Idirghníomhú na gCealla Cónaitheach Imdhíonachta agus Duán i bhFoirmiú Struchtúir Lymphoid Treasacha i Lupus Nephritis

le haghaidh tuilleadh eolais:ali.ma@wecistanche.com

Dúirt Simin Jamaly et al

Teibí

DuánTugann rannpháirtíocht galracht agus básmhaireacht shuntasach in othair le lupus erythematosus sistéamach (SLE). Baineann pataigineas lupus nephritis (LN) le meicníochtaí éagsúla arna dtionscnamh ag gnéithe den fhreagairt uath-imdhíonachta a athraíonn bitheolaíochtduáncealla cónaithe. Féadfaidh próisis sa glomeruli agus san interstitium dul ar aghaidh go neamhspleách cé go bhfuil crostalk idir an dá cheann dosheachanta. Podocytes, cealla mesangial, cealla epithelial feadánacha,duánmacrófaigí cónaitheacha, agus cealla stromal le hionchur ó chitocíní agus uathantasubstaintí atá i láthair sa chúrsaíocht athraíonn slonn na n-einsímí, táirgeann cytokines agus ceimicíní as a dtagann a ngortú agus damáiste donduán. Is féidir roinnt de na móilíní seo a dhíriú go neamhspleách chun teip duánach a chosc agus a aisiompú. Tá struchtúir lymóideacha treasacha le fíorionaid gheirmeacha i láthair i duáin na n-othar a bhfuil nephritis lupus orthu agus tá siad aitheanta níos mó agus níos mó chun ceangal a dhéanamh le daoine bochta.duánachTorthaí. Táirgeann cealla stromal, cealla epithelial feadánacha, soithí endothelial ard, agus cealla venule lymphatic chemokines a chuireann ar chumas foirmiú struchtúir comhdhéanta de chrios T-saibhir cille le cealla dendritic aibí in aice le follicle B-chealla a bhfuil tréithe lárionad germinal aige. timpeallaithe ag cealla plasma. Tar éis forbhreathnú a dhéanamh ar idirghníomhú na gcealla imdhíonachta le cealla cónaithe na duáin, déanaimid plé ar na himeachtaí ceallacha agus móilíneacha as a dtagann struchtúir limfóideacha treasacha in interstitium an ghalair.duáinde lucha agus othair le nephritis lupus. Ag an am céanna, cuirtear i láthair móilíní agus próisis ar féidir díriú orthu go teiripeach.

how to treat kidney disease

Cliceáil chun Cistanche DHT le haghaidh galar duáin

Réamhrá

Is galar uath-imdhíonachta é lupus erythematosus sistéamach (SLE) a bhfuil ilchineálacht chliniciúil shuntasach aige a léiríonn léirithe ó orgánaigh iolracha. Aithníodh go leor bealaí pataigineacha a eascraíonn ó fhachtóirí géiniteacha, eipghiniteacha, hormónacha, comhshaoil agus imdhíonrialaithe agus iad go léir le chéile ag cruthú athlasadh fíocháin agus damáiste orgán [1,2]. Tuairiscíodh go bhfuil baint ag othair le SLE le gach gné den fhreagra imdhíonachta dúchasach agus oiriúnaitheach agus cuireann siad le léiriú an ghalair i bhfo-thacair ar leith othar. Tá an galar tar éis a bheith i láthair ag raidhse autoantibodies agus is sainmharc an ghalair iad táirgeadh na n-antaiginí núicléacha, ribonucleoproteiní beaga núicléacha, DNA dhá shnáithe (dsDNA), agus núicléasóim [1,3]. Féadfaidh autoantibodies ó choimpléisc imdhíonachta intuaslagtha (IC) le autoantigens (cosúil le núicléasóim) a scaoiltear go flúirseach i gcúrsaíocht othar le SLE, taisceadh ag seicní basal ag orgáin éagsúla lena n-áirítear anduán, agus athlasadh a thionscnamh. Féadfaidh uath-antasubstaintí ceangal díreach leisduáinantaiginí agus foirm in situ IC mar a léirítear ag antasubstaintí cationic frith-dsDNA a cheanglaíonn an membrane íoslach glomerular [4-6]. Ag an am céanna, cuireann táirgeadh iomarcach cítocíní lena n-áirítear cineál I interferon (IFN), interleukin (IL)-17, agus IL-23 mínormáltachtaí cille imdhíonachta chun cinn tuilleadh nó gníomhóidh siad go díreach arduáncealla cónaithe a chur faoi deara damáiste [7]. Ar deireadh, ach ní ar a laghad, insíothlaíonn cealla T uath-imoibríoch anduánáit ar féidir leo struchtúr limfóideach treasach (TLS) a chruthú agus damáiste orgán a dhéanamh.

Autoantibody nó sil-leagan IC laistigh denduán, in éineacht le gníomh cytokines agus insíothlú cealla imdhíonachta a chuireann le forbairt athlasadh duáin in othair a bhfuil SLE acu a léiríonn mar nephritis lupus (LN) le galracht agus mortlaíocht suntasach [8,9]. Tar éis nuashonrú a dhéanamh ar idirghníomhú na gcealla duáin cónaitheacha agus imdhíonachta, déanfaimid plé go mion ar fhoirmiú TLS saduánachinterstitium agus a éifeacht ar fheidhm na duáin.

Cealla cónaitheacha duáin

2.1. Podocytes

Is cealla speisialaithe iad podocytes ar thaobh visceral capsule an Bowman a thimpeallaíonn ribeadáin glomerular. Is cuid den innealra scagacháin glomerular iad agus tá siad ríthábhachtach le haghaidh cothabháladuánachfeidhm [10]. Cuireann siad próitéiní uathúla in iúl lena n-áirítear synaptopodin, nephrin [11], podocin [12], agus próitéin meall Wilms [13], atá riachtanach go léir chun a struchtúr agus a bhfeidhm a chothabháil [14]. Eascraíonn lochtanna géiniteacha nó faighte i slonn na bpríomh-mhóilíní podocyte go hiondúil lena ndíorma agus le forbairtduánachteip [15]. Tá díobháil podocyte suntasach i ndaoine le LN agus cuntas ar fhorbairt proteinuria agus damáiste glomerular [16,17].

Is eol go ndéanann podocytes comhpháirteanna den chonair chomhlánaithe a tháirgeadh agus a shloinneadh, rud a chuireann le gortú podocyte in éineacht le sil-leagan agus gníomhachtú comhlánú ón gcúrsaíocht. Tugadh aird ar chosc ar chonair an chomhlánaithe i dtrialacha cliniciúla chun cóireáil a dhéanamh ar dhaoine le LN [18]. Thairis sin, cuireann podocytes in iúl gach gabhdóir cosúil le Dola (TLR) agus próitéin receptor cosúil le Nod-3 (NLRP3) agus caspase 1 [19]. Gníomhaíonn homocysteine inflammasomes NLRP3 i podocytes lucha atá seans maith le lupus agus othair le LN [20] agus laghdaítear próitéinúria, histologach dá bharr.duánachloit, agus ídiú próisis coise podocyte [16] a thugann le tuiscint gur féidir díriú ar NLRP3 go teiripeach.

Léiríonn podocytes ó lucha atá seans maith le lupus agus daoine le LN leibhéil mhéadaithe de mhóilíní histo-chomhoiriúnachta móra mar aon leis na móilíní costimulatory CD80 agus CD86 a mheastar mar mharcóirí díobhála cille ach ag an am céanna féadfaidh siad limficítí passerby a ghníomhachtú agus cur lena carnadh i anduánachparenchyma. Os a choinne sin, féadfaidh sáruithe i capsule Bowman, i glomerulonephritis crescentic daonna ligean do chealla CD8 móide T an tuft glomerular agus podocytes a bhaint amach agus a scrios a chur faoi deara [21].

Cuireann podocytes an receptor Fc nua-naíoch (FcRn) in iúl a chuireann ar chumas aistriú IgG ón ribeach go dtí an spás fuail. Téann IgG ó othair le LN isteach i podocytes ag baint úsáide as FcRn agus is cúis le huasrialú próitéin kinase IV (CaMK4) cailciam/calmodulin-chleithiúnach a dhéanann fosfarylates 14-3-3 , an próitéin scafall de synaptopodin, a dhíghrádaítear nuair a scaoiltear é. Tá Synatopodin tábhachtach maidir le cothabháil struchtúr podocyte [22]. Ag an am céanna, gníomhaíonn CaMK4 NFkB a shochtann léiriú nephrin, próitéin thábhachtach den scairt scoilte, trí fheidhm an athbhrúiteora trascríobh SNAIL [23] a chur chun cinn. IgG ó othair le LN gníomhach is cúis le upregulation CaMK4 faoi a bheith under-galactosylated [23]. Scriosadh domhanda Camk4 i lucha lupus-seans maith MRLlpr go héifeachtach faoi chois LN [24]. Níos tábhachtaí fós, cuireann seachadadh dírithe ar podocyte ar choscóir CaMK4 gach gné de LN faoi chois agus cuireann sé bac ar thaisceadh IC [22], rud a thugann le tuiscint nach ndéantar cothabháil struchtúr agus feidhm podocytes trí ghníomhaíocht CaMK4 IC a shochtadh. Léiríonn an líne faisnéise seo an tábhacht a bhaineann le fachtóirí áitiúla i bhforbairt damáiste orgán agus an luach a bhaineann le seachadadh drugaí a bhaineann go sonrach le ceall/orgán chun damáiste orgán san uathdhíonacht a theorannú.

Cistanche is good for kidney

Tá Cistanche go maith doduán

2.2. Cealla mesangial

Déanann cealla mesangial agus maitrís mesangial anduánachcuaille soithíoch corpuscle agus tá siad tábhachtach chun próitéiní comhiomlánaithe agus IC beag a bhaint as an membrane íoslach [19]. Tá baint acu le pataigineas an LN mar go bhfuil iomadú cille mesangial agus maitrís mesangial i láthair i gcónaí sa LNduáin[25]. Cuireann cealla Mesangial gabhdóirí cosúil le Dola (TLRanna) in iúl [25,26], agus nuair a spreagtar iad le ligand TLR3 (dsRNA) táirgeann siad cineál I IFN [25] - cítocín a n-éilítear a bheith tábhachtach i bpataigineas SLE [25] ,27].

Ceanglaíonn antasubstaintí dsDNA le cealla mesangial agus gníomhaíonn siad cosáin athlastacha agus fibrotic, go háirithe iad siúd a bhaineann leis na cosáin chomharthaíochta kinase próitéine mitogen-activated (MAPK) agus próitéin kinase C (PKC), as a dtiocfaidh táirgeadh cytokines proinflammatory [27,28]. Déanann cealla mesangial secrete interleukin (IL)-6, ar féidir leo féin forbairt glomerulonephritis a thiomáint [29]. Tá CaMK4 riachtanach le haghaidh iomadú cealla mesangial agus táirgeadh cytokines. Go sonrach, ní iomadaíonn cealla mesangial ó lucha MRLlpr lupus-seans maith nach bhfuil CaMK4 go géiniteach acu, mar fhreagra ar fhachtóirí fáis díorthaithe pláitíní agus ní tháirgeann siad IL-6 [30].

2.3. Cealla epithelial tubular duánach

Duánachtá baint ag cealla epithelial tubular le pathophysiology LN. secrete siad cytokines pataigineach, lena n-áirítear cineál I IFN [31] agus B fachtóir gníomhachtaithe cille (BAFF) [32], a bhfuil an dá ról suntasach i bhforbairt SLE (Fíor 1). Ina theannta sin,duánachCuireann cealla epithelial feadánacha ó othair LN an móilín comhspreagthach B7-H4 in iúl, rud a thugann le tuiscint gur féidir leo cealla T a ghníomhachtú. Mar thoradh ar antasubstaintí frith-dsDNA a chur le cealla epithelial duánacha duánacha i gcultúr déantar upregulation seicheamhach fachtóir neacróis siadaí (TNF), IL-1 , agus IL-6 [33], rud a thugann le tuiscint go gcuireann na cealla le chéile. chuig na próisis athlastacha sa tubulointerstitium i LN [34].DuánCuireann cealla epithelial feadánacha endonucleases apoptotic in iúl [35] a d'fhéadfadh bás cille a chur faoi deara nuair a ghníomhaítear iad trí mheicníochtaí fós anaithnid [36]. Níos déanaí, léiríodh gur féidir le cealla epithelial tubular CXCL12 a tháirgeadh mar fhreagra ar IL-23 interstitial a chur chun cinn agus a scriosadh géiniteach ach amháin sna cealla seo glomerulonephritis teoranta i lucha lupus-seans maith [7].

Is fachtóir fáis agus difreála cille B dea-bhunaithe é BAFF a chuidíonn le cealla B uath-imoibríoch chun maireachtáil agus éalú caoinfhulaingt forimeallach [37,38]. Tá imshuí BAFF le hantasubstaint (Benlysta) ceadaithe chun cóireáil a dhéanamh le SLE [39] agus LN [40]. Cuirtear BAFF in iúl freisin ag cealla epithelial tubular daoine a bhfuil LN iomadúil acu agus tá na leibhéil léirithe i gcomhchoibhneas leis an innéacs gníomhaíochta atá sainithe ag histeapaiteolaíocht [32]. Féadfaidh BAFF idirdhealú breise a chur chun cinn ar chealla B atá i spás idir-rannógachduáinó othair le LN [41]. Ina theannta sin, éilíodh go gcuireann BAFF foirmiú TLS chun cinn saduántrí líon na gcealla T atá suite taobh istigh den glomeruli a mhéadú agus athlasadh a mhéadú i lucha [42] a d'fhéadfadh éifeacht theiripeach Benlysta a mhíniú in othair le LN [40]. Díríonn Benlysta ar aibiú cealla B agus comharthaíocht trí chosc a chur ar mharthanas cealla B, agus idirdhealú a laghdú do chealla plasma a tháirgeann Ig in othair le LN [43].

2.4. gascheall mesenchymal

Is cealla inmunomodulatory progenitor multipotent atá i láthair i ngach fíocháin [44] iad gaschealla mesenchymal (MSCanna). Dealraíonn sé go bhfuil ról acu i dendritic agus faoi chois T-chealla [45]. Tá sé léirithe ag staidéir roimhe seo, nuair a bhíonn tiúchan cítocíní proinflammatory íseal, go bhféadfadh cumas imdhíon-spreagthach a bheith ag MSCanna [45,46]. Tá MSCanna inbhraite laistigh den bhalla pelvis agus TLS saduáinde lucha lupus-seans maith [47]. Mar thoradh ar spreagadh MSCanna le cytokines athlastacha cuirtear in iúl TNF- , IL-1 , CCL19, agus ICAM [47]. Cé nach bhfuil sé soiléir, is cosúil go bhfuil ról ag MSCanna cosúil leis an ról atá ag cealla eagraí fíocháin lymóideach (LTo) agus go bhfeidhmíonn MSCanna a bhaineann go sonrach le fíocháin chónaitheacha cosúil le cealla ionduchtóra fíocháin lymphoid (LTi). Is féidir leo cascáid luath-athlastach a athchlárú agus a thosú trí idirghníomhú le cealla T [47]. Tá difreáil MSC agus carnadh cille imdhíonachta ina chúis le leathnú na soithí lymphatic agus mar sin foirmiú TLS [48].

best herb for kidney disease

Tá Cistanche go maith doduán

2.5. Macrophages

Macrophages cónaitheach saduánde ghnáth le feiceáil sa interstitium timpeall an glomeruli [49]. Monocytes forimeallach tar éis dul isteach goduánfeidhmíonn fíocháin agus idirdhealú le macrophages mar phríomh-imreoirí in athlasadh, gortú, agus fiobróis i neamhoird duáin ghéarmhíochaine agus ainsealacha [50]. Earcaítear macrophages CD16 móide nó CD14 móide do dhaoine gortaitheduáini láthair cytokines agus chemokines [50]. Taifeadadh roinnt subtypes de mhacrophages (M1, M2a-c) [51] i láthair i bhfíocháin LN le bunús agus feidhm anaithnid [49,50,52]. Go ginearálta, is cosúil, má tá macrophages cónaitheach faoi lé ligands TLR endosomal agus móilíní patrún móilíneach a bhaineann le damáiste (DAMPanna) [53], aistríonn siad ó chéim réitigh go céim athlastach. Le linn na céime athlasadh, aistríonn macrophages a feinitíopa go M1 agus cuireann siad Ly6C/Gr1 in iúl agus cítocíní rúnda pro-athlastacha [54,55]. I gcodarsnacht leis sin, le linn na céime deisiúcháin nó réitigh, polaraíonn siad isteach sa feinitíopa M2 [56,57]. Mar sin, is cosúil go bhfuil dé-fheidhmiúlacht ag macrophages agus go léiríonn siad plaisteacht ard le linn galar duáin.

3. Struchtúir lymphoid treasach

Thug Picker and Butcher [58] an téarma 'lymfóideach treasach' isteach chun suíomhanna seach-limfóideacha i bhfíocháin neamh-limfóideacha a mhíniú. Tá tagairt déanta do TLS ar go leor bealaí, lena n-áirítear orgáin lymphoid treasach, fíocháin lymphoid treasach, agus struchtúir lymphoid ectopic. Athraíonn carnadh limficítí i bhfíocháin imeallacha neamh-limfóideacha, agus an méid a n-eagraítear iad, de réir cineál agus fad na spreagthaithe athlastacha antigenic [59]. Mar thoradh air sin, raon comhiomláin lymphoid ó bhailiúcháin scaoilte, comhdhéanta de roinnt cealla T nó B, go fíocháin eagraithe a thaispeánann sainmharcanna TLS [60-63].

Tá TLS comhdhéanta de chrios T-saibhir cealla le DCs aibí in aice le follicle cille B a bhfuil tréithe lárionad geirmeacha timpeallaithe ag cealla plasma. Ní fios na tréithe íosta a theastaíonn chun TLS feidhmiúla a fhoirmiú, ach sainmhínítear TLS mar chomhiomlán lymphoid le comhpháirteanna stromal eagraithe comhdhéanta de chealla dendritic follicular (FDCanna) agus cealla reticular fibroblastic (FRCanna), agus go tipiciúil, le venules endothelial ard (HEVs). agus soithí lymphatic (LVanna) [64,65]. Eiseoidh sainmhíniú bunaithe ar na critéir seo comhiomláin de chealla B nó T mar fhreagra ar athlasadh a bhfuil easpa urranna stromal difreáilte orthu (Bosca 1).

Forbraíonn TLS i réimsí éagsúladuáinpaiteolaíochtaí, lena n-áirítear nephropathy IgA [66], IgG luathchéime4-nephritis tubulointerstitial gaolmhar [67], géarmhíochaineduándíobháil [68,69], ailse [70], pyelonephritis [71], trasphlandú agus LN [41,72,73]. I lucha lupus-seans maith, aimsítear TLS gar don bhalla pelvic, in aice le hartairí móra agus veins [74]. I galair uath-imdhíonacha mar airtríteas réamatóideach, siondróm Sjogren, scléaróis iolrach, diaibéiteas, thyroiditis Hashimoto, cholangitis sclerosing príomhúil agus cirrhosis biliary bunscoile, agus myasthenia gravis, féadfaidh TLS na glúine in situ de chealla T agus B uath-imoibríoch a chumasú agus uath-fhrithghníomhartha a tháirgeadh. an próiseas pataigineach a bhuanú [63,70,75,76].

3.1. Crosstalk de chealla imdhíonachta na duáin le struchtúir lymphoid treasach

Coinníonn cealla T homeostasis imdhíonachta faoi choinníollacha fiseolaíocha agus cuireann siad caoinfhulaingt i gcoinne féin-antaiginí chun cinn. I uath-imdhíonachtduánIs féidir le neamhord mífheidhmiú lamháltas T-chealla le autoantigens mar thoradh ar ghiniúint autoantibodies, athlasadh, insíothlú cille imdhíonachta, agus forbairt cineálacha éagsúla nephritis [77,78].

Féadfaidh cealla T infiltrate anduánfíocháin toisc go bhfuil siad gníomhachtaithe ar an imeall agus móilíní greamaitheachta sainráite nó d'fhéadfadh siad a bheith naïve agus a bheith i ngníomh tar éis dóibh dul isteach saduánparenchyma ag podocytes nó cealla epithelial feadánacha mar a pléadh thuas. Cuireann cealla gníomhachtaithe móilíní greamaitheachta in iúl mar CD44 a cheanglaíonn, nuair a bhaineann siad le ESRIN / athdhearadh / moesin fosfarlaithe [79], dá aigéad hyaluronic ligand, a bhfuil a shintéis méadaithe sna duáin de lucha atá seans maith le lupus [80]. Ós rud é go bhfuil esrin/athdhearadh/moesin fosfarlaithe ag Rho-kinase, cuireann cosc ar a ghníomhaíocht teorainn le hiontráil cealla T isteach saduán[81]. Mar an gcéanna, laghdaíonn cosc ar shintéis aigéad hyaluronic iontráil cealla T isteach sna duáin de lucha lupus-seans maith [80] Go suimiúil, tá líon na gcealla CD3 móide CD44 móide san fhuil imeallach daoine a bhfuil SLE comhghaolmhar le gníomhaíocht galar duáin [82]. .

Is cealla CD3 móide T iad formhór na gcealla i TLS [74] agus folaíonn siad cealla cítotocsaineacha granule-léirithe CD8 móide T agus cealla CD4 móide T a thaispeánann feinitíopa cille TH1 agus cealla CD4 móide Treg [83-86 ]. Glactar leis go bhfuil cealla dendritic aibí (DCanna) i láthair antigen go CD4 móide cealla T i gcrios T-chealla TLS [87], ach tá DC-LAMP móide DCanna braite freisin sna hionaid geirmeacha, le tuiscint go bhfuil ról acu i cur i láthair antigen do chealla B [88]. Eagraíonn cealla B ina lárionaid gheirmeacha le cealla plasma. Tá CD21 móide FDCanna i limistéir B-chealla ach tá MIDC-8 móide DCanna i limistéir chealla T [74].

Sainmhínítear cealla T dúbailte-diúltacha (DN) trí láithreacht receptor T-chealla (TCR) móide agus easpa móilíní CD4 agus CD8. Déantar iad a leathnú i fola imeallach na n-othar a bhfuil SLE, cúnamh a chur ar fáil do chealla B autoantibody a tháirgeadh [89], agus a tháirgeadh IL-17 [90]. Dealraíonn sé go dtagann siad ó chealla CD8 móide T [91,92] mar fhreagra ar spreagadh le autoantigen agus láithreacht IL-23 [93]. Go meicniúil, déantar an lócas CD8 a dhúnadh trí mhodhnuithe epigenetic a fhorchuirtear leis an modúlóir eilimint freagartha cAMP repressor (CREM) [94]. Níos suimiúla, tá cealla DN T i láthair saduáinna n-othar a bhfuil LN acu agus táirgeann siad IL-17 [90] ag cur in iúl go gcuireann siad go díreach leduánathlasadh.

Sainmhínítear fo-thacar TH17 de chill T ag an slonn a chinneann fachtóir trascríobh ROR t. Cuireann siad freagairt uath-imdhíonachta chun cinn i ndaoine agus i lucha trí fhachtóir a spreagann coilíneacht granulocyte-macrophage (GM-CSF), IFN , agus IL-17, − 21 agus − 22 [95,96] a tháirgeadh. Cuireann cealla TH17 in iúl gabhdóir ceimicín móitíf C–C cineál 6 (CCR6) agus earcaítear iad chuig anduánle móitíf C-C chemokine 20 (CCL20), a tháirgtear trí cealla mesangial tar éis spreagadh ag IL-17 (táirgthe freisin ag neutrophils nó cealla δT) [97] agus ag CCE nochta do IL-23 [ 7]. cealla TH17 i láthair saduánrúnda IL-17 agus athlasadh a chur chun cinn trí TLS a ghiniúint [98], gníomhachtú B-chealla a chur chun cinn agus cailliúint lamháltais [99,100].

Is cealla CD4 móide T iad cealla Follicular T-helper (TFH) a chuireann in iúl an fachtóir trascríobh BCL6 agus CXC móitíf chemokine receptor cineál 5 (CXCR5). Aistríonn na cealla seo isteach in ionaid gheirmeacha mar fhreagra ar mhóitíf CXC chemokine 13 (CXCL13). Cuireann siad trí ghabhdóirí dromchla in iúl freisin, lena n-áirítear an costimulatory T-chill inducible, CD40L, PD-1, agus táirgeann IL-21 chun gníomhachtú B-chealla a chur chun cinn agus chun cealla B a dhifreáil i gcealla cuimhne B agus plasmablasts [ 101–103].

Méadaítear leibhéil na gcealla TFH a scaiptear i ndaoine le galair uath-imdhíonacha lena n-áirítear SLE agus dheimhnigh staidéir i lucha atá seans maith go lupus a ról pataigineach [102]. In othair SLE, tá comhghaol idir minicíocht fo-thacar de na cealla seo – cealla TH extrafollicular – le leibhéil antasubstainte frith-dsDNA agus cainníocht na gceall plasmablast B. Sainmhíníonn cealla TH breise follicular fo-thacar CCR6 móide, a léiríonn CXCR5 ach ní BCL6 agus is féidir IL-17 a secrete agus táirgeadh imdhíon-ghlóbailin a éascú ag cealla B [103,104].

Is iad cealla Treg ná TCR móide Foxp3 móide CD4 móide cealla T a fhorbraíonn sa thymus nó ar an imeall. Taispeánann siad gníomhaíocht shochtadh agus rialaíonn siad an chuid is mó de na freagraí imdhíonachta trí mheicníochtaí éagsúla [105]. Ceann de na róil is cáiliúla acu saduánis é secretion an chitocine frith-athlastach IL-10 [106]. Tá cuid de na himeachtaí móilíneacha as a dtagann mífheidhmiú cealla Treg soiléirithe. I measc na móilíní atá i gceist tá fosfatase próitéine 2A (PP2A), sprioc mamaigh de choimpléasc rapamycin 1 (mTORC1), fosfatidylinositol 3,4, 5-trisphosphate 3- fosfáit, fosfatás próitéin dé-shainiúlacht (PTEN), agus cailciam /próitéin calmodulin-spleách kinase IV (CaMK4). D'fhéadfaí feidhm chill Treg a tharrtháil nó a shochtadh agus modhnú a dhéanamh trí dhíriú orthu seoduánathlasadh [107].

Anailís ar chlonotypes T-chealla ó fhíocháin éagsúla de lucha LN, chomh maith leis an fhuil imeallach nóduáinna n-othar a bhfuil SLE acu, tá leathnú ar fho-thacar srianta de stór TCR le fios, rud a léiríonn freagra ar líon sainithe na n-uathantaiginí [93]. Tá an stór seo seasmhach ar feadh míonna nó blianta [108,109]. In othair SLE, tá na clóin san fhuil imeallach difriúil ó na cinn sa duán [110], rud a thugann le tuiscint go gcuirtear cealla T naive i ngníomh go neamhspleách san imeall agus sa bhroinn.duán.

Tá táirgeadh áitiúil antasubstaintí ríthábhachtach i bhfoirmiú TLS. Suimiúil go leor, anduánTá próifíl géine TLS a bhaineann le córas imdhíonachta i lucha lupus-seans maith leis sin i nóid linf le linn céimeanna gníomhacha LN [74]. Soláthraíonn TLS na fachtóirí marthanais T- agus B-chealla IL-7 agus BAFF a earcaíonn limficítí agus a thacaíonn leis an idirghníomhú idir cealla T agus B i dtimpeallacht theoranta [111]. Léiríodh gníomhachtú B-chealla áitiúil i TLS trí léiriú ar Cytidine Deaminase Deaminase Ionduchtaithe Gníomhachtaithe (AICDA), einsím atá freagrach as athcheangail lasc ranga agus hipearshó sómach [112] agus iomadú gníomhach. Breathnaíodh idirdhealú áitiúil ar chealla plasma uath-imoibríoch freisin [113].

I múnla de SLE murine pristane-spreagtha, iomadaíonn cealla B agus lasc-aicme laistigh den TLS, agus táirgeann cealla plasma agus plasmablasts antasubstaintí Sm/RNA uath-antasubstaintí go háitiúil [114,115]. Thairis sin,duáinó othair LN tá struchtúir cosúil le lárionad geirmeacha ina bhfuil FDCanna. D'fhéadfadh go mbeadh ról ag na hionaid seo i bhfreagraí imdhíonachta gníomhacha áitiúla fíocháin-shonracha [41]. Ba cheart ár dtuiscint orthu a chur chun cinn trí na himeachtaí a chuireann tús le foirmiú TLS a shainaithintduándamáiste in othair le LN. Tá comhghaol idir leibhéil uath-antashubstainte BAFF agus serum agus foirmiú TLS saduáin[42]. Laghdaigh leibhéil BAFF líon laghdaithe T-chealla sna glomeruli agus chuir sé cosc ar LN agus ar fhoirmiú nó ar chothabháil TLS [42].

Ina theannta sin, d’fhéadfadh láithreacht FDCanna, nó ceangal IgG-ICs le Fc RIIB, foinse antaigin slán [41,116,117] a sholáthar le haghaidh leathnú agus gníomhachtú cealla B, agus táirgeadh lymphotoxin 1 2, rud a d’fhéadfadh a thuilleadh. forbairt TLS a chur chun cinn [118,119]. Mar mhalairt air sin, cuireann CD11b móide cealla myeloid ardleibhéal BAFF ar fáil agus cuireann siad feabhas ar chumas cemotacticeach cealla B trí chomharthaíocht chemokine-spreagtha [120] a mhodhnú, rud a fhágann go ndéantar comhiomlánú cille agus roinnt TLS. Ós rud é go méadaíonn leibhéil mhéadaithe BAFF gníomhachtú T-chealla áitiúil [121], féadfaidh siad gníomhaíocht TFH a chur chun cinn agus freagraí lárionad geirmeacha in situ a fhadú.duánTLS. Ina theannta sin, in othair le LN, ní dhéantar ach idirghníomhaíochtaí cille-go-ceall idir cealla TFH agus cealla B leibhéil arda Bcl-6 agus IL-21 a chothú san interstitium [122]. D'fhéadfadh sé seo ionadaíocht a dhéanamh ar éifeacht BAFF a chuireann chun cinn léiriú ICOSL ar chealla B gníomhachtaithe [123] agus a spreagann foirmiú cealla TFH [124,125]. Mar sin,duánachFéadfaidh TLS foirmiú i LN mar gheall ar insíothlú cille hematopoietic isteach saduán, ach teastaíonn leibhéil arda BAFF chun TLS atá roinnte i gceart a fhoirmiú nó a chothabháil. Tugann sé seo le tuiscint go bhféadfadh táirgeadh ardleibhéil nó fadaithe BAFF a bheith ina phríomhimeacht i bhfoirmiú TLS roinnte.

natural herb for chronic kidney disease

Tá Cistanche go maith doduán

3.2. Leideanna móilíneacha maidir le struchtúir lymphoid treasach a fhoirmiú

Tá CXCL13 a tháirgtear trí chealla stromal fibroblastic ina chemokine ríthábhachtach do chealla B agus ionduchtóir fíocháin lymphoid (LTi). Ní fhoirmíonn lucha easpa CXCL13 nóid limfe ach amháin i gcás na cinn facial, ceirbheacsacha agus mesenteric [126]. Is féidir ionduchtú foirmiú TLS [127] i lucha a bhaint amach trí overexpressing CXCL13 arna thiomáint ag an tionscnóir inslin francach (RIP), atá gníomhach sa briseán agus anduán. Mar thoradh air seo cruthaítear TLS arb iad is sainairíonna criosanna scoite B- agus T-chealla, láithreacht DCanna traidisiúnta, agus líonra dlúth de chealla stromal agus soithigh fola de chineál venules endothelial ard (HEV) [128]. Cuirtear CXCL12 (nó fachtóir díorthaithe cille stromal 1 (SDF1)) in iúl ag cealla stromal den smior cnámh agus tá sé ríthábhachtach i hematopoiesis smeara agus forbairt B-chealla [129]. Cuirtear CXCL12 in iúl ag HEVanna in orgáin lymphoid tánaisteacha (SLO) agus feidhmíonn sé mar chemokine riachtanach earcaíochta B-chill, cé go bhfuil na cealla T den chuid is mó neamhfhreagrach [130] (Tábla 1).

Is féidir le cealla epithelial feadánacha ó lucha atá seans maith le lupus gabhdóirí IL-23 a chur in iúl agus an chemokine CCL20 a tháirgeadh a fhéadfaidh limficítí a mhealladh chuig anduáninterstitium (Fig. 1) [7]. Ina theannta sin, is féidir le IL-23 ag gníomhú ar chealla epithelial feadánacha táirgeadh arginase 1 a shochtadh a catabolizes arginine agus dá bhrí sin mar thoradh ar thiúchan méadaithe arginine atá riachtanach d'fhás áitiúil na limficítí [7]. Tríd an gcéad mheicníocht, tá cealla epithelial feadánacha in ann chemokines proinflammatory a tháirgeadh chun limficítí a mhealladh ar féidir iad a chur i ngníomh go háitiúil. Tríd an dara meicníocht, is féidir le cealla epithelial feadánacha cumais imdhíon-bhrú a thaispeáint ar féidir iad a sheachaint i láthair IL-23 agus b'fhéidir spreagthaigh eile.

Cuirtear CCL19 agus CCL21 in iúl ag HEVanna agus roinnt cealla stromal. Is iad na ligands do CCR7 atá i láthair ar chealla T, DCs, agus cealla LTi. Nocht lucha plt nach bhfuil géine CCL19 agus CCL21 iontu a léirigh fíochán limfeach i soithí limfeacha ról ríthábhachtach do CCR7 agus CCL19/CCL21 in áitiú T-chealla. Sa tsamhail RIP-overexpression, bhí CCL21 níos éifeachtaí ná CCL19 chun foirmiú TLS a aslú [131,132]. Mar sin féin, fiú le overexpression CCL21, níl aon fhoirmiú soiléir follicles B-chill [131]. Tá ról ag CCL28 in earcú agus áitiú cealla B agus T agus cuireann sé freagraí imdhíonachta oiriúnaitheacha chun cinn [133-135]. Tiomáineann comharthaí ón idirghníomhaíocht idir CCL28 agus CCR3/CCR10 na próisis seo agus meallann siad cealla imdhíonachta éagsúla ón gcomharsanacht áitiúil [135,136]. Le déanaí, breathnaíodh earcú cealla Treg ag CCL28, rud a léiríonn go bhfuil ról aige i modhnú an chórais imdhíonachta, caoinfhulaingt a choinneáil ar fhéin-antaiginí, agus cosc a chur ar fhorbairt galair autoimmune [137,138] (Tábla 1).

table 1

Moladh baill den supertheaghlach TNF (TNFSF), eadhon TNF , lymphotoxin (LT) , agus , agus a ngabhdóirí comharthaíochta TNFRI/II agus LT R, chun foirmiú TLS a chur chun cinn. Chomh maith leis sin, mar thoradh ar léiriú ectopic TNF nó LT , ach ní LT , faoi rialú RIP , cruthaíodh TLS [139,140]. Chonacthas an éifeacht is suntasaí nuair a bhí LT agus LT comh-léirithe, rud a d'eascair carnadh leukocyte ionrach sna hoileáin pancreatic, agus TLS i bhfad níos mó ná iad siúd a foirmíodh i lucha transgenic LT [139]. Is é TNFR-I an rialtóir bunúsach ar organogenesis fíocháin lymphoid agus foirmiú germinal-center, seachas TNFR-II [141], agus idirghabháil sé TLS pancreatic LT-spreagtha [142]. Bhí gníomhachtú TNFR-I agus LT R bainteach freisin le TLS aortach, ina gcuirtear deireadh le léiriú CCL21 agus CXCL13 mar thoradh ar shaobhadh comharthaíochta LT R, le foirmiú HEV laghdaithe agus cur isteach ar fhorbairt TLS [143,144] (Fíor. 2).

Cé gur léir go bhfuil éifeacht LT , ina aonar nó le LT , soiléir, tá conspóid ann faoi ról TNF. I roinnt galair athlastacha, lena n-áirítear iad siúd a bhaineann le TLS, tá gníomhaíocht frith-athlastach ag TNF [144]; feabhsaítear insulitis i lucha NOD agus lupus i lucha na Nua-Shéalainne tar éis instealladh TNF [144,145].

Is é an toradh a bhíonn ar ró-eisbhrú trasgenach IL-6 agus IL-6R ná carnadh foréigneach cealla B agus cealla plasma B aibí [146]. Tá IL-1 arna dtáirgeadh ag MSCanna róbhrúite i lucha atá seans maith le lupus agus féadfaidh sé cur le foirmiú TLS [47]. Spreagadh cealla T le slonn spreagtha IL-4 nó IL{-7 de LT ; Bhí IL-7 is cumhachtaí do chealla CD4 móide T [131]. Tá an teaghlach géine IL-17 ríthábhachtach maidir le cosaint in aghaidh pataiginí agus tá baint aige le cásanna athlastacha ainsealacha éagsúla. Cosúil le baill den TNFRSF, tá comharthaí gabhdóirí IL-17 trí chealla T NF-κB agus IL-17 ionduchtaithe ag IL-6, TGF , agus IL-23, ach tá cosc orthu ag IL-27. Mar sin, is idirghabhálaí riachtanach é IL-17 do lipopolysaccharide-spreagtha thart ar [147]. Cuirtear IL-7R in iúl ag cealla LTi agus in éineacht le CXCR5) cuireann IL-7 a bhfoirmiú chun cinn in SLOanna [126].

Féadfaidh BAFF gortú fíocháin a chur chun cinn trí chur i bhfeidhm ar cháilíocht agus ar chainníocht chitocíní faoi thiomáint T-chealla mar IL-17, IL-4, agus IFN . Leibhéil mhéadaithe BAFF saduáinis féidir damáiste glomerular a spreagadh trí chealla T a ionradh laistigh den glomeruli, nó trí chealla TH17 a spreagadh. Níl sé soiléir an bhfuil seasamh na gcealla T ina phróiseas comhthreomhar nó comhspleách a chuireann glomerulonephritis agus nephritis tubulointerstitial chun cinn. Tá sé léirithe go dtiocfaidh feabhas nó moill ar chomh-spreagadh T-chealla [148] nó neodrú IFN agus IL-4 [149,150]duánachpaiteolaíocht. Inchomparáide, fuarthas insíothlú agus comhiomlánú T-chealla iduánbithóipsí ó othair SLE [151]. Tá baint ag insíothlú cille imdhíonachta isteach i limistéir tubulointerstitial i SLE le LN [41], rud a thugann le tuiscint go bhfuil suíomh cealla T laistigh den duáin ríthábhachtach don ghalar.

3.3. Soithí i struchtúir lymphoid treasach

Tá TLS cosúil le nóid lymph i dtéarmaí struchtúr, vasculature, comhdhéanamh ceallach, agus próifíl chemokine. I measc na gcealla imdhíonachta tá criosanna cealla T agus B agus cealla a chuireann antaigin i láthair, lena n-áirítear FDCanna agus DCanna aibí. Roinneann na soithí i TLS go príomha i soithí lymphatic agus fola (Fíor 3).

Duánachmeastar go bhfuil soithí lymphatic (LVanna) mar chuid den interstitium toisc nach bhfuil membrane íoslach acu, agus go bhfuil siad dall-dar críoch agus easpa pericytes [152]. Cuireann ribeadáin limfeacha in iúl PROX-1, LYVE-1, CCL21, podplanin, VEGFR-2, agus VEGFR-3 [153]. Cuireann soithí lymphatic TLS marcóirí limfeacha in iúl mar LYVE-1, PROX-1, podoplanin (i lucha agus i ndaoine), agus D2-40 (i ndaoine) [154], mar a thuairiscigh staidéir éagsúla de ainsealachduándiúltú [155,156], allografts cairdiacha [157], samhlacha luch transgenic [158] agus múnla luch de ghalar bunscoile Sjogren's-mhaith ¨ [159]. Mar sin féin, tá go leor le soiléiriú fós.

Ní fios an ndéanann soithí TLS na feidhmeanna céanna leo siúd atá sna nóid linfacha. Dealraíonn sé go gcuireann siad le draenáil sreabhach, ach níor iniúchadh iomlán é seo. Ní fios ach an oiread an iompraíonn LVanna antaigin agus cealla laistigh den TLS agus cealla ar shiúl ó TLS, mar shoithí éagsúla agus eafraí sna nóid linfacha. Go mbíonn cealla go minic ag TLS LVanna [159,160], tugann sé le fios go bhfuil ról acu mar iompróirí trí CCL21 a chur in iúl, a idirghníomhaíonn le CCR7-cealla a chur in iúl. Mar sin féin, carnann LVanna i roinnt TLSanna cealla, rud a thugann le tuiscint nach n-éascaíonn siad draenáil cheallacha agus go bhfuil feidhm lagaithe acu.

Cuireann cealla cónaithe nód lymph sphingosine-1 fosfáit sphingosine (S1P) in iúl agus tá a idirghníomhaíocht leis an ngabhdóir S1P1 ar limficítí tábhachtach dá n-imeacht ó na nóid limfeacha. Is agonist S1P1 é FTY720 (fingolimod) a chuireann faoi deara a inmheánú agus a charnadh limficítí i nóid linf [161], agus mar sin ag feidhmiú mar imdhíon-bhrú. Nuair a dhéileáiltear le lucha NOD le TLS pancreatic le FTY720, ní théann siad ar aghaidh chun scriosadh islet agus diaibéiteas a fhorbairt [162]. Ní chuireann FTY720 bac ar dhul chun cinn galair ach amháin ag an am a thaispeánann na lucha TLS [163]. Bhí baint ag a gcuid TLS pancreatach le scóir ard insulitis tar éis cóireála FTY720, rud a léiríonn go bhfuil cealla gafa laistigh díobh. Tharla scrios islet agus diaibéiteas laistigh de laethanta tar éis cóireáil FTY720 a stopadh [162,164]. Mar sin, is cosúil go gcuireann grádán S1P isteach ar gháinneáil limficítí i TLS LVanna. Féadfaidh Fingolimod iallach a chur ar TLS a dhíscaoileadh in othair agus i lucha le lupus.

Iompraíonn LVanna antaiginí intuaslagtha nó cille-bhainteacha isteach sna nóid limfe. Léirítear próitéin plasma a bhaineann le feisicín (PLVAP) ag cealla endothelial lymphatic na soithigh fola sna sinus lymphatic sna nóid linfacha. Cuireann cealla endothelial lymphatic-dearfach PLVAP le criathar limficítí agus antaiginí ard-mheáchan móilíneacha ag dul isteach sna nóid linf [165]. Ós rud é go bhfuil córas seoladáin ag TLS [166], tá sé réasúnta a cheistiú an bhfeidhmíonn LVanna i TLS agus nóid limfe mar an gcéanna. D’fhéadfadh iompar antaigin a bheith níos lú ríthábhachtach ná mar atá i SLOanna toisc gur comhpháirt iarbhír de TLS é an antigen. Mar sin féin, ós rud é go mbíonn cealla a thíolacann antaiginí i láthair de ghnáth i TLS, is ábhar díospóireachta é seo.

Mar a luadh thuas, cuireann LVanna i nóid linf féin-antaiginí i láthair [167–169] go díreach trí mhóilíní coimpléascacha histo-chomhoiriúnachta móra (MHC) nó antaigin a chur in iúl ar chealla 'clasaiceacha' a chuireann antaiginí i láthair. Féadfaidh cur i láthair féin-antaigin ag LVanna [167] ionduchtú caoinfhulaingt nó gníomhachtú T-chealla i nóid linf nó TLS a éascú. Ní dhearnadh staidéir a rinne imscrúdú ar chumas TLS LVanna antaigin a chur i láthair agus ceachtar de na torthaí seo a aslú.

Is soithigh fola speisialaithe seoltaí nód forimeallacha (PNAd) iad HEVanna le struchtúr ar leith. Is cosúil go bhfuil ról ag HEVanna in iompar limficítí fola-iompartha isteach i TLS. Is cineál insíothlú speisialaithe é an feiniméan seo ar féidir le cealla T cuimhne den chuid is mó le léiriú íseal L-selectin (b'fhéidir mar gheall ar léiriú PNAd) dul isteach saduán[139]. Fuair staidéar turgnamhach ar lucha a bhí easnamhach i LT nó LT LN go bhfuil forbairt HEVanna PNAd-in iúl stunted, rud a fhágann go laghdaítear méid agus ceallachas infiltrates lymphoid [139]. Mar sin, d’fhéadfadh go mbeadh gá le comharthaíocht LT R le haghaidh comhiomlánú limfóideach eagraithe agus foirmiú HEV.

4. Conclúidí agus ceisteanna oscailte

Cé gur féidir le freagairtí imdhíonachta a ghintear in SLOanna cosaint a ghiniúint i gcoinne pataiginí, d'fhéadfadh freagairtí uath-imdhíonachta i TLS a bheith millteach. Tá tréithe comhchosúla ag na hionaid geirmeacha i TLS agus na hionaid geirmeacha in SLOanna agus cuireann siad talamh ar fáil le haghaidh leathnú clónail cille imdhíonachta agus hypermutation somatic [41]. Cé gur measadh go bhfuil láithreacht coimpléisc imdhíonachta tábhachtach i bhfoirmiú TLS, tugann fianaise níos déanaí le fios gur féidir le cealla epithelial feadánacha cytokines cytokines a tháirgeadh in ann cealla T a mhealladh [7].

Tá sé léirithe go ndearnadh hipearshó sómach i gcealla B atá i TLS [41] agus dá bhrí sin tá táirgeadh áitiúil na n-uathantasubstaintí agus foirmiú féideartha ICanna in situ cinnte. Tá cealla Th17 i láthair saduáinde dhaoine agus lucha le lupus rud a léiríonn rannchuidiú díreach na gceall seo sa fhreagra athlastach agusduándamáiste [101,170–172]. Ós rud é go bhfuil an stór TCR deduántá insíothlú cealla i lucha agus daoine le lupus srianta [93] le fios go bhfuil antaiginí duáin-shonracha, fós i gcoitinne, á aithint. Tá cealla Th17 ríthábhachtach i bhfoirmiú TLS maidir le iomadú athlasadh sa lárchóras néaróg agus sna scamhóga nua-naíoch [173-175]. Is féidir ról comhchosúil a réamh-mheas do na cealla i mbunú agus cothabháil athlasadh i LN.

Láithreacht cealla Treg saduánTLS agus ní fios a bhfeidhm fhéideartha. D’fhéadfadh sé go n-eisiatar iad trí mheicníochtaí anaithnide nó má bhíonn siad i láthair go n-éireoidh siad gan a bhfeidhm ionchasach. Tá sé ar eolas go gcaillfidh cealla Treg i láthair timpeallacht athlastach a bhfeidhm rialála [78].

Cé go bhfuil sé éilithe go léiríonn an déine an athlasadh interstitial comhartha ominous deduánachFeidhm ní fios fós conas a chuireann TLS leisduándamáiste. Féadfaidh cealla T scriosduáncealla cónaithe mar atá sé léirithe le haghaidh podocytes [21], trí cíteatocsaineacht díreach nó trí chur i mbaol feidhm na cealla duáin trí ghníomh cítocíní mar a léiríodh do IL-23 [7] agus BAFF [123].

Is rud neamhbheartaithe go hiomlán é an réimse a chuireann TLS le forbairt naduánfiobróis atá do-aisiompaithe agus a shainíonn foirceann na feidhme. Féadfaidh cítocíní a tháirgtear trí na cealla insíothlaithe mar aon le rannchuidiú fachtóirí eile a tháirgeann cealla cónaithe na nduán táirgeadh collaigine trí fibroblasts a chur chun cinn.

Cumasóidh teicneolaíochtaí atá le teacht lena n-áirítear seicheamhú RNA aonchealla [176] agus tras-scríbhinní spásúla tréithriú na n-idirghníomhaíochtaí idir cealla a chuimsíonn TLS agusduáncealla cónaithe. Féadfaidh siad freisin tréithriú fo-thacair a cheadú i measc othar le LN, toisc go bhfuil sé cinnte go bhfuil LN ilchineálach go cliniciúil agus go pataigineach. Na hiarrachtaí chun paiteolaíocht duáin a aisiompú trí dhrugaí a sheachadadh chuigduánba cheart go gceadódh cealla cónaitheacha (podocytes [22], cealla epithelial feadánacha [7]) athchóiriú níos éifeachtaí ar fheidhm na gcealla duáin agus go seachnaítear fo-iarsmaí a eascraíonn as an riarachán sistéamach.