Tionchar ag Idirghníomhaíochtaí i measc Ranna Neamhchódaithe Fada Agus MicroRNAnna Feinitíopa Galar i Diaibéiteas agus Galar Duán Diaibéiteach

edmund.chen@wecistanche.com

Coimriú:Léirigh seicheamhú RNA ar scála mór agus sonraí próifílithe ar fud an ghéanóim gur sainaithníodh grúpa ilchineálach de RNAanna neamhchódaithe, ar a dtugtar RNAanna neamhchódaithe fada (lncRNAs). Tá ról lárnach ag na lincRNAs seo i bpróisis sláinte agus galair i diaibéiteas agus ailse. An baint chriticiúil idir léiriú neamhbhuan lncRNAs i diaibéiteas agus diaibéitisgalar duáinTá tuairiscithe. Rialaíonn LncRNAnna spriocanna éagsúla agus is féidir leo feidhmiú mar spúinsí le haghaidh microRNAanna rialála, a mbíonn tionchar acu ar fheinitíopa galair saduáin.Rud atá tábhachtach, féadfaidh lncRNAs agus microRNAs meicníochtaí déthreo nó crosstalk a rialáil, ar gá iad a imscrúdú tuilleadh. Tugann na staidéir seo an fhéidearthacht nua gur féidir lncRNAs a úsáid mar spriocanna teiripeacha féideartha do dhiaibéiteas agus diaibéiteachgalair duáin. Anseo, pléimid feidhmeanna agus meicníochtaí gníomhartha lncRNAs, agus a n-idirghníomhaíochtaí crosstalk le microRNAs, a sholáthraíonn léargas agus gealltanas mar spriocanna teiripeacha, ag cur béime ar a ról i bpataigineas diaibéiteas agus diaibéitis.galar duáin.

Eochairfhocail:RNAanna neamhchódaithe fada; microRNAs sa duáin; fiobróis duáin; EMT; DeireadhMT; diabéites; galar duáin diaibéitis; duánach

Feabhsaíonn an CISTANCHE GALAR Duán/Duánach

RNA Fada Neamhchódaithe (lncRNA)Ranna fada neamhchódaithe (LncRNAs) is cúis leis an mór-aicme de na RNAnna neamhchódaithe sa ghéanóm agus is tras-scríbhinní líneacha iad níos faide ná 200 seicheamh núicléitíde a bhfuil tréithe comhchosúla acu.le mRNAs [1]. Trascríobhtar an chuid is mó de LncRNAnna ag RNA polymerase II agus tá teorainn orthu ag na 50 foirceann agus splicing agus an t-eireaball pola-adeinylated ag na 30 foircinn. Tá réigiúin tionscnóra sainmhínithe ag LncRNAs [1]. Mar sin féin, i gcomparáid le mRNA, níl frámaí léitheoireachta oscailte (ORFanna) ag lncRNAs agus tá níos lú exons acu (tá thart ar 2.8 exons i lncRNAnna ach tá 11 exons i mRNA). Is féidir LncRNAs a thrascríobh mar athscríbhinn antisense nádúrtha iomlán nó páirteach (NAT) chuig géinte códaithe, nó atá suite idir géinte nó laistigh de introns [1]. Tagann roinnt lncRNAs ó pseudogenes [2]. Is féidir LncRNAs a roinnt ina bhfochineálacha éagsúla de réir a seasamh (cosúil le antisense, intergenic, forluite, intronic, déthreo agus cuasaithe) agus treo tras-scríobhach i ndáil le géinte eile [3,4].

Nós Imeachta agus Suíomh SintéiseTá sé léirithe ag próifíliú slonn géine agus staidéir hibridithe in situ gur féidir le slonn lncRNAs a bheith sainiúil do fhíochán agus do chill, agus go bhféadfadh sé athrú ó thaobh spáis, ama nó mar fhreagra ar spreagthaigh [5]. Tá go leor lncRNAs lonnaithe go heisiach sa núicléas, áfach, tá cuid acu cíteaplasma nó suite sa núicléas agus sa chíteaplasma araon. Is rialtóirí ríthábhachtacha iad LncRNAs maidir le léiriú géine agus tá feidhmeanna acu i raon leathan próisis cheallacha agus forbartha [5]. Feidhmíonn LncRNAs trí chosc agus gníomhachtú géinte [6]. Déantar LncRNAs a rangú i gceithre ghrúpa bunaithe ar a suíomh sa ghéanóm: (1) na lncRNAs idirghéineacha, (2) na lncRNAnna ciall nó frith-chiallaithe, (3) na lncRNAs intreacha agus (4) na tras-scríbhinní próiseáilte; cónaíonn na lncRNAnna seo i géin-loci nach bhfuil ORF ar bith aige [6,7]. Bunaithe ar a bhfeidhmeanna, tá lncRNAs tréithrithe mar chomhartha, decoy, scafall, guide, RNAs feabhsaitheoir agus peptídí gearr [8,9]. Feidhmíonn comhartha lncRNA mar chomhartha móilíneach a rialaíonn próisis trascríobh [10]. Gníomhaíonn lncRNAs Decoy trí infhaighteacht príomh-mhóilín a bhfuil baint acu le rialáil géine a laghdú. Athraíonn na lncRNAs seo an leibhéal trascríobh trí fhachtóirí rialála a fhorlámhú, agus microRNAs, agus mar sin íoslaghdaítear a leibhéal cainte [11]. Soláthraíonn an rang scafall de lncRNAs tacaíocht struchtúrach do phróitéiní casta [12] agus déantar gníomhachtú nó faoi chois trascríobh a bhronnadh ag brath ar na cineálacha próitéiní rialála agus RNAanna atá ann [13]. Idirghníomhaíonn lncRNAs treorach le coimpléasc ribonucleoproteins agus tionchar a imirt ar an leibhéal trascríobh géine [14].

LNCs i nGalar Duán DiaibéiteachLéiríonn an fhianaise atá ar fáil na róil thábhachtacha atá ag lncRNAnna i phaitifiseolaíocht diaibéitisgalar duáin(DKD), agus an crosstalk idir lncRNAs agus DKD tuairiscíodh le blianta beaga anuas [15-19]. Tá róil lárnacha ag leibhéil slonn athraithe lncRNAs i bhforbairt proteinuria agus nephropathy diaibéitis gaolmhar (DN) [15,20]. Tá baint ag LncRNAs le dul chun cinn nagalar duáintrí go leor fachtóirí tábhachtacha a rialáil, mar shampla próisis phaiteolaíocha i gcealla mesangial, podocytes, speicis ocsaídiúcháin imoibríocha, trasdul epithelial-go-mesenchymal (EMT), aistrithe endothelial-go-mesenchymal (EndMT) agus gníomhartha ar microRNAs [21-23] .

Glacann roinnt lncRNAnna páirt i rialáil nagalar duánach(Tábla 1). Mar shampla, glacann trasghluaiseacht athraitheach plasmacytoma (PVT1) páirt i bhforbairt DN trí charnadh ECM a rialáil. Is é PVTI an chéad RNA neamhchódaithe a tuairiscíodh go bhfuil baint aige leisgalar duáin, a chuirtear in iúl go mór i ndaoineduánachcealla mesangial faoi choinníollacha ard-glúcóis agus cuireann sé chun cinn go mór léiriú próitéin fibronectin, collagen cineál IV, TGF - 1 agus inhibitor activator plasminogen cineál I [20,24,25]. Déantar tras-scríbhinn 1 adenocarcinoma scamhóg a bhaineann le metastasis (MALAT1) a uasrialú go neamhbhalbh i DN luath [26-28]. Cuireann MALAT1 tús le athlasadh agus le strus ocsaídiúcháin; rialaíonn na cosáin phataigineacha seo ionduchtú spreagtha glúcóis de na cytokines proinflammatory IL-6 agus TNF- trí antigen serum amyloid 3 a ghníomhachtú. Athraíonn na hathruithe seo cobhsaíocht cille endothelial i DN [20,29]. Tá Gm4419 suite i crómasóim 12 agus tá sé ina rialtóir ar an bhfeabhsaitheoir slabhra solais fachtóir núicléach-kappa de chealla B gníomhachtaithe (NF-κB), atá ina fhachtóir athlastach ríthábhachtach do DN [20,30]. Idirghníomhaíonn Gm4419 le p50 agus spreagann sé an cosán aistrithe comhartha inflammasome NF-κB/NLRP3 i gcealla mesangial, a bhaineann le athlasadh, fiobróis agus iomadú i gcoinníollacha ard-glúcóis [30]. Tá NR_033515 uasrialaithe go suntasach i serum othar DN [31]. Cuireann ró-eisiúint NR_033515 iomadú cille mesangial chun cinn agus cuireann sé bac ar apoptosis [31]. Tá sé léirithe go n-uasrialaíonn NR_033515 leibhéil slonn géine na ngéinte a bhaineann le hiomadú, géinte a bhaineann le fiobróis agus marcóirí EMT trí dhíriú ar miR-743b{-5p[31].Duán-tá sé léirithe go dtugann scriosadh sonrach Erbb4-IR éifeachtaí cosanta i gcoinne seachghalair DN [32]. Cuireann Erbb4-IR bac ar an leibhéal slonn de miR ath-chosanta-29b. Mar sin, d'fheabhsaigh Erbb4-IR i diaibéitis an leibhéal fiobróisduáin[32]. Is lncRNA mitochondrial é RNA neamhchódaithe mitochondrial antisense-2 (ASncmtRNA-2) [33]. Tá ASncmtRNA-2 uasrialaithe maidir le haosú agus seangacht i gcealla endothelial [33]. Cothaíonn ASncmtRNA-2 strus ocsaídiúcháin agus is cúis le gortú feadánach trí (i) sárocsaídiú lipid luathaithe agus trasnascadh próitéine, (ii) damáiste do DNA, agus (iii) cosáin athlastacha a chur chun cinn, mar NF-κB agus fachtóir fáis a chlaochlú{{ 8}} (TGF 1) [33]. Tá Lnc-MGC á rialú ag fachtóir trascríobh ER a bhaineann le strus, CHOP (próitéin homalógach C/EBP), agus ag 1-meicníochtaí neamhspleácha agus neamhspleácha TGF [34]. Méaduithe strus ER in othair le DN forásach [34]. Léirítear go mór tras-scríbhinní saibhrithe núicléach-1 (NEAT1) i gcoinníollacha ardghlúcóis agus idirghníomhaíonn sé le conairí AKT/mTOR [35,36]. Mar thoradh ar chosc NEAT1 cuirtear faoi chois i leibhéil TGF 1, FN agus COL4A1 in DN [36]. Cuireann NEAT1 hipertróf na gceall mesangial ard-spreagtha chun cinn trí dhíriú ar an ais miR- 222-3p/CDKN1B [37]. Ar an gcaoi chéanna, tá baint ag lncRNA ERBB4-IR le forbairt fiobróis duánach i diaibéiteas agus cosnaíonn a tost i lucha diaibéitis i gcoinne albaiminiúria agus próisis fibrogenic [32,38].

Feabhsaíonn an CISTANCHE scagdhealaithe duán/duáin

Os a choinne sin, tá an abairt CYP4B1-PS1-001, a ardaíonn an leibhéal próitéine nucleolin, faoi chois i gcoinníollacha ard-glúcóis [39,40]. Sochtann ró-abairt CYP4B1-PS1-001 leibhéil FN, COL4A1 agus marcóirí iomadú i lucha diaibéitis [40]. Sampla eile de lncRNA reno-chosanta is ea an lncRNA ENSMUST00000147869, a dhíríonn ar tháirgeadh ECM saduáinde lucha diaibéitis [41]. Bíonn tionchar ag ENSMUST00000147869 ar shintéis ECM agus laghdaítear go mór na leibhéil fibronectin agus collagen IV i gcealla mesangial faoi choinníollacha ard-glúcóis [41], cé nach bhfuil anaithnid ar ról cruinn an lncRNA seo. Feidhmíonn TUG1 mar athbhrúiteoir miR-377. Díríonn miR-377 go díreach ar an 30UTR de PGC-1 agus marcóirí fiobróis. Mar sin, déanann TUG1 an leibhéal PGC a rialú agus maolaíonn sé táirgeadh ECM agus íosrialaíonn sé leibhéil slonn na cítocíní proinflammatory i gcealla mesangial spreagtha ard-glúcóis [42]. Athscríbhinn miócairdiach a bhaineann le infarction (MIAT), ar a dtugtar freisin noncoding reitineach RNA 2 (RNCR2), tá sé ar eolas a chomhlachú le infarction miócairdiach [35]. Rialaíonn MIAT inmharthanacht cille trí shloinneadh fachtóir núicléach erythroid 2-fachtóir 2 (NRF2) a chobhsú iduánachfeadáin [20]. Cosnaíonn NRF2 go paiteolaíoch agus go feidhmiúil anduáini gcoinne damáiste diaibéitis [43]. Is díol spéise é gur féidir léiriú Nrf2 a fheabhsú trí ró-eisiúint MIAT i glúcós cóireáilterenal línte cealla epithelial feadánacha [44]. Tá feidhmeanna criticiúla ag an iarrthóir um leochaileacht ailse 2 (CASC2) i tumorigenesis [45]. Tá léiriú downregulated CASC2 tugtha faoi deara i serum agusduánfíocháin i diaibéitisduáinagus tá sé réamh-mheasta ar aimhréidh diaibéitis [46]. Tá baint ag leibhéil plasma íseal CASC2 le riosca níos airde decliseadh duánachin othair DN [47,48]. Feidhmíonn lncRNA eile, 1700020I14Rik, atá suite i crómasóim 2 (Chr2: 119594296–119600744), mar RNA endogenous agus rialaíonn sé leibhéil slonn na microRNAs i diaibéiteas [20,49]. Sochtann ró-shloinneadh 1700020I14Rik an leibhéal slonn miR-34a-5p ag Sirt1/HIF{-1} cosán comharthaí agus luathaíonn sé fiobróis i gcealla mesangial [49]. Déantar íosrialáil ar CYP4B1-PS1-001 go luath i DN [40]. Cosc ar a overexpression fiobróis na gceall mesangial trí idirghníomhú le nucleolin [40]. Tá Gm15645 íosrialaithe i DN agus podocytes saothraithe ard-glúcóis-spreagtha [50]. Tá meicníocht Gm15645 contrártha le meicníocht Gm5524, a chuireann isteach ar bhás cille podocyte agus ar rialáil autophagy i DN [50]. Rialaíonn LINC01619 miR-27a/FoxO1 (próitéin bhosca ceann forc O1) agus gortú cealla podocyte a bhaineann le strus i diaibéiteas [51]. Tá baint ag leibhéil slonn íosrialaithe LINC01619 le proteinuria agus laghduithe ifeidhm duáinin othair DN; mar sin, tá díriú ar LINC01619 ar cheann de na roghanna teiripeacha féideartha le haghaidh cóireáil DN [51]. Léiríonn Fíor 1 baint an lncRNA le tionchar a imirt ar EMT, EndMT agus gortú glomerular i nephropathy diaibéitis.

LncRNAs Rannpháirtíocht i Rialachán EMTTá sraith próiseas i gceist le EMT trína gcailleann cealla epithelial a saintréithe epithelial agus a fhaigheann airíonna cealla mesenchymal [52-57]. Léiríonn Fíor 1 rannpháirtíocht lncRNAs i rialáil cealla EMT, EndMT agus mesenchymal. De ghnáth baintear cealla epithelial go docht le cealla a gcomharsan. I gcodarsnacht leis sin, ní fhoirmíonn cealla mesenchymal coimpléisc greamaitheachta intercellular [58]. Tá cealla mesenchymal fadaithe i gcruth agus taispeánann siad polaraíocht deireadh go deireadh agus greamaitheachtaí fócasacha, rud a ligeann do chumas imirceach méadaithe [58]. Is í príomhfheidhm fibroblasts, ar cealla mesenchymal fréamhshamhail iad atá le fáil i roinnt fíocháin, ná sláine struchtúrach a choinneáil trí mhaitrís extracellular (ECM) a scaoileadh. Is iad próitéin fibroblast-shonrach 1 (FSP-1), actin matán alfa-réidh (SMA), vimentin, fibronectin agus collagen I na marcóirí arb iad is sainairíonna iad táirgí mesenchymal i diaibéiteachduáin[58–60]. Mar thoradh ar athlasadh déantar earcú ar ilchineálacha cealla a bhfuil baint acu le próisis EMT a ionduchtú. Cuireann leibhéil ardaithe TGF 1, fachtóir fáis díorthaithe pláitíní (PDGF), fachtóir fáis eipideirm (EGF) agus fachtóir fáis fibroblast-2 (FGF-2) le próisis EMT [59–61]. Tá baint ag MALAT1, NR_033515, Erbb4-IR, GAS5 agus CJ241444 le gortú feadánacha agus cuireann siad le próisis EMT ach léirigh MIAT agus LncRIAN gníomhaíocht chosanta tubular agus d’fhéadfadh próisis EMT rialaithe i diaibéiteach a bheith acu.duáin(Fíor 1).

LncRNAs Rannpháirtíocht i Rialachán EndMTCruthaíonn cealla endothelial fibroblasts trí aistriú a dhéanamh, dá ngairtear EndMT [57, 58,62-65]. Tá EndMT tréithrithe ag cailliúint feinitíopaí cille endothelial agus gnóthachan próitéiní mesenchymal [58,62,64-67]. agus glacann sé páirt i bpróisis fibrogenic iduáinagus, i diaibéitisduáin,féadann sé fiseolaíocht agus feidhm cealla comharsanacha eile a athrú [58,62,65,68]. Spreagann spreagthaí paiteolaíocha mar athlasadh, diaibéiteas agus dul in aois tionchar a imirt ar imeachtaí EndMT saduáin[69]. Tá SIRT3 endothelial, an receptor glucocorticoid receptor núicléach (GR) agus dromchla cille FGFR1 ina rialtóirí ríthábhachtacha ar chomharthaíocht TGF agus EndMT i diaibéitis.duáin[70–73]. Tá anduáns de lucha diaibéiteacha léirigh an dá scléaróis glomerular forásach agus fiobróis tubulointerstitial, a bhí bainteach le thart ar 40 faoin gcéad de na cealla dearfacha FSP agus 50 faoin gcéad de SMA-dearfach cealla stromal CD31-dearfach [74] . Mar an gcéanna, saduáinde lucha cnagála COL4A3, bhí 45 faoin gcéad de na fibreblastaí SMA-dearfach ar fad agus 60 faoin gcéad de na fibreblastaí dearfacha FSP go léir CD{6}}dearfach, rud a thugann le tuiscint gur de bhunús inotelial na fiobblastaí seo agus go bhféadfadh EndMT cur go mór leis forbairt agus dul chun cinn fiobróis duánach [74]. Le linn phróiseas EndMT, mar thoradh ar athruithe bithcheimiceacha laghdaítear léiriú marcóirí endothelial agus gnóthachan marcóirí mesenchymal mar FSP-1, SMA, matán mín 22-alfa (SM22 ), N-cadherin, fibronectin , vimentin, collaigine cineálacha I agus III, nestin, braisle difreála, 73 (CD73), maitrís metalloproteinase-2 (MMP-2) agus maitrís metalloproteinase-9 (MMP- 9 ) [58,75,76]. MALAT1, Erbb4-IR agus ASncmtRNA2 is cúis le gortú cille endothelial agus d’fhéadfadh fiobróis duánach a bhaineann le EndMT a bheith i gceist (Fíor 1). Tá baint ag LncRNA H19 leduánfiobróis trí na próisis EndMT i diaibéiteas a ghníomhachtú (Fíor 1).

Feabhsaíonn an CISTANCHE Ionfhabhtú Duán/Duánach

LNCs Idirghníomhaíocht le microRNA An miRNA agus tá idirghníomhaíocht lncRNA ar cheann de na meicníochtaí chun léiriú géine a rialáil [77]. Tá baint ag an rialachán illeibhéil seo le beagnach gach próiseas fiseolaíocha agus ceallacha ag na leibhéil tras-scríbhinní, iar-thrasscríofa agus iar-aistrithe [77,78]. I roinnt staidéar, tuairiscíodh go spreagann miRNA lobhadh lncRNA [77]. Ar a mhalairt, gineann lncRNAs miRNAs, gníomhaíonn siad mar spúinsí miRNA agus decoys miRNA, agus dul san iomaíocht le miRNA le haghaidh ceangailteach ag mRNAs [77]. Is féidir le géinte LncRNA microRNAs a chothú agus is féidir na microRNAanna seo a scaoileadh trí phróiseáil iar-thscríbhinne. Mar shampla, feidhmíonn an lncRNA PVT1 mar óstach miR-1207-5p agus tá sé bainteach le DN [79]. Is minic a bhíonn microRNAs i láthair i mbraislí, tar éis iad a bheith logánaithe don lócas PVT1, agus déantar iad a rialáil le glúcóis ard agus cuireann siad isteach ar charnadh maitrís eischeallach [80]. Is féidir le braislí miRNA i lncRNAs a bheith an-mhór mar a léirítear le braisle mega de níos mó ná 40 miRNAs a chothaítear i lnc-MGC [34]. Déantar an braisle seo a tharlú i glomeruli diaibéitis trí chomharthaíocht strus endoplasmic reticulum, a fhreagraíonn d'ard-glúcóis agus TGF -activation chomh maith [34].

Tá na hidirghníomhaíochtaí idir microRNAs agus lncRNAs tábhachtach chun staidéar a dhéanamh ar na príomhchéimeanna i ndul chun cinn DN. Taispeánann lucha DN idirghníomhaíochtaí idir lncRNA CJ241444-miR-192 a tharchuireann comharthaíocht TGF 1/Smad3 [81] agus lncRNA Erbb4- IR-miR-129b a ghníomhaíonn géinte collaigine agus ECM géinte agus, mar sin,gortú duáin[82]. Is féidir leis na lncRNAs seo gníomhú mar spúinsí miRNA [32,81]. Mar an gcéanna, glacann lncRNA PVT-1 páirt i carnadh ECM trí ghníomhartha miRNAs a dhíorthaítear, miR-1207-5p agus miR-1207-3p[25]. Faoi choinníollacha ard-glúcóis, cuireann léiriú níos airde ar an dá PVT-1 agus a miRNAs faoi deara méadú ar chomharthaíocht TGF 1/Smad3 agus carnadh ECM [25]. Ar an gcaoi chéanna, déantar braislí miR-379 atá rialaithe ag strus ER i DN agus lncMGC a óstáil sa bhraisle chéanna seo [34]. Rialaíonn LncMGC slonn na mbraislí miR-379, agus laghdaítear carnadh ECM agus hipertróf duánach mar gheall ar uasrialú na mbraislí miR-379 [34]. Mar sin, is féidir antagonism léiriú lncMGC a úsáid mar theiripeach féideartha do DN chun éifeachtaí an bhraisle miR-379 a laghdú, tar éis strus ER [34]. Ina theannta sin, is teiripe ionchasach é antagonism lncRNA NEAT1 freisin, ós rud é go gcuirtear deireadh le sil-leagan ECM mar thoradh ar fhrithghníomhaíocht NEAT1 trí tháirgeadh ASK1, FN agus TGF 1 a laghdú [83]. Tharla an cosc ​​ECM seo a bhaineann le NEAT de bharr a idirghníomhaíochta le miR-27b{-3p, agus a sprioc, an TGF agus Zeb1 [83]). Cuireann riarachán an lncRNA antiapoptotic, TUG-1, slonn miR-377 faoi chois agus a spriocghéine PPAR agus mar sin cuireann sé cosc ​​​​ar charnadh ECM i lucha DN [42]. Dá bhrí sin, d’fhéadfadh cóireáil chun slonn TUG a mhéadú a bheith tairbheach chun an feinitíopa DN a chóireáil agus a athshlánústruchtúr duáin, cé go bhfuil gá le tuilleadh staidéir chun a acmhainneacht a thuiscint [42]. Leis na torthaí seo beifear in ann tuiscint a fhorbairt ar na hidirghníomhaíochtaí idir lncRNAnna agus a sprioc-miRNAs, a d’fhéadfadh a bheith úsáideach le haghaidh roghnúchán teiripeach sprice chun sil-leagan ECM a chosc agus chun dul chun cinn DN a bhainistiú. Léiríonn Fíor 2 idirghníomhaíochtaí LncRNAs agus microRNAs i rialáil nephropathy diaibéitis

LNCs i Rialacháin na microRNAs Antififibrotic CrosstalkSochtann TGF miRNAs frithshnáithíneacha amhail braislí miR-29 agus braislí miR-let-7 [84]. Tuairiscíodh gur cuireadh cosc ​​ar a leithéid de chrostalk rialaithe TGF de miRNAs in ábhair diaibéitis de chineál I a raibh rátaí níos airde de dhul chun cinn ESRD acu [85]. Léiríonn na sonraí ónár saotharlann gur léirigh braislí den teaghlach miR-29 agus an teaghlach miR-let-7 éifeacht chosanta i gcoinne trasdul inotelial-go-mesenchymal (EndMT) agus léiríonn siad rialáil déthreo faoi choinníollacha fiseolaíocha [ 86–89]. Tá an rialachán déthreorach seo riachtanach le haghaidh hoiméastáis cille endothelial agus cosnaíonn sé in aghaidh EndMT i ndaibéiteachduáin[76]. Spriocdhíriú Tá EndMT ar cheann de na roghanna teiripeacha féideartha le haghaidh cóireáil diaibéitisduánfiobróis [56,58]. Léiríonn braislí miR-29 rialáil dhiúltach, déthreoch le gabhdóirí TGF [76]. rialaíonn miRNAs léiriú géine ar a chéile go díreach nó go hindíreach. Tá an feiniméan crosstalk seo nasctha le cothabháil na gníomhaíochta antifibrotic saduánagus bíonn fiobróis duánach luathaithe mar thoradh ar a suaitheadh ​​[76]. Tá idirghabhálacha a chuireann cosc ​​​​ar chur isteach ar an crosstalk seo tairbheach chun cosaint a dhéanamh ina gcoinnegalair duáin[56,86]. Léiríonn cosc ​​DPP-4 faoi chois in EndMT comharthaíochta TGF i ndiaibéiteachduáintrí bhraislí miR-29 a ardú [67,88]. Díríonn braislí miR-29 ar an móilín próifíleach DPP-4, agus ardaíonn a chosc an leibhéal miR-29; dá bhrí sin, tá coscairí DPP-4 chun tosaigh chun cóireáil a dhéanamh ar nephropathy diaibéitis [88].

Cuireann MiR-let-7 bac ar receptor TGF 1 [90], agus tá comharthaíocht TGF -smad3 léirithe mar chonair coisctheach do léiriú géine miR-29 [84,88,91,92]; mar sin, de réir mar a bheifí ag súil leis, aslúdaíonn miR-let-7 slonn miR-29 i gcealla endothelial. Mhínigh an ais interferon-gamma (IFN )-FGFR1 meicníocht mhalartach de shlonn miR-29-nasctha-miR-let-7. Díríonn miR-29 ar IFN- [93] agus ina theannta sin, cuireann IFN- bac ar FGFR1. Tá ról ríthábhachtach ag FGFR1 i léiriú braislí teaghlaigh miR-let-7 [90]. Cruthaíonn íosrialáil braislí miR-29 ardú i leibhéil IFN-, rud a dhíspreagann ina dhiaidh sin FGFR1 agus FGFR1-léiriú gaolmhar de bhraislí miR-let-7. Is cúis le slonn miR-let-7 a chur faoi chois slonn próitéine TGF R1. Má spreagtar comharthaíocht TGF- /smad3, cuireann sé sin bac ar léiriú braislí teaghlaigh miR-29 [88]. Is peptide eochair é AcSDKP a shintéisítear go páirteach sna réigiúin feadánacha distal ó ghníomh einsímeach polyoligopeptidase ar thymosin 4 agus tá sé díghrádaithe ag einsím a thiontú angiotensin. Mar sin, tá sé léirithe go n-ardaíonn coscairí einsím a thiontú angiotensin an leibhéal AcSDKP i bplasma na lucha agus na n-ábhar diaibéitis [86,89]. Rinneadh anailís ar roinnt staidéar le haghaidh cumais chosanta duánach AcSDKP agus is féidir le coscairí ACE gníomhaíochtaí frithshnáithíneacha a dhéanamh trí leibhéil AcSDKP a ardú go páirteach [70,89,94]. Is é an rud is tábhachtaí ná AcSDKP mar phríomh-pheiptíd ingenous a athshocraíonnduánstruchtúr agus fiobróis duánach a shochtadh trí dhul i ngleic le EndMT a bhaineann le DPP trí rialacháin traschainteanna mimicroRNA a ardú idir miR-29 agus miR-let-7 [86]. Ina theannta sin, ardaíonn cosc ​​ar ACE leibhéal AcSDKP agus is cúis le huasrialú na micriRNAnna frithshnáithíneacha agus athchóiríonn sé an traschaint fhrithshnáithíneach i gcealla endothelial saothraithe, agus is beag éifeachtaí a bhíonn ag bacóirí gabhdóirí angiotensin [76,86,89]. Rialaíonn na teagmhais seo rialachán croschaint idir miR-29s agus miR-let-7s i nduáin shnáithíneacha de lucha diaibéiteacha [86]. Coinníonn AcSDKPduánhoiméastáis go páirteach tríd an rialachán déthreo idir miR-29s agus miR-let-7s [76,86] a ardú.

Déantar slonn Lnc-H19 a uasrialáil i gcealla endothelial spreagtha 2-TGF agus i bhFifi-bhitheachduáinde lucha diaibéitis [22]. Laghdaíonn cosc ​​​​H19 go suntasach EndMT agusduánfiobróis [22]. Tá baint ag an slonn H19 upregulated i duáin diaibéitis le leibhéil downregulated miR-29a [22]. Cuireann comhlachas H19 agus miR-29 le líonra rialála a bhfuil baint aige le EndMT [22]. Tuairiscíodh meicníochtaí rialála H19 den chineál céanna roimhe seo, mar an cosán H19 / miR675, a chuireann bac ar fhás cille agus léiriú Igf1r [95]; H19/Lig-7-cosc idirghabhála ar HMGA{2-trasdul epithelial-go-mesenchymal idirghabhála [96] agus an ais H19/miR{-675 cosc ​​ar mheitastasis ailse phróstataigh trí TGF 1 [97]. Tá Xie et al. (2016) freisin gur chuir idirghníomhaíocht H19 le miR17 le líonra rialála a bhaineann le fiobróis duánach [98]. Feidhmíonn H19 mar RNA iomaíoch inghineach. Comhtháthaíonn an líonra rialála an líonra rialála tras-trascríobh agus iar-thscríbhinne de EndMT agus fiobróis duánach [22]. Is díol spéise é nár athraigh cosc ​​ar H19 ach leibhéil miR-29a, ní miR-29b nó miR-29-c, agus cuireadh faoi chois comharthaíocht TGF- /Smad chun EndMT agus fiobróis duánach i diaibéiteas a rialáil [22].

Cóireáil Bunaithe ar LncRNA-miRNA do DKD, Treonna agus Peirspictíochtaí don TodhchaíRialaíonn go leor RNAanna neamhchódaithe (miRNAs, lncRNAs agus circRNAs) léiriú na ngéinte ríthábhachtacha a bhaineann le feinitíopaí DN. Tá na RNAanna neamhchódaithe seo (nc RNAs) cobhsaí i sreabháin bhitheolaíocha agus is féidir leo bithmharcóirí féideartha a thairiscint i raon éagsúil galar. Tá baint ag RNAanna neamhchódaithe le próisis galair hypertrophy, sintéis ECM, apoptosis agus fiobróis duánach. Ina theannta sin, tá roinnt taighde tar éis dul chun cinn chun cóireálacha bunaithe ar ncRNAs a shintéisiú, agus tá roinnt de na ncRNAs sin sa chéim trialach cliniciúla cheana féin. Mar sin, bheadh ​​na teiripí ncRNAs-bhunaithe seo ina gcur chuige eile chun DN a chóireáil [99]

Is féidir teiripí bunaithe ar MiRNA a úsáid mar theiripe mhalartach chun roinnt galar a chóireáil lena n-áirítear nephropathy diaibéitis. Táthar tar éis teacht chun cinn [99,100] ar chur i bhfeidhm oligonucleotides atá sintéiseithe go saorga ar mimics (mimics miRNA) nó microRNAs knockdown (antagomiRs). Sa tsraith seo, forbraíodh inhibitor aigéad núicléasach faoi ghlas (LNA) chun slonn nó gníomh sonrach miRNA a chosc [99,100]. Go suntasach, feabhsaíonn cóireáil LNA-miR-192 an feinitíopa DN agus mar sin is féidir é a úsáid mar theiripe DN féideartha [101]. Léirigh obair eile gur chuir instealladh subcutaneous d’fhrith-miR-21 an leibhéal fiobróis in ainsealaí faoi chois.galar duáinlucha [102]. Cuireann teaghlach miR{1}} feabhas suntasach ar struchtúr duánach agus is lucha DN [103] atá i bhfiobróis, agus mar sin d’fhéadfaí teiripe frith-miR a úsáid mar rogha eile do chóireáil DN. Tá cóireáil bunaithe ar miRNA ag dul i méid le deich mbliana anuas. Mar sin féin, luíonn an fhadhb laistigh de na modhanna seachadta. rialaíonn miRNAs roinnt spriocanna ag an am céanna; mar sin, féadfaidh siad cur isteach ar bhealaí eile. Dá bhrí sin, tá taighde i teiripí miRNA-bhunaithe ag aistriú anois chun díriú ar mhodhanna seachadta agus éifeachtúlacht agus sábháilteacht chun díriú ar bhealach sonrach agus logánú fíocháin [104-106].

Thairis sin, ba cheart go mbeadh méid an mhóilín teiripeach beag go leor chun an endothelium a thrasnú go dtí an orgán nó an suíomh spéise agus níor cheart é a scagadh amach ag anduán[107]. Go suimiúil, is buntáiste é an fhadhb scagacháin seo le haghaidh cóireála atá bunaithe ar miRNA, ós rud é go n-athionsaíonn na cealla epithelial na gníomhairí teiripeacha ón ultrafiltrate, rud a laghdóidh an caillteanas [107,108]. Dá bhrí sin, creidtear go bhféadfaí cóireálacha miRNA-bhunaithe a úsáid go sábháilte d'ábhair DN, cé go bhfuil gá le hobair chun cinn nó le trialacha cliniciúla móra fós. Tá roinnt cóireálacha bunaithe ar miRNA tar éis dul ar aghaidh go trialacha cliniciúla, cé nach bhfuil aon chóireáil le haghaidh cóireáil DN. Chuaigh Miravirsen (coisctheoir miR-122 bunaithe ar LNA) isteach cheana féin ar thrialacha cliniciúla chéim II chun ionfhabhtú HCV a chóireáil in othair [109]. Tá go leor teiripeoirí miRNA-bhunaithe á bhforbairt faoi láthair le haghaidh roinnt galair eile; mar sin, is dóchas nua é cóireáil bunaithe ar miRNA a úsáid le haghaidh DN. Rogha cóireála féideartha eile is ea an chóireáil lncRNAs-idirghabhála do DN. Tá sé measartha fabhrach díriú ar an slonn lncRNA nuair a chuirtear i gcomparáid le miRNAs é, mar gheall ar a ról feidhmiúil i rialú trascríobh, léiriú fíocháin-shonrach agus athruithe a bhaineann go sonrach le galair. Tá LncRNAs i láthair go príomha sa núicléas; Moltar go forleathan oligonucleotides antisense sintéiseach (ASO) chun an abairt lncRNA sa núicléas a thost trí thosú ar dhíghrádú RNase H-spleách [110,111]. Tá dearadh ASOanna an-tábhachtach mar ba cheart go gceanglódh sé leis an suíomh a bhaineann go sonrach le LncRNA agus go ndíreofaí ar lncRNA amháin. Ina theannta sin, is é an fíordhúshlán caitheamh le ASO in vivo. Cosúil le cóireálacha miRNA-bhunaithe, luíonn na fadhbanna laistigh den éifeachtacht agus éifeachtúlacht seachadta.

Feabhsaíonn CISTANCHE Péine Duán/Duánach

Fadhb eile a bhaineann le teiripí bunaithe ar lncRNAs ná nádúr ilchineálach agus seicheamh intron neamhchaomhnaithe lncRNAs [1,112]. Tá gá le tuilleadh staidéir chun móilíní beaga a aithint a chothaíonn léiriú RNA neamhchódaithe cosanta duánach. Tá gá le cuardach a dhéanamh ar chomhdhúile a chothaíonn léiriú RNAanna neamhchódaithe frithshnáithíneacha i nduáin dhiaibéiteacha, mar shampla flavonoids, cailcóin, il-hidrequinolines, díorthaigh próipiophenóin, déocsaandrographolides, 2-methocsa-estradiol agus thiazolidine- 4- díorthaigh amháin; léirigh na comhdhúile sintéiseacha nó plandaí-bhunaithe seo éifeachtaí cosanta i múnlaí luiche de diaibéiteas mellitus [113-125], agus d'fhéadfaí iad a thástáil agus a úsáid tuilleadh i mbainistíocht DN. imríonn ncRNAs róil ríthábhachtacha i bpataigineas cineál II DM agus deacrachtaí diaibéitis; in ainneoin a dteorainneacha, ba cheart tuilleadh staidéir a dhéanamh ar léiriú microRNAs fíocháin-shonracha [56,126,127]. Breathnaítear dysfunction fiseolaíoch, athruithe meitibileach, strus agus athlasadh roimh ghnéithe níos déanaí cosúil le proteinuria, rud a chuireann go mór le forbairt DKD [20]. Cinneann Proteinuria torthaí cardio-duánach othar le DKD [128-130]. Tarlaíonn damáiste tubular mar thoradh ar phróitéiniúir níos airde agus baineann sé le athlasadh duánach agus fiobróis interstitial i diaibéiteas [129-131]. Bhí Minutolo et al. staidéar ar ról ríthábhachtach na proteinuria in othair a bhfuil diaibéitis ainsealachgalar duáin(DM-CKD), agus phléigh sé faisnéis nua maidir le prognóis cardio-duánach in othair DM-CKD [128]. In éagmais proteinuria, ní raibh riosca cardio-duánach méadaithe ag othair DM-CKD i gcomparáid le hothair CKD neamh-diaibéitis [128]. Mar sin féin, in othair CKD le proteinuria, bhí an baol galar duánach deiridh den chuid is mó mar gheall ar an leibhéal proteinuria neamhspleách ar diaibéiteas [20,132]. Baineann róil fiseolaíocha agus cheallacha tacair athraithe de mhicriRNAnna agus de lncRNAnna le staidéar a dhéanamh ar phróitéinuria agus DN gaolmhar. Ina theannta sin, d'fhéadfadh Lnc-inhibitor aghaidh a thabhairt ar lncRNAs mar GAS5 agus GM6135, a uasrialaítear le linn athlasadh duánach [133,134]. Ar an gcaoi chéanna, tá móiminteam á fháil ag taighde ar RNAnna ciorclach agus a ról i sláinte agus galair na nduán diaibéitis freisin. tá baint ag circRNA_15698, circLRP6, circACTR2, circHIPK3, agus circ_0000491 le hathlasadh duánach agus fiobróis ach tá circRNA_010383 reno-chosanta [135–140]. Dá bhrí sin, tuiscint níos fearr ar ról na RNAs ciorclach rialála i fiseolaíocht na ilchineálachduáncineálacha cealla ag teastáil. Léiríonn Tábla 1 liosta na lncRNAs agus RNAnna ciorclach agus a gcuid spriocanna igalar duáin.Ba cheart anailís a dhéanamh ar ról na lncRNAs i suíomhanna réamhchliniciúla sula n-úsáidfear a n-acmhainneacht theiripeach i mbainistiú nephropathy diaibéitis. Mar sin, tá gá le taighde fairsing a thaispeánann ról na hidirghníomhaíochta miRNAs agus LncRNAs chun an fhéidearthacht na cóireálacha miRNAs/lncRNAs-bhunaithe seo a úsáid i bpróitéiniúir agus DN gaolmhar a bhailíochtú.

Conclúidí Bíonn tionchar ag idirghníomhaíochtaí miRNAs agus lncRNAs ar dhul chun cinn DKD trí dhíriú ar ghéinte a bhaineann le fibrogenesis, strus ER, athlasadh, strus ocsaídiúcháin, agus mífheidhmiú meitibileach [8,49,110]. Tá sainaithint conairí a rialaíonn gnéithe luathchéime (mífheidhm fiseolaíoch, athrú meitibileach, ER-strus, agus athlasadh) agus céim dhéanach (próitéiniúir) ríthábhachtach i staidéir ar phaitigineas DN. Osclaíonn idirghníomhaíochtaí miRNAs agus LncRNAs réimse leathan le haghaidh taighde bunúsach agus le haghaidh forbairt roghanna teiripeacha nua i gcoinne aimhréití diaibéitis lena n-áirítear DKD.