laghdaigh sé céatadáin na macrafagaí agus MDSCanna sa TME. Suimiúil go leor, Zhou et al. le fios le déanaí gur spreag gníomhachtú p53 le coscairí MDM2 an freagra cineál I IFN, ag cur deireadh le himghabháil imdhíonachta siadaí agus ag cothú imdhíonacht frith-tumóra ar bhealach spleách ar LSD1- agus DNMT1- [131]. Tá tábhacht an p53 le linn dul chun cinn ailse aonchiallach ós rud é go léiríonn níos mó ná leath de na hailsí corracha go léir mífheidhm p53. Ina theannta sin, spreag an coscaire MDM2 ALRN-6924 freagairt aithrise víreasach agus géinte sínithe athlasadh siadaí in othair meileanóma, rud a chuir réasúnaíocht ar fáil don straitéis sineirgisteacha maidir le coscairí MDM2 agus imdhíonteiripe. Ina theannta sin, i múnlaí siadaí mamach luiche (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) agus othair a bhfuil carcinoma cíche agus drólainne orthu, laghdaigh cóireáil le coscairí CDK4/6 léiriú DNMT1, rud a d’eascair hypomethylation géinte a bhaineann le himdhíonacht, rud a chuir feabhas ar dhíolúine antitumor. trí chur i láthair antigen a chur chun cinn agus leathnú cille Treg a laghdú [132]. Ar deireadh chuir na himeachtaí seo chun cinn imréiteach cealla meall ag cealla T cíteatocsaineacha, rud a d'fhéadfaí a fheabhsú tuilleadh trí imshuí seicphointe imdhíonachta (frith-PD-L1) a chur leis, rud a d'oscail bealach nua chun ailse a chóireáil trí réimeanna teaglaim a chuimsíonn coscairí CDK4/6 agus imdhíonteiripe.
Suimiúil go leor, imríonn go leor gníomhairí modhnú epigenetic róil i ngnéithe éagsúla de mhodhnuithe imdhíonachta. Mar shampla, is féidir le DNMTi freagairt IFN cineál I a thionscnamh agus tá feidhmeanna aige maidir le cur i láthair antaigin siadaí a rialáil. D’fhéadfadh HDACis léiriú antigen siadaí a athbhunú agus ídiú cille T a aisiompú. Cé gur féidir na feidhmeanna seo a imirt i gcomhthéacsanna éagsúla, tá sé suimiúil a chinneadh conas iad a ghiaráil chun imdhíonacht frith-tumor a mhéadú. I gcásanna áirithe, féadfaidh an meascán de ghníomhairí epigenetic éagsúla móide ICB an éifeacht antitumor is fearr a thabhairt. Mar shampla, cuireann teaglaim trí-trí-DNMTi/HDACi móide an t-imdhíontóir seicphointe -PD-1 an maireachtáil iomlán is faide i múnla ailse ovártha [133]. Ar an gcaoi chéanna, forbraíodh coscairí histone deacetylase 6 (HDAC6) le díolúine antitumor feabhsaithe de imdhíonteiripe antiPL-L1 le déanaí le haghaidh cóireála melanoma [134]. Is ábhar imní é gur léiríodh go leor coscairí epigenetic chun fás cille T a theorannú, rud a d'fhéadfadh éifeachtúlacht fhadtéarmach imdhíonteiripe a bhraitheann ar dhaonra cille T leanúnach a chomhréiteach. Tá sé léirithe go lagaíonn cosc ar EZH2, mar shampla, feidhm T-chealla [135]. Éilítear ar EZH2 cealla T cuimhne a ghiniúint agus a chothabháil, atá freagrach as táirgeadh cille T éifeachtóra agus gníomhaíocht antitumor. Mar fhocal scoir, tá gá le tuilleadh taighde chun a chinneadh an bhfuil an tairbhe a bhaineann le teiripe epigenetic agus imdhíonteiripe a chomhcheangal ag brath ar an gcineál ailse nó ar chúinsí eile. Le déanaí, rinneadh meastóireacht ar go leor straitéisí a chomhcheanglaíonn teiripe epigenetic agus imdhíonteiripe i dtrialacha cliniciúla iomadúla (achoimrithe i dTábla 1), a d'fhéadfadh feabhas a chur ar chleachtas cliniciúil sa todhchaí.
Nótaí deiridh
Go hachomair, pléann an t-athbhreithniú seo go ginearálta staidéir a rinne iniúchadh ar na líonraí casta idirghníomhaíochta ar fud na bpríomhchodanna cille laistigh den TME, arb é atá iontu CAFanna, cealla meall, agus cealla imdhíonachta. Cinneann crosphlé cómhalartach idir daonraí cille difriúla dul chun cinn siadaí ar deireadh trí "massairí idirmheánacha" éagsúla. Tá mífheidhm eipigineach tagtha chun cinn mar shainmharc nua ailse. Cé gur léirigh taighde domhain an tionchar ríthábhachtach atá ag rialáil epigenetic ar chealla ailse, léirigh fianaise atá ag ardú go bhfuil airíonna tarraingteacha eile modhnóirí epigenetic in athmhúnlú an TME, go háirithe ó thaobh riocht imdhíon-fhabhrach meall a chruthú. Mar a dúradh go cuimsitheach thuas, cuireann modhnóirí epigenetic éagsúla le himghabháil imdhíonachta, agus dá bhrí sin, d'fhéadfaí an fhreagairt imdhíonachta a threisiú dá ndíreofaí orthu le móilíní beaga. Mar sin, cuireann na torthaí seo straitéis dhearfach i láthair chun eip-dhrugaí a chomhcheangal le teiripí eile, mar theiripe imshuíomh imdhíonachta (ICB), a éilíonn TME imdhíonachta-cheadaitheach mar réamhriachtanas le haghaidh cóireála rathúil. Ina theannta sin, cé go raibh teiripe ICB gan dabht ar cheann de na huirlisí is cumhachtaí chun ailsí iolracha a chóireáil le freagairt mharthanach agus tocsaineacht inghlactha, léirigh suas le 85% d’othair friotaíocht intreach nó faighte in aghaidh ICB, rud a chuireann srian mór ar a fhóntas sa chlinic. Dá bhrí sin, is fiú imscrúdú breise a dhéanamh amach anseo chun marcóirí epigenetic a aithint a fhéadfaidh othair a thuar a bhaineann leas as cóireáil ICB.
Tábla 1 Triail chliniciúil a chomhcheanglaíonn spriocanna epigenetic le imdhíonteiripe
Tábla 1 (ar lean)
Tagairtí
1. Paget S. Dáileadh fás tánaisteach in ailse na cíche. Metastasis Ailse Ath. 1889; 8(2):98-101.
2. Fidler IJ, Poste G. Athchuairtíodh an hipitéis "síol agus ithir". Lancet Oncol. 2008; 9(8):808.
3. Anderson NM, Simon MC. Micrea-thimpeallacht an meall. Curr Biol. 2020; 30(16):R921–5.
4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Léiríonn meitiolóim DNA daonna ag buntaifeach difríochtaí eipigineacha forleathana. Dúlra. 2009; 462(7271):315–22.
5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Ranníocaíocht stromal leis an tras-scríbhinn ailse cholaireicteach. Nat Géin. 2015; 47(4):312–9.
6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Cosnaíonn léiriú géine stromal fochineálacha prognóis bochta in ailse cholaireicteach. Nat Géin. 2015; 47(4):320–9.
7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. An comhdhearcadh subtypes móilíneach ailse cholaireicteach. Nat Med. 2015; 21(11):1350–6.
8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Tá baint ag aicmiú imdhíonachta agus stromal ailse cholaireicteach le subtypes móilíneacha agus ábhartha le haghaidh imdhíonteiripe beachtas. Ailse Chlin Res. 2016; 22(16):4057–66.
9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. Tiomáineann léiriú STC1 trí fibroblasts a bhaineann le hailse metastasis ailse cholaireicteach. Ailse Res. 2013; 73(4): 1287–97.
10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Gníomhaíonn cealla ailse chalaireicteach fibroblasts cóngaracha as a dtagann comharthaíocht FGF1/FGFR3 agus méadú ar ionradh. Am J Pathol. 2011; 178(3): 1387–94.
11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Imríonn Integrin v 6 ról déthreoch rialála idir cealla ailse drólainne agus fibroblasts a bhaineann le hailse. Ionadaí Bitheolaíochta 2018; 38(6):BSR20180243.
12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Soláthraíonn Tenascin-C agus SF/HGF arna dtáirgeadh ag myofibroblasts in vitro comharthaí in aghaidh ionracha réamh-ionracha do chealla ailse drólainne daonna trí RhoA agus Rac. FASEB J. 2004; 18(9):1016–8.
13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Tiomáineann cothromaíocht na comharthaíochta stromal BMP arna idirghabháil ag GREM1 agus ISLR carcanaigineas calaireicteach. Gaistreintreolaíocht. 2021; 160(4): 1224-39.
14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Róil ilúsáideacha fibroblasts a bhaineann le hailse in ailse cholaireicteach agus impleachtaí teiripeacha. Tosaigh Cell Dev Biol. 2021; 9: 733270.
15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Táirgeann fibroblasts a bhaineann le hailse Netrin-1 chun plaisteacht cille ailse a rialú. Ailse Res. 2019; 79(14):3651–61.
16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Ról fibroblasts stromal a bhaineann le hailse in ailse drólainne méadastatach ar an ae agus a gcuid próifílí slonn. Oncogene. 2004; 23(44):7366–77.
17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Cuireann fibroblasts hepatic carcanoma-ghaolmhar chun cinn freagairt oiriúnaitheach i gcealla ailse cholaireicteach a chuireann bac ar iomadú agus apoptosis: bás cealla neamh-resistant bás cille neamh-poptotic. Neoplaise. 2011; 13(10):931–46.
18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Cuireann fibroblasts calaireicteach a bhaineann le hailse meatastasis chun cinn trí LRG1 a uasrialáil trí chomharthaíocht stromal IL-6/STAT3. Cealla Bás Dis. 2021; 13(1):16.
19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Déanann an t-idirghníomhú le cealla ailse drólainne hipirghníomhú ar chomharthaíocht TGF i bhfiobairíní a bhaineann le hailse. Oncogene. 2014; 33(1):97–107.
20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Gníomhachtaíonn micrea-thimpeallacht siadaí hypoxic GLI2 trí HIF-1alfa agus TGF-beta2 chun cemoresistance in ailse cholaireicteach a chur chun cinn. Proc Natl Acad Sci USA. 2018; 115(26):e5990–9.
21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Rialaíonn léiriú endoglin ar fibroblasts a bhaineann le hailse ionradh agus spreagann sé metastasis ailse cholaireicteach. Ailse Chlin Res. 2018; 24(24):6331–44.
22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. Tá IL-6 agus Stat3 ag teastáil le go mairfidh cealla epithelial intestinal agus chun ailse a bhaineann le colitis a fhorbairt. Cill Ailse. 2009; 15(2):103–13.
23. Putoczki TL, Thiem S, Grámhar A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Is é Interleukin an cítocín teaghlaigh ceannasach IL{-6 le linn siadaí gastrointestinal agus is féidir díriú air go teiripeach. Cill Ailse. 2013; 24(2):257–71.
24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. Cuireann gníomhachtú STAT3 trí IL-6/IL-11 i fibroblasts a bhaineann le hailse chun cinn forbairt siadaí calaireicteach agus déantar comhghaolú le prognóis lag. Gut. 2020; 69(7): 1269–82.
25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Spleáchas na hailse chalaireicteach ar chlár faoi thiomáint ag an TGF i gcealla stromal le haghaidh meitastasis a thionscnamh. Cill Ailse. 2012; 22(5):571–84.
26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Cuireann Periostin tumorigenesis chalaireicteach chun cinn trí ghníomhachtú cosán-idirghabhála YAP/TAZ Integrin-FAK-Src. Ionadaí Cille 2020; 30(3):793–806.
27. Tá Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. Interleukin-6 arna scaoileadh ag fibroblasts a bhaineann le hailse drólainne ríthábhachtach le haghaidh angaigéineas meall: antashubstaint receptor frith-interleukin-6 faoi chois. angiogenesis agus idirghníomhaíocht siadaí-stroma bac. Br J Ailse. 2014; 110(2):469–78.
28. Wang T, Amhrán P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Cothaíonn an cítocín athlastach IL-6 dí-aicéitiliú FRA1 chun airíonna cosúil le gas ailse cholaireicteach a chur chun cinn. Oncogene. 2019; 38(25): 4932–47.
29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Díriú ar ailse chalaireicteach trína micri-thimpeallacht trí fhoshraith gabhdóra-insulin IGF-1 agus comharthaíocht STAT3 a chosc. Oncogene. 2016; 35(20):2634–44.
30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Cosnaíonn gníomhaíocht Wnt gaschealla ailse drólainne agus rialaítear í ag an micri-chomhshaol. Nat Cell Biol. 2010; 12(5):468–76.
31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Cruthaíonn micrea-thimpeallacht an siadaí friotaíocht dúchasach do choscóirí RAF trí secretion HGF. Dúlra. 2012; 487(7408):500–4.
32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. Méadaíonn WNT2 fibroblasts a bhaineann le hailse angiogenesis meall in ailse drólainne. Angiogenesis. 2020; 23(2): 159–77.
33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Déanann fibroblasts a bhaineann le hailse secrete Wnt2 chun dul chun cinn ailse in ailse cholaireicteach a chur chun cinn. Ailse Med. 2019; 8(14):6370–82.
34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Rialáil difreálach na n-einsímí a rialaíonn meitilation ag cealla stromal senescent a thiomáint freagra cille ailse cholaireicteach ar dhrugaí DNA-dímheitilating. Gaschealla Int. 2018; 2018: 6013728.
35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Mar thoradh ar ionduchtú stromal de fosfarylation BRD4 athmhúnlú chromatin agus friotaíocht cosc BET in ailse cholaireicteach. Cumann Nat. 2021; 12(1):4441–57.
36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Tugann sócháin SPOP a bhaineann le hailse próstatach friotaíocht do choscóirí BET trí BRD4 a chobhsú. Nat Med. 2017; 23(9): 1063–71.
37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Déantar frithsheasmhacht intreach coscaire BET in ailse próstatach atá faoi shó ag SPOP a idirghabháil trí chobhsú próitéine BET agus gníomhachtú AKT-mTORC1. Nat Med. 2017; 23(9): 1055–62.
38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Éifeachtaí i gcoinne mutants SPOP a bhaineann go sonrach le hailse ar dhíghrádú próitéin BET agus íogaireacht do choscóirí BET. Nat Med. 2017; 23(9): 1046–54.
39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. Cothaíonn cosc bromodomain BET imdhíonacht frith-meall trí léiriú PD-L1 a shochtadh. Ionadaí Cille 2016; 16(11):2829–37.
40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. Feabhsaíonn cosc BET bromodomain marthanacht agus feidhm chealla T i samhlacha imdhíonteiripe uchtaíoch. J Clin Infheistiú. 2016; 126(9):3479–94.
41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Treoraíonn agus cothaíonn próitéin Bromodomain BRD4 idirdhealú cille CD8 T le linn ionfhabhtú. J Cait Med. 2021; 218(8): 20202512.
42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. Cuireann CAFanna eiseasóim folaithe meatastasis agus friotaíocht ceimiteiripe chun cinn trí ghas cille agus trasdul epithelial-mesenchymal in ailse cholaireicteach a fheabhsú. Ailse Mol. 2019; 18(1):91.
43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Cuireann fibroblasts a bhaineann le carcanóma chun cinn gastacht agus comainneacht na hailse cholaireicteach trí lncRNA eiseacha H19 a aistriú. Teirnostics. 2018; 8(14):3932–48.
44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Cuireann neamhchódú fada RNA CCAL a aistrítear ó fibroblasts ag eiseasóim chun cinn chemoresistance de chealla ailse cholaireicteach. Int J Ailse. 2020; 146(6):1700–16.
45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. Déanann LIF rialáil dhiúltach ar shochtadh tumaí p53 trí Stat3/ID1/MDM2 in ailse chalaireicteach. Cumann Nat. 2014; 5:5218.
46. Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Tiomáineann lasc epigenetic tiontú fibroblasts go fibroblasts pro-ionracha a bhaineann le hailse. Cumann Nat. 2015; 6: 10204.
47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Meicníocht úrnua é eagarthóireacht AZIN1 RNA a ghníomhachtú a chothaíonn acmhainneacht ionrach fibroblasts a bhaineann le hailse in ailse cholaireicteach. Ailse Lett. 2019; 444: 127-35.
48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Gníomhaíonn ceimiteiripe fibroblasts a bhaineann le hailse chun cealla a thionscnaíonn ailse chalaireicteach a chothabháil trí IL-17A. J Cait Med. 2013; 210(13):2851–72.
49. Chonaic PE, Chen J, Amhrán E. Díriú ar CAFanna chun friotaíocht teiripeach in aghaidh ailse a shárú. Treochtaí Ailse. 2022; 8(7):527–55.
50. Wang W, Cheng B, Yu Q. fibroblasts a bhaineann le hailse mar chomhchoirí chun friotaíocht teiripeach a thabhairt in ailse. Resist Drugaí Ailse. 2022; 5:889–901.
51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Bitheolaíocht TGF i ndul chun cinn ailse agus imdhíonteiripe. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(1):9–34.
52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Déanann an gníomhaí tras-scríobhach Gli2 comharthaíocht gabhdóra T-chealla a mhodhnú trí ghníomhaíocht AP-1 agus NFκB a mhaolú. J Cill Sci. 2015; 128(11):2085–95.
53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Spreagann comharthaíocht ghráinneog léiriú PD-L1 agus iomadú cille meall in ailse gastrach. Oncotarget. 2018; 9(100):37439.
54. Furler RL, Uittenbogaart CH. Rialaíonn GLI2 TGF- 1 i gcealla daonna CD4+ T: impleachtaí i bpataiginéis ailse agus VEID. PLoS A hAON. 2012; 7(7): e40874.
55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI ag comharthaíocht i ndeiseanna nua teiripeacha imdhíonachta siadaí agus impleachtaí cliniciúla. Comhartha Cill Chomáin. 2019; 17(1):172.
56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Athchóiríonn laghdú spriocdhírithe hypoxia athlasadh cealla T agus íograíonn ailse próstatach chuig imdhíonteiripe. J Clin Infheistiú. 2018; 128(11):5137–49.
57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Léiríonn seicheamhú RNA aonchealla ar chealla NK a insíothlaíonn siadaí go scaoileann cosc ar fhachtóir trascríobh HIF-1alfa gníomhaíocht chill NK. Díolúine. 2020; 52(6): 1075–87.
58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Meicníocht éalaithe hypoxia-idirghabhála ó dhíolúine oiriúnaitheach i gcealla ailse. Ailse Res. 2014; 74(3):665–74.
59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Cuireann strus mitochondrial de bharr spreagadh leanúnach faoi hypoxia ídiú T-chealla go tapa. Nat Immunol. 2021; 22(2): 205–15.
60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. Cuireann LRG1 angiogenesis chun cinn trí chomharthaíocht TGF endothelial a mhodhnú. Dúlra. 2013; 499(7458):306–11.
61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: imreoir atá ag teacht chun cinn i pathogenesis galair. J Biomed Sci. 2022; 29(1):6.
62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. Cuireann DNA de ghaistí eischeallach neodrófail meatastasis ailse chun cinn trí CCDC25. Dúlra. 2020; 583(7814): 133–8.
63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrophils in ailse: ilchineálach agus ilghnéitheach. Nat Rev Immunol. 2022; 22(3): 173–87.
64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Éagsúlacht tréithrithe i micri-thimpeallacht meall-imdhíonachta na bhfo-aicmí ar leith de adenocarcinomas gastroesophageal. Ann Oncol. 2020; 31(8):1011–20.
65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Tumaí fuar: dúshlán teiripeach le haghaidh imdhíonteiripe. Imdhíonacht Tosaigh. 2019; 10:168.
66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. An tírdhreach éabhlóideach de bhithmharcóirí le haghaidh imdhíonteiripe coscaire seicphointe. Ailse Nat Rev. 2019; 19(3):133–50.
67. Sorokin L. Tionchar na maitrís extracellular ar athlasadh. Nat Rev Immunol. 2010; 10(10):712–23.
68. Joyce JA, Fearon DT. Eisiamh cille T, pribhléid imdhíonachta, agus micri-thimpeallacht an meall. Eolaíocht. 2015; 348(6230):74–80.
69. Barrett RL, Pure E. Fibreblastaí a bhaineann le hailse agus a dtionchar ar imdhíonacht siadaí agus imdhíonteiripe. Elife. 2020; 9:e57243.
70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Déantar fibroblasts a bhaineann le hailse a ghníomhachtú i neoplasia tosaigh chun athlasadh a chothaíonn siadaí a stiúradh ar bhealach atá ag brath ar NF-kappaB. Cill Ailse. 2010; 17(2):135–47.
71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. Comhoibríonn comharthaíocht ROCK agus JAK1 chun crapadh actomyosin i gcealla meall agus stroma a rialú. Cill Ailse. 2011; 20(2):229–45.
72. Díríonn Thomas DA, Massague J. TGF-beta go díreach ar fheidhmeanna cealla T cíteatocsaineacha le linn imghabháil siadaí ar fhaireachas imdhíonachta. Cill Ailse. 2005; 8(5):369–80.
73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Spreagann fibroblasts a bhaineann le hailse scriosadh antaigin-sonrach Cealla CD8+T chun cealla siadaí a chosaint. Cumann Nat. 2018; 9(1):948.
74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Fothacar dearfach de fibroblasts a bhaineann le hailse á nochtadh ag gníomhaíocht pro-imirceach agus carnadh T chealla T rialála faoi bhláth. Oncoimdhíoneolaíocht. 2018; 7(7): e1440167.
75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Spreagann cealla T rialaitheacha meall-inscneach metastasis ailse mhamach trí chomharthaíocht RANKL-RANK. Dúlra. 2011; 470(7335):548–53.
76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Cuireann gaschealla mesenchymal laistigh de stroma meall chun cinn metastasis ailse chíche. Dúlra. 2007; 449(7162):557–63.
77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Tiontú cealla T forimeallacha CD25- naive go CD{4}}CD25+ cealla T rialála trí ionduchtú TGF-beta fachtóir trascríobh Foxp3. J Cait Med. 2003; 198(12): 1875–86.
78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Modhnaíonn Lactate polarú T-chealla CD4(+) agus spreagann sé timpeallacht imdhíon-shochtadh, a chothaíonn dul chun cinn carcanóma próstatach trí ais TLR8/miR21. Oncogene. 2019; 38(19):3681–95.
79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. Sochtann TGF-beta díolúine de chineál 2 ar ailse. Dúlra. 2020; 587(7832): 115–20.
80. Yang X, Lín Y, Shi Y, Li B, Liu W, Ceann W, et al. Cuireann FAP brú imdhíonta chun cinn ag fibroblasts a bhaineann le hailse i micri-thimpeallacht an siadaí trí chomharthaíocht STAT3-CCL2. An féidir Res. 2016; 76(14):4124–35.
81. Lín Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. Múnlaíonn CAFanna cealla forlíonta mieilóideacha chun gas an cholangiocarcinoma intrahepatic a chur chun cinn trí 5-lipoxygenase. Heipiteolaíocht. 2022; 75(1):28–42.
82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Cuireann coscóir roghnach HDAC8 le himdhíonacht fhrith-tumóra agus le héifeachtúlacht imshuí seicphointe imdhíonachta i gcarcanóma hepatocellular. Sci Transl Med. 2021; 13(588): ag 6804.
83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Trí dhíriú ar WNT2 fibroblast-rúnda a bhaineann le hailse, athchóirítear imdhíonacht frith-tumóra dendritic cille-idirghabhála. Gut. 2022; 71(2):333–44.
84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Cuireann anailísí aonchealla eolas ar fáil do mheicníochtaí teiripí spriocdhírithe myeloid in ailse drólainne. cill. 2020; 181(2):442–59.
85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Feabhsaíonn fibroblasts a bhaineann le hailse saibhriú macrophage a bhaineann le siadaí agus cuireann siad feidhm cille NK faoi chois in ailse cholaireicteach. Cealla Bás Dis. 2019; 10(4):273.
86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Modhnaíonn ionduchtú béite-spleách ar stromal agus Amyloid de ghaistí seachcheallacha neutrophil fás siadaí. Cumann Nat. 2021; 12(1):683.
87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Modhnaítear feinitíopa cille marfach nádúrtha agus cíteatocsaineacht frith-tumóra le fibreblastaí a dhíorthaítear ar charcanóma chalaireicteach. Med Oncol. 2013; 30(3):663.
88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Spreagann fibroblasts a bhaineann le carcanoma hepatocellular mífheidhmiú cealla NK trí PGE2 agus IDO. Ailse Lett. 2012; 318(2): 154–61.
89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Déanann fibroblasts a bhaineann le meileanóma feinitíopa cille NK agus cíteatocsaineacht antitumor a mhodhnú. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(49):20847–52.
90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Léiriú géine difreálach de chealla myeloid CD33(+) a dhéanann siadaí-insíothlú in ailse chalaireicteach ardchéime in aghaidh na luathchéime. Imdhíonacht Imdhíonachta Ailse. 2021; 70(3):803–15.
91. Zhang J, Huang D, Chonaic Corpoideachas, Amhrán E. Tumadóirí fuar a iompú te: ó mheicníochtaí móilíneacha go feidhmeanna cliniciúla. Treochtaí Imdhíonachta. 2022; 43(7):523–45.
92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Cuireann dáileoga ísle neamhbhuan de ghníomhairí DNA-dímheitiolaithe éifeachtaí antitumor marthanacha ar chealla siadaí haemaiteolaíochta agus epithelial. Cill Ailse. 2012; 21(3):430–46.
93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Má chuirtear bac ar mheitiliú DNA is cúis le freagairt interferon in ailse trí dsRNA lena n-áirítear retroviruses ingenous. cill. 2015; 162(5):974–86.
94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Athruithe ar fhreagra imdhíonachta ailse scamhóg neamh-bheag na gceall le azacytidine. Oncotarget. 2013; 4(11):2067–79.
95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Bearbóir GN. Cuireann cosc ar chomharthaíocht STING trí chiúnas eipigineach agus sóchán missense bac ar tháirgeadh cítocín trí mheán damáiste DNA. Oncogene. 2018; 37(15): 2037–51.
96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Cur faoi chois STING a bhaineann le caillteanas LKB1 in ailse scamhóg KRAS-tiomáinte. Ailse Diosca. 2019; 9(1):34–45.
97. Xia T, Konno H, Bearbóir GN. Tá comhghaol idir caillteanas athfhillteach comharthaí STING i meileanóma agus so-ghabhálacht d’oinceolaíocht víreasach. An féidir Res. 2016; 76(22):6747–59.
98. Xia T, Konno H, Ahn J, Bearbóir GN. Cuireann dírialú comharthaíochta STING i gcarcanóma calaireicteach srian ar fhreagairtí damáiste DNA agus déantar comhghaolú le tumorigenesis. Ionadaí Cille 2016; 14(2): 282-97.
99. Janin M, Esteller M. Múscailt epigenetic de mimicry víreasach in ailse. Ailse Diosca. 2020; 10(9):1258–60.
100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. retroelements endogenous agus an freagra mimicry víreasach i teiripe ailse agus hoiméastáis cheallacha. Ailse Diosca. 2021; 11(11): 2707–25.
101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Díríonn gníomhairí dímheitiolacháin DNA ar chealla ailse cholaireicteach trí aithris víreasach a spreagadh trí thrascríbhinní ingineacha. cill. 2015; 162(5):961–73.
102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Spreagann ablation LSD1 imdhíonacht frith-meall agus cuireann sé ar chumas imshuí seicphointí. cill. 2018; 174(3):549–63.
103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. Gníomhaíonn cosc EZH2 ais struis dsRNA-STING-interferon a chuireann le freagairt ar imshuí seicphointí PD-1 in ailse phróstataigh. Ailse Nat. 2021; 2(4):444–56.
104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Cuireann tosta retrotransposons ag SETDB1 bac ar an bhfreagairt interferon i leoicéime myeloid géarmhíochaine. J Cill Biol. 2017; 216(11):3535–49.
105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Is bithmharcóir inrianaithe é aimpliú crómasóim 1q21.3 agus sprioc inghníomhaithe le haghaidh atarlú ailse chíche. Nat Med. 2017; 23(11):1319–30.
106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Sochtann tost epigenetic ag SETDB1 imdhíon-ghineacht intreach siadaí. Dúlra. 2021; 595(7866): 309–14.
107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. Cuireann KDM5B imghabháil imdhíonachta chun cinn trí SETDB1 a earcú chun retroelements a chiúnas. Dúlra. 2021; 598(7882):682–7.
108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Rialaíonn an histone methyltransferase SETDB1 sláine líneála cille an chúntóra T trí retroviruses inghineacha a chosc. Díolúine. 2019; 50(3):629–44.
109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Déanann próifíl mRNA a bhaineann le gáma IFN freagairt chliniciúil ar imshuí PD-1 a thuar. J Clin Infheistiú. 2017; 127(8):2930–40.
110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Cruthaítear imdhíonacht siadaí agus imdhíonteiripe má dhéantar tosta eipigineach de cheimicíní de chineál TH1-. Dúlra. 2015; 527(7577):249–53.
111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Sócháin tiománaithe eipigéiniteacha in ARID1A cruth feinitíopa imdhíonachta ailse agus imdhíonteiripe. J Clin Imscrúdú. 2020; 130(5): 2712–26.
112. Is sprioc theiripeach éifeachtach in ailse phróstatach faoi thiomáint MYC é Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH díghníomhú comharthaíochta IFN-gamma-JAK-STAT1. Ionadaí Cille 2014; 8(1):204–16.
113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. Rialtóir ríthábhachtach ar fhreagairt imdhíonachta frith-HER2 in ailse chíche HER16-tá comharthaíocht STING cleithiúnaí IFI. Proc Natl Acad Sci USA. 2022; 119(31): 2201376119.
114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Antaiginí HLA Aicme I a chur in iúl agus freagairt CTL a bhaineann go sonrach le hantaiginí a athchóiriú i gcealla meileanóma tar éis 5-aza-2'-deocsicicítídín a chóireáil. Int J Ailse. 2001;94(2):243–51.Lch 16 de 17 Cheng et al. Iris na hEolaíochta Bithleighis (2023) 30:1
115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Trí chosc a chur ar mheitiliú DNA, gníomhaíonn sé antaiginí ailse-tástálacha agus cuireann sé in iúl an t-innealra próiseála agus léirithe antaiginí i gcealla ailse drólainne agus ovártha. PLoS A hAON. 2017;12:e0179501.
116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Léiriú méadaithe croí-rialtóir receptor androgen MAGE-11 in ailse próstatach trí hypomethylation DNA agus AMP timthriallach. Mol Ailse Res. 2009; 7(4):523–35.
117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Meicníocht tionscnóra-spleách as a dtiocfaidh hypomethylation roghnach laistigh de réigiún 5 'géine MAGE-A1 i gcealla meall. Mol Cell Biol. 2004; 24(11):4781–90.
118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Cothaíonn feabhsú epigenetic ar phróiseáil agus cur i láthair antigen aitheantas imdhíonachta tumaí. An féidir Res. 2008; 68(23):9601–7.
119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Is bacainn meitibileach é microenvironment an meall ar chealla T éifeachtóra agus imdhíonteiripe. Elife. 2020; 9:e55185.
120. Wherry EJ, Kurachi M. Léargais mhóilíneach agus cheallacha ar ídiú cealla T. Nat Rev Immunol. 2015; 15(8):486–99.
121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. T difreáil cille in ionfhabhtú ainsealach agus ailse: oiriúnú feidhmiúil nó ídithe? Nat Rev Immunol. 2014; 14(11):768–74.
122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Déanann fo-thacair de chealla T CD8(+) ídithe idirghabháil dhifreálach ar rialú siadaí agus freagraíonn siad d’imshuíomh seicphointí. Nat Immunol. 2019; 20(3):326–36.
123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Cuireann cobhsaíocht eipigéiniteach cealla T ídithe teorainn le marthanacht an athbhreathnaitheachta trí imshuí PD-1. Eolaíocht. 2016; 354(6316): 1160–5.
124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. An tírdhreach epigenetic de ídiú cealla T. Eolaíocht. 2016; 354(6316): 1165–9.
125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Stáit chealla T a bhaineann le freagairt ar imdhíonteiripe seicphointe i melanóma a shainiú. cill. 2018; 175(4):998–1013.
126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. Cuireann cláir eipigéiniteacha de novo bac ar athnuachan cille T imshuí PD-1. cill. 2017; 170(1):142–57.
