Léargais ar Phataiginí Ghalair Néar-mheathlúcháin: Fócas ar Dhífheidhmiú Miteachondrial agus Strus Ocsaídeach Cuid 5

7.2. Díriú ar Strus Ocsaídeach agus Mífheidhm Mitochondrial i nGalar Parkinson

Is éard atá i gcóireálacha forordaithe faoi láthair le haghaidh PD ná levodopa le 1-hibitors decarboxylasein aimínaigéad, agónaithe dopamine (pramipexole, ropinirole, rotigotine), coscairí MAO-B (selegiline, rasagiline), coscóirí catechol-O-methyltransferase (entacapone), agus drugaí frithcholinergic. [415], cé go bhféadfadh cásanna teasfhulangacha dul faoi nósanna imeachta máinliachta um spreagadh domhain inchinne.

Is neurotransmitter cumhachtach é Catechol a chuireann tarchur comhartha nerve chun cinn, a bhfuil ról ríthábhachtach aige i bhfeidhmeanna cognaíocha daonna cosúil le cuimhne, foghlaim agus smaointeoireacht. Léirigh go leor staidéir go bhfuil dlúthbhaint idir catechol agus cuimhne.

De réir taighde, tá catechol le feiceáil go príomha sa cortex cerebral, hippocampus, agus gyrus cingulate san inchinn dhaonna, arb iad na príomhréimsí de chognaíocht an duine. Dá bhrí sin, mar thoradh ar easpa agus easnamh catechol beidh meath ar chumas cognaíocha agus cuimhne daoine.

Ina theannta sin, is féidir le catechol giniúint agus stóráil cuimhne fadtéarmach a chur chun cinn freisin, rud a d'fhéadfadh cabhrú linn cuimhneamh níos fearr ar ábhar foghlama, eispéiris agus mothúcháin, agus ar an gcaoi sin ár dtuiscint ar an domhan a dhoimhniú, ár gcumas smaointeoireachta agus cruthaitheachta a fheabhsú, agus rath a chur chun cinn. ár ngairmeacha beatha agus ár saolta.

Ina theannta sin, fuair roinnt staidéir le blianta beaga anuas go bhfuil tionchar suntasach ag catechol ní hamháin ar fheidhm chuimhne an duine ach go bhféadfadh sé cabhrú le daoine roinnt galair neurodegenerative a chosc agus a chóireáil, mar shampla galar Alzheimer agus galar Parkinson. Dá bhrí sin, ba chóir dúinn níos mó bianna saibhir i catechols a ithe, mar shampla tae, cócó, rísíní, etc., agus dea-nósanna maireachtála agus nósanna itheacháin a chothabháil chun ár n-brains a chosaint agus cumas cognaíocha agus cuimhne a chur chun cinn.

Go hachomair, tá nasc dlúth idir catechóil agus cuimhne. Ba cheart dúinn dearcadh dóchasach a choinneáil agus bealaí a iniúchadh go gníomhach chun féin-chognaíocht agus cuimhne a fheabhsú, rud a chabhróidh ní hamháin linn aghaidh a thabhairt ar dhúshláin saoil níos fearr ach a chuideoidh freisin lenár sláinte mheabhrach agus fhisiciúil a chosaint. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú. Is féidir le cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe aige, a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn sláinte an néarchórais. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a chuireann feabhas ar nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le feabhas a chur ar chuimhne, ar chumas foghlama, agus ar luas smaointeoireachta, agus féadann siad cosc ​​a chur ar mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative freisin.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Cé go gcabhraíonn siad le hairíonna a mhaolú, ní chuireann aon cheann de na cineálacha cur chuige seo isteach ar an bpróiseas neurodegenerative, agus ardaíodh roinnt imní maidir leis an neurodegeneration luathaithe de bharr meitibileacht levodopa agus méadú ina dhiaidh sin ar strus ocsaídiúcháin [416].

Díríonn forbairtí le déanaí i gcóireáil PD ar [417] imdhíon-theiripí chun srian a chur ar iomadú -synuclein, fachtóirí néartrófacha, mar shampla GDNF (fachtóir néaratrófaigh glial-díorthaithe), teiripí athghiniúna ag baint úsáide as cur chuige géiniteach cille chun feidhm an chaillte a athsholáthar. néaróin dopaminergacha, ag athbhunú na cothromaíochta idir néar-tharchuradóirí trí dhíriú ar néar-tharchur neamh-dopaminergic, ag cur isteach ar an bhfreagairt néar-athlastach, nó ag feabhsú na cóireálacha máinliachta steiréitíteacha.

Maidir le tacú le/feabhsú feidhm miteachondrial agus díriú ar strus ocsaídiúcháin, déantar cur síos thíos ar na trialacha cliniciúla a rinneadh go dtí seo agus ar a gconclúidí. Feidhmíonn Creatine mar fhrithocsaídeach agus feabhsaíonn sé feidhm miteachondrial [418].

Cé nach bhféadfadh staidéar píolótach a tuairiscíodh i 2006 aon fheabhsú a bhrath i scóir UPDRS na n-othar PD tar éis creatine 2-4 g / lá ar feadh 2 bhliain [419], staidéar píolótach il-ionad, dall dúbailte, céim 2 ina dhiaidh sin ar mhionicilín agus creatine. i 195 othar le PD luath-neamhchóireáilte chun éifeachtúlacht a thástáil maidir le dul chun cinn galair a mhoilliú (An Institiúid Náisiúnta um Neamhoird Néareolaíocha agus Triail Néarchosanta Galar Parkinson Stróc, NCT00063193) agus léirigh torthaí geallta [420], agus ina dhiaidh sin céim 3 níos mó dúbailte-dall, grúpa comhthreomhar. ,staidéar faoi rialú phlaicéabó (NET-PD LS-1, NCT00449865), a chláraigh 1741 rannpháirtí ar riar creatine 10 in aghaidh an lae ar feadh 5 bliana, rud nár éirigh le feabhsuithe a léiriú ar thoradh claonta [421].

Tá Vitimín E meastóireacht déanta freisin i roinnt staidéar, le torthaí measctha. Tar éis staidéar atá bunaithe ar apopulation a thaispeáint go raibh baint diúltach idir iontógáil vitimín E agus teagmhas PD [422], theip ar staidéir chomhchosúla ina dhiaidh sin an riosca laghdaithe PD a bhaineann le frithocsaídeoirí aiste bia a dhearbhú [423].

Rinne staidéar píolótach lipéad oscailte measúnú ar éifeachtúlacht tócaifearóil chun dul chun cinn an ghalair a mhoilliú agus mhaígh go bhféadfadh vitimín E an gá atá le teiripe levodopa a chur siar faoi 2.5 bliain [424], éileamh atá contrártha le torthaí staidéar ilionaid, randamach, rialaithe phlaicéabó ina dhiaidh sin. (DATATOP)ar 800 othar chun meastóireacht a dhéanamh ar éifeacht seilgilín agus/nó tócaifearóil versusplacebo ar theacht an mhíchumais, rud a spreag an gá atá le teiripe levodopa [425] agus a d'aimsigh éifeachtaí tairbheacha don seiligilín ach ní do thócaifearóil.

Faoi láthair, tá triail phíolótach chéim2, randamach, dúbailte-dall, faoi rialú phlaicéabó (NCT04491383) ag earcú 100 rannpháirtí i Singeapór chun éifeachtúlacht tocotrienols a mheas maidir le míchumas mótair a mhoilliú i PD [394].

Ós rud é go bhfuarthas gníomhaíocht choimpléasc I laghdaithe i PD, bhí cuma réasúnta ar coenzyme Q10, glacadóir frithocsaídeach agus leictreon le haghaidh coimpléisc I agus II. Léirigh triail randamaithe, dúbailte-dall, faoi rialú phlaicéabó a chláraigh 80 othar PD luathchéime go bhféadfadh 300-1200 mg coenzyme Q10 / day míchumas a laghdú go suntasach ar bhealach atá ag brath ar adóis [426].

Mar sin féin, theip ar thriail chliniciúil il-ionad mór-chéim 3, randamach, dúbailte-dall, faoi rialú placebo a chuimsigh 600 rannpháirtí (QE3, NCT00740714) sochair chliniciúla a thaispeáint do 1200 nó 2400 mg de coenzyme Q10 laethúil [427]. Chun tréscaoilteacht BBB laghdaithe coenzyme Q10 a shárú, seachadadh é i dtuaslagán nana-scaipthe i dáileoga 300 mg (comhionann le 1200 mg coenzyme Q10) / lá go 132 rannpháirtí i dtriail chliniciúil chéim 3 (NCT00180037), a léirigh freisin null torthaí [428].

Tá muirir dhearfacha agus airíonna lipophilic ag Amitochondria-spriocdhírithe coenzyme Q10 analógach, MitoQ, rud a ligeann dó an BBB a thrasnú go héasca agus carnadh laistigh de mitochondria.

Mar sin féin, níor éirigh leis freisin cúrsa an ghalair a athrú i dtriail chliniciúil chéim 2 a chláraigh 128 rannpháirtí (NCT00329056) [429]. Is móilín frithocsaídeach inghineach é Glutathione a tástáladh i roinnt trialacha cliniciúla.

Cé gur léiríodh go ndearna riarachán infhéitheach 1200 mg / lá laghdaithe glutathione feabhas suntasach ar mhíchumas [430], theip ar thriail ina dhiaidh sin le 700 mg glutathione / lá a tugadh IV freisin na torthaí seo a dhearbhú [431].

Tar éis triail sábháilteachta céim1 (NCT01398748), rinneadh tástáil ar glutathione arna riaradh intranasally i staidéar phase2b ar 45 rannpháirtí thar 12 seachtaine le haghaidh éifeachtúlachta ar dhul chun cinn galair ((i) GSH, NCT02424708) ach léirigh torthaí null [432].

Is céimeanna inpreclinical iad staidéir le frithocsaídeoirí aiste bia eile, ach, ag cur san áireamh an dul i bhfód bocht BBB ar na comhdhúile seo [433], ní dócha go n-aistreoidh siad go rathúil i suíomhanna cliniciúla.

Is féidir le melatonin, toisc gur amphiphilic é, an BBB a thrasnú agus gníomhaíocht frithocsaídeach a thaispeáint sa lárchóras néaróg. Tar éis torthaí gealltanais i múnlaí ainmhithe, rinneadh measúnú ar éifeacht 3 mgmelatonin in aghaidh an lae ar feadh 4 seachtaine ar fheidhmíocht mótair agus cáilíocht codlata i staidéar beag a bhain le 18 othar PD.

Is gearáin choitianta i PD iad suaitheadh ​​codlata agus féadfaidh siad cúrsa níos ionsaithí a fhógairt agus dul chun cinn níos gasta i dtreo meath cognaíocha [434]. Léirigh an triail gur fheabhsaigh melatonin cáilíocht suibiachtúil codlata ach ní raibh aon éifeacht aige ar fheidhmíocht mhótair [435].

I bhfianaise na leibhéil arda iarainn i néaróin nítrigine agus rannpháirtíocht iarainn i dtáirgeadh ROS, rinneadh measúnú ar éifeachtúlacht chelators iarainn ar dtús i staidéar píolótach ar 22 rannpháirtí (DeferipronPD, NCT01539837) agus léirigh sé feabhas mótair neamhshuntasach [436] ina dhiaidh sin a triail chéim 2/3 ag clárú 37 othar sa lámh gníomhach agus 40 sa phlaicchlár (FAIR PARK-I, NCT00943748) agus a léirigh laghdú iarainn sa substantianigra chomh maith le feabhsú mótair [437].

Faoi láthair, tá triail chliniciúil leathnaithe, ag clárú 372 rannpháirtí (FAIR PARK-II, NCT02655315), gníomhach ach níl sé ag earcú [394].

Níl oibreáin eile, mar agónaithe comhghníomhaithe PPAR-1 (PGC-1 ), feabhsaitheoirí Nrf2, comhdhúile frithocsaídeacha nó nádúrtha ach i gcéimeanna réamhchliniciúla [415] ach amháin i gcás pioglitazone, agónaí comhghníomhaithe PPAR-1, nach bhféadfadh, arna riaradh i dáileoga de 15-45 mg / lá i 210 othar PD (NCT01280123) buntáistí mótair suntasacha a thaispeáint [438].

7.3. Díriú ar Strus Ocsaídeach agus Mitochondria in ALS

Ar feadh na mblianta ba é an t-aon teiripe ceadaithe in ALS ná riluzole, antagonist glutamate a chuireann isteach ar bhás néarónach excitotoxic [439]. 3}}pyrazoline-5-amháin, nó MCI-186), cheadaigh an FDA an móilín in 2017 lena úsáid in ALS [440].

Feidhmíonn Edaravone mar scavenger radacach saor in aisce de radacach hiodrocsaile agus sárocsaile, sárocsaíd hidrigine, agus sárocsaitrít [441], agus gníomhaíonn sé cosán comharthaíochta Nrf2 / HO-1, ag cosaint cealla i gcoinne apoptosis [440], rud a thairgeann sochar cliniciúil measartha. Léiríonn .Melatonin, móilín ingenous a bhfuil baint aige le rialáil an timthriall codlata-múscail, airíonna frithocsaídeacha freisin [442].

In othair ALS mhoilligh sé dul chun cinn lagú mótair [443]. Mar sin féin, níl aon triail chliniciúil le melatonin in ALS ar siúl faoi láthair [394]. Is scavenger radacach hiodrocsaile é aigéad alfa-lipoic agus spreagann sé an ERK/PI3K/Aktpathway, rud a rialaíonn léiriú na ngéinte frithocsaídeacha.

Tá a sábháilteacht agus a éifeachtúlacht inALS á iniúchadh faoi láthair agus á gcur i gcomparáid le riluzole sa triail Explore NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), arna stiúradh ag Scoil Leighis Ollscoil Zhejiang [394].

Laghdaíonn drugaí dopaminergic, mar shampla pramipexole, strus ocsaídiúcháin [444] agus excitotoxicity glutamáit [445]. Rinneadh measúnú ar shábháilteacht agus ar éifeachtúlacht dexpramipexole i roinnt staidéar cliniciúil céimeanna 1, 2, agus 3.

Go dtí seo, léirigh torthaí a foilsíodh ó staidéar multicenter randamach, dúbailte-dall, rialaithe phlaicéabó céim 3 a chláraigh 942 rannpháirtí (EMPOWER, NCT 01281189) próifíl sábháilteachta maith ach éifeachtúlacht neamhshuntasach na láimhe cóireála i gcomparáid le phlaicéabó [446]. in ainneoin torthaí geallta ó staidéar randamach, dúbailte-dall ar shábháilteacht agus infhulaingteacht chéim 2 (NCT00647296) [447].

Táthar fós ag fanacht le torthaí na céime sínte, NCT01622088 [394]. Léiríonn druga eile a úsáidtear faoi láthair i gcóireáil PD, rasagiline, inhibitor monoamine oxidase B, freisin gníomhaíochtaí frithocsaídeacha agus frith-apoptotic, rud a fhágann gur rogha theiripeach féideartha é in ALS.

Rinneadh measúnú ar a sábháilteacht agus a éifeachtúlacht in dhá thriail chéim 2, lipéad oscailte amháin a chláraigh 36 rannpháirtí (NCT01232738), rud a léirigh aon chúrsa cliniciúil feabhsaithe ach mhol apoptosis laghdaithe [448] agus triail dara céim 2, dall-dall, faoi rialú phlaicéabó. (NCT017866030) éifeachtúlacht a mheas, a léirigh torthaí nialasach tar éis 12 mhí de chóireáil [449].

Tá roinnt trialacha déanta freisin ar fhrithocsaídeoirí cothaitheacha agus ar fhorlíonta bia frithocsaídeacha. Tháinig triail chéim 2 le dáileoga arda de coenzyme Q10 in ALS (NCT00243932) i gcrích nach bhfuil dóthain fianaise ann chun triail chéim 3 a chosaint [450], agus cuireadh NCT02588807, triail chéim 1 le forlíontaí bia le haghaidh cóireáil othar le ALS ar fionraí. [394].

Mar sin féin, déanfaidh dhá staidéar breise, pleanáilte ach nach bhfuil earcaithe fós, measúnú ar shábháilteacht agus ar éifeachtúlacht coenzyme Q10 le vitimín E, N-aicéitil cistéin, agus L-cysteine ​​(MICABO-ALS, NCT04244630) agus liposomes polyphenols resveratrol agus curcumin (NCT04654689). ) in othair le ALS.

8. Nótaí Deiridh

Ó theipeanna arís agus arís eile ar dhrugaí a dhíríonn ar mhífheidhm mitochondrial agus ar strus ocsaídiúcháin i ngalar néar-mheathlúcháin, is cosúil go bhfuil sé ró-dhéanach na hidirghabhálacha seo a thosú roimh an diagnóis chliniciúil.

Mar gheall ar athléimneacht na hinchinne i leith maslaí, tá na cascáidí agus na lúba pataigineacha a gcuirtear síos orthu lán-séidte cheana féin, agus tá caillteanas suntasach néaróin tarlaithe cheana féin nuair a chumasaíonn comharthaí cliniciúla diagnóis. D’fhéadfadh go gceadófaí na teiripí seo a thosú sa chéim réamhchliniciúil má dhéantar géiniteacht i ngalar néar-mheathlúcháin teaghlaigh.

Ós rud é nach féidir leis na córais cúram sláinte atá ann faoi láthair luachálacha fairsinge agus ionracha a dhéanamh ar an daonra i gcoitinne, d'fhéadfadh cothú stíl mhaireachtála shláintiúil, le go leor iontógáil frithocsaídeach san aiste bia agus seachaint ocsaídeoirí eisghineacha tosú na ngalar néar-mheathlaithe a chur siar.

Táthar ag súil go soláthróidh taighde leanúnach móilíní ilmhódacha níos éifeachtaí chun cur isteach ar phataigineas na ngalar seo, atá, mar gheall ar aosú an daonra, ina bhagairt dhomhanda.

Maoiniú: Ní bhfuair an taighde seo aon mhaoiniú seachtrach.

Buíochas: Ba mhaith leis an údar buíochas a ghabháil le José L. Quiles as eagarthóireacht a dhéanamh ar an mbailiúchán ábharach spéisiúil seo, chomh maith leis an mbeirt athbhreithneoirí gan ainm as an léirmheas seo a mheas.

Coinbhleachtaí Leasa: Ní dhearbhaíonn an t-údar aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. Albers, DS; Beal Flint, M. Mífheidhmiú Mitochondrial agus Strus Ocsaídeach maidir le hAosú agus Galar Néar-mheathlaithe. I mBun Taighde ar Néaltrú; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Vín, an Ostair, 2000.

2. Zia, A. ; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T. ; Samargán, S. Conairí móilíneacha agus ceallacha a chuireann le hinchleachtadh. iompar. Feidhm Inchinne. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ An neocortex atá ag forbairt agus ag dul in aois: An chaoi a mbíonn tionchar ag géineolaíocht agus eipigineach ar phatrúnáil luathfhorbartha agus ar athrú a bhaineann le haois. Tosaigh. Géinte. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J. ; Allison, DB; Weindruch, R. Iontógáil calórach, agus aosú: Meicníochtaí i gcreimirí agus staidéar ar phríomhaigh neamhdhaonna.Toxicol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW meath meitibileacht Fuinnimh san inchinn ag dul in aois – pathogenesis de neamhoird neurodegenerative. Meitibilítí 2020, 10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Meitibileacht inchinn i sláinte, ag dul in aois, agus neurodegeneration. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Rialú lárnach ar iontógáil bia le linn aosú. J. Fisiol. Cógaslann. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Feidhmeanna lárnacha an chórais orexinergic. Neurosci. Tarbh. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Rialú néarónach ar homeostasis fuinnimh: Taobh amuigh den hypothalamus agus beathú. Metab Cille.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rollaí, A. Rialú hypothalamic ar chodladh le linn dul in aois. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Athbhreithniú córasach ar an litríocht ar an neamhord codlata agus dúiseacht i ngalarParkinson ó 2005 go 2015. Sleep Med. Ath. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzeca, A. ; Leszek, J. ; Ashraf, GM; Ejma, M.; Avila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; et al. Neamhoird codlata a bhaineann le galar Alzheimer: Dearcadh. Tosaigh. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com