Léargais ar Phataiginí Galair Néar-mheathlúcháin: Fócas ar Dhífheidhm Mitochondrial agus Strus Ocsaídeach Cuid 1

Coimriú: De réir mar a théann an daonra in aois, méadaíonn minicíocht na ngalar néarmheathlúcháin. Mar gheall ar dhianthaighde, tá céimeanna tábhachtacha déanta maidir le heascadh pataigineach a shoiléiriú agus tá baint shuntasach ag baint le mífheidhm mitochondrial agus strus ocsaídiúcháin.

Leis an bhfeabhsú leanúnach ar leigheas nua-aimseartha agus ar chaighdeáin mhaireachtála, tá meán-ionchas saoil an duine ag éirí níos faide agus níos faide, rud a chiallaíonn freisin go bhfuil an daonra ag dul in aois ag éirí níos mó agus níos mó serioua s. Cé go gcaithfidh daoine scothaosta aghaidh a thabhairt ar go leor fadhbanna sláinte agus saoil, ní gá go bhfuil caillteanas cuimhne ar cheann de na fadhbanna seo.

Go deimhin, tá go leor daoine scothaosta le cuimhne den scoth. Ní hamháin gur féidir leo a saol laethúil a chothabháil, ach freisin a gcuid taithí saoil a úsáid chun fadhbanna a réiteach. Maidir leis an meath ar chuimhne, cheapann go leor daoine go bhfuil sé seo mar gheall ar aois, ach i ndáiríre níl sé seo ach míthuiscint.

Níl aon bhaint dhíreach ag staidéir le caillteanas agus daonra ag dul in aois. Cibé óg nó aosta, tá an cumas ag ár n-inchinn iad féin a dheisiú, chomh fada agus a dhéanaimid oiliúint go rialta, is féidir linn ár gcuimhne a fheabhsú. Tá an meath ar chuimhne na ndaoine scothaosta níos mó toisc nach ndéantar a n-brains a fheidhmiú go hiomlán, rud a fhágann go dtiocfaidh meath ar inchinn.

Is féidir linn roinnt beart a dhéanamh chun ár gcuimhne a neartú, mar shampla ár n-inchinn a fheidhmiú trí ghníomhaíochtaí éagsúla cosúil le léamh, scríobh, péinteáil, taisteal agus sóisialú. Ina theannta sin, is féidir linn aird a thabhairt freisin ar aiste bia agus nósanna maireachtála, mar shampla dea-chaighdeán codlata a chothabháil, aiste bia cothrom, agus iompraíochtaí míshláintiúla a sheachaint mar chaitheamh tobac nó ól.

Dá bhrí sin, níor cheart dúinn béim a chur ar an meath ar chuimhne mar gheall ar aosú an daonra, ach ba cheart dúinn a bheith níos gníomhaí maidir leis an inchinn a fheidhmiú agus a chothabháil. Trí fheabhas a chur ar ár gcuimhne, is féidir linn ár sláinte agus ár saol saor a chosaint. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach, toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeacht Cistanche ó na comhábhair ghníomhacha éagsúla atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinn a chur chun cinn ar bhealaí éagsúla.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Mar sin féin, tá an chóireáil atá ar fáil i ngalar Alzheimer, galar Parkinson, agus scléaróis cliathánach amyotrófach go príomha mar shiomptóim, ag soláthar buntáistí beaga agus, ar a mhéad, ag moilliú ar dhul chun cinn an ghalair.

Cé gur i suíomh réamhchliniciúil, thug drugaí a dhírigh ar mhífheidhm mitochondrial agus strus ocsaídiúcháin torthaí spreagúla, theip ar thrialacha cliniciúla nó bhí torthaí neamhchinntitheacha acu. Is dócha go mbeidh na cascáidí pataigineacha lán-séidte faoi thráth na diagnóise cliniciúla agus go bhfuil líon suntasach néaróin tar éis meathlú cheana féin, rud a fhágann go bhfuil sé dodhéanta do mhóilíní atá dírithe ar mhiotochondria nó frithocsaídeach an próiseas a stopadh nó a aisiompú.

Go dtí go soláthróidh taighde breise móilíní níos éifeachtaí, féadfaidh stíl mhaireachtála shláintiúil, le neart frithocsaídeoirí aiste bia agus seachaint ocsaídeoirí eisghineacha tús na néarmheathlaithe a chur siar, agus d’fhéadfadh cásanna teaghlaigh leas a bhaint as tástáil ghéiniteach agus teiripe ionsaitheach a thosaigh sa chéim réamhchliniciúil.

Keywords: mífheidhm mitochondrial; strus ocsaídiúcháin; frithocsaídeoirí; galar Alzheimer; galar Parkinson; scléaróis cliathánach amyotrophic.

1. Réamhrá

Comhlachaithe ag dul in aois sraith d’easnaimh fiseolaíocha agus leibhéal athraitheach de lagú cognaíocha, a bheith ina fhachtóir riosca mór freisin do ghalair neurodegenerative ar nós galar Alzheimer (AD), galar Parkinson (PD), nó scléaróis cliathánach amyotrophic (ALS) [1].

Ón méid ollmhór taighde a bhí dírithe ar na meicníochtaí a bhaineann le dul in aois agus néar-mheathlú a réiteach tháinig roinnt píosaí den bhfreagra chun cinn, ach tá bealach fada againn fós chun an pictiúr iomlán a thuiscint. Dealraíonn sé, áfach, go bhfuil ról mór ag damáiste ocsaídiúcháin a tharlódh de bharr saorradacach agus mífheidhm mitochondrial sa dá phróiseas.

2. Gnáth-Aosú

Tarlaíonn dul in aois na hinchinne ag leibhéil mhóilíneacha, cheallacha agus histeolaíocha [2]. Comhcheangail sé leibhéil níos ísle de ghníomhaíocht meitibileach néaróin, athruithe subtle ar struchtúr néaránach i gciorcaid roinnt néaróin, chomh maith le atrophy synaptic, neamhghnáchaíochtaí cítea-chnámharlaigh, carnadh líocha fluaraiseacha, agus astrocytes imoibríoch agus microglia [3,4].

Pointí taighde i dtreo an hypothalamus mar thionscnamh agus rialú an meath de réir a chéile ar mheitibileacht fuinnimh an chomhlachta ar fad [5,6]. Trí secretion neurohormones, naisc leis an gcóras inchríneacha, agus réamh-mheastacháin an núicléas orexinergic leis an gcóras gníomhachtú reticular [5], rialaíonn an hypothalamus leibhéil strus, meitibileacht, codlata, agus bíonn tionchar aige ar cháilíocht na beatha a fheictear go suibiachtúil agus ar bhunú caidrimh shóisialta [5]. 7–9].

Féadfaidh díghiniúint an núicléis suprachiasmatic cur freisin le neamhoird circadianrhythm agus codlata lagaithe [10-12]. Má theorannaítear codlata, d’fhéadfadh táirgí dramhaíola néar-tocsaineacha carnadh agus teorainn a chur le neurogenesis san inchinn atá ag dul in aois, ag adhaint timthriall fí a mhéadaíonn an próiseas neurodegenerative [13].

Cuireann fachtóirí breise le meath meitibileacht na gcealla inchinn. Braitheann meitibileacht cheirbreach go príomha ar sholáthar leanúnach glúcóis agus ocsaigine tríd an sreabhadh fola, agus, go pointe teoranta, ar lachtáit [14].

Déantar iontógáil glúcóis néarónach a idirghabháil trí iompróirí glúcóis (GLUTanna), agus ina dhiaidh sin déantar é a thiontú go glúcóis-6-fosfáit (G6P) le heicseocráis. Mar sin, cuireann infhaighteacht ATP, ag brath ar sholáthar ocsaigine agus fosfarú ocsaídiúcháin mitochondrial (OXPHOS), isteach ar iontógáil glúcóis [5,15]. Táirgeann OXPHOS méideanna suntasacha níos airde ATP i gcomparáid le glicealú [16,17].

Le linn dul in aois, is féidir le mífheidhm mitochondrial agus sintéis laghdaithe ATP a bheith mar thoradh ar mheitibileacht laghdaithe, chomh maith le hathruithe soithíoch as a dtagann soláthar teoranta ocsaigine.

Déanann an caiteachas ard fuinnimh cheallacha sa néarchóras, a úsáidtear le haghaidh tarchur synaptic (thart ar 80% de thomhaltas fuinnimh na hinchinne) [18,19], synaptogenesis, bearradh andsynaptic [18,20] ráta ard giniúna ocsaigine imoibríoch. go príomha ag leictreoin a sceitheann as an slabhra iompair leictreon mitochondrial (ETC).

Ní féidir leis na cosaintí frithocsaídeacha giniúint iomarcach fréamhacha saor in aisce a neodrú agus cuireann sé le strus ocsaídiúcháin, a bhaineann le dul in aois ó na 1950idí, nuair a mhol Harman go ndéanfaí damáiste saor ó radacach do bhithmhóilíní, mar phróitéiní, lipidí, agus DNA, ina chúis le hasbhaint a gcuid bithcheimiceach agus feidhm fiseolaíoch in aosú [21].

Go deimhin, léirigh taighde comhdhéanamh athraithe fosfailipidí in inchinn daoine agus ainmhithe d'aois mar aon le giniúint mhéadaithe malondialdehyde (marcóir sárocsaídiúcháin lipid), a fhoirmíonn taiscí a bhaineann le lipofuscin intéirríneach [22], agus iarmhair charbóinile ardaithe (marcóir ocsaídiúcháin próitéine) [22]. 23].

Ina theannta sin, laghdaíonn aosú córais cosanta theantioxidant, mar shampla an córas glutathione astrocytic [24], a thuilleadh potentiates strus ocsaídiúcháin [2]. Mitochondria dul faoi shraith na n-athruithe a bhaineann le haois ar nós ilroinnt nó méadú [25], DNA mitochondrial méadaithe (mtDNA). ) damáiste ocsaídiúcháin [26], feidhmeanna taispeántais an tslabhra riospráide [27] agus homeostasis cailciam [28].

Baineann na hathruithe seo le laghdú ar na leibhéil NAD+ intracellular a chuireann isteach ar fheidhm na n-einsímí spleácha NA ar nós sirtuins (SIRT) agus déacetylases histone [29,30]. Is einsímí caomhnaithe an-éabhlóideacha iad sirtuins a bhfuil baint acu le rialáil na saolré agus an dul in aois in orgánaigh éagsúla, ó ghiosta go mamaigh [31].

I mamaigh, tá SIRT 3, 4, agus 5 lonnaithe sa mitochondria, SIRT 2 sa chitosól, agus SIRT 1, 6, agus 7 lonnaithe sa núicléas [32]. Tá sé léirithe ag taighde go bhfuil SIRT 1, go príomha sa hypothalamus, ina phríomhghníomhaí maidir le haosú agus fad saoil in orgánaigh mhamach a rialú [33,34].

Níor tugadh aird ar dtús ar ghiorrú na telomeres, a chothaíonn cobhsaíocht chromosómach le linn macasamhlú cille [35], mar go raibh tionchar tábhachtach aige san inchinn ós rud é go bunúsach is cealla iarmitotic iad na néaróin nach ndéantar a mhacasamhlú a thuilleadh.

Mar sin féin, tugadh dúshlán don dearcadh seo trí ghníomhaíocht timthriall cille a léiriú i 10-20% de néaróin sa cortex de inchinn aosaithe sláintiúil agus in AD [36,37], chomh maith le láithreacht gaschealla néaracha sna criosanna subventricular agus subgranular, i. na plexuses coroid agus meninges [38]. Ina theannta sin, déanann cealla glial (go háirithe microglia) macasamhlú go gníomhach, le telomeres ag giorrú de réir a chéile tar éis gach macasamhlú ceallach [39].

Spreagann aosú feinitíopa athlastach freisin, ar lena linn, mar fhreagra ar shócháin agus damáiste DNA, cuireann fachtóir núicléach-κB (NF-κB) tús le trascríobh fachtóir tumornecrosis- (TNF- ) agus interleukins athlastacha éagsúla (IL-1, IL). -6, IL-8) [40].

Tá ról ríthábhachtach ag ROS sa phróiseas seo, ós rud é go bhfosfar agus go ndíghrádaíonn siad IκB, a cheanglaíonn agus a dhíghníomhaíonn NF-κB [41]. Cuireann méideanna ísle de ROS tús le cascáidí comharthaíochta pro-marthanais, an NF-κB gníomhachtaithe a shochtann c-Meitheamh N-críochfort kinases (JNKs) agus apoptosis agus géinte frithocsaídeacha agus frith-apoptotic upregulating mar superoxidedismutase mangainéise (MnSOD) [42].

Mar sin féin, gníomhaíonn tiúchan arda ROS kinases tríphróitéin NF-κB agus cuireann siad tús le cosáin comharthaíochta strus ceallacha. Athraíonn néaróin damáiste cothromaíocht theionic sa spás interstitial agus mar thoradh ar scaoileadh cytokine, rud a ghníomhachtú microglia [43,44].

Cé go bhfuil róil thábhachtacha ag TNF- i bhfoghlaim agus plasticity synaptic [45], beidh gníomhachtú microglial iomarcach ina chúis le meath ar shionapses agus lagú feidhmiúcháin, arb iad is sainairíonna iad a bheith ag dul in aois agus neurodegeneration [46].

Ina theannta sin, spreagann na freagairtí athlastacha fachtóirí trascríobh eile, mar shampla trasduchtóir comhartha agus trascríobh gníomhachtaithe (STAT{0}}) agus receptor-gáma-gníomhaithe iomadóra peroxisome (PPAR), ag imirt ról tábhachtach i mbithgenesis mitochondrial [47]. .

Mar sin, is féidir leis an bhfeinitíopa secretory a bhaineann le senescence (SASP), go háirithe i astrocytes, galair neurodegenerative a bhaineann le roinnt aoise a spreagadh [48].

3. Mitochondria san Inchinn

Braitheann an ghníomhaíocht meitibileach cheirbreach ard go príomha ar phosphorylation ocsaídiúcháin le haghaidh táirgeadh ATP. Mar sin féin, feidhmíonn mitochondria feidhmeanna tábhachtacha eile san inchinn freisin.

Mar thoradh ar an gcomharthaíocht leanúnach tá éagsúlachtaí leanúnacha i dtiúchan cailciam citosólacha agus tá ról ríthábhachtach ag mitochondria i gcomhar leis an reticulum endoplasmic i rialáil neurotransmission trí chailciam a mhaolánú i gcríochfoirt presynaptic agus leibhéil cailciam somato-dendritic a rialáil [49,50]. Thairis sin, timthriall mitochondria rialáilcell agus bás cille a rialú [51].

Chun na feidhmeanna éagsúla seo a bhaint amach, tá sé ríthábhachtach folláine mitochondrial a chothabháil, rud a éilíonn meicníochtaí rialaithe cáilíochta éifeachtacha [52], a bhaintear amach trí bhith-ghineas mitochondrial agus eamhnú (scaradh orgánail amháin ina dhá orgán nó níos mó iníonacha, atá riachtanach chun cealla a roinnt nó a fhás le chéile). líon leordhóthanach mitochondria), comhleá (próiseas trína ndéantar comhpháirteanna comhroinnte mitochondria), agus mitochondria (deireadh a chur le mitochondria damáiste sula dtéann siad chuig apoptosis na cille ar fad) [53,54].

Ina theannta sin, ní mór mitochondria a gháinneáil feadh axons chun fuinneamh a sholáthar ar fud an axon [2].

3.1. Slabhra Riospráide Mitochondrial agus Táirgeadh ROS

Tá membrane mitochondrial seachtrach spúinseach (OMM) ag mitochondrion, a cheadaíonn saorghluaiseacht iain bheaga agus móilíní neamhluchtaithe, agus membrane mitochondrial inmheánach neamh-thréscaoilteach (IMM), a chlúdaíonn an maitrís mitochondrial.

Idir theIMM agus OMM tá an spás idirmembrane [55]. Is éard atá sa slabhra iompair leictreon mitochondrial (ETC) roinnt coimpléisc próitéine atá suite san IMM a úsáideann na leictreoin a bhaintear as dinucleotíd adenine nicotinamide laghdaithe (NADH) agus dinucleotide flavinadenine (FADH2) ón timthriall Krebs chun prótóin a phumpáil ón maitrís isteach sa spás idirpheile. grádán féideartha a ghiniúint trasna an IMM, a úsáidfear sa chéim dheireanach de OXPHOS chun ATP a shintéisiú [56].

Chun feidhmiú i gceart, ní mór na coimpléisc seo a chur le chéile leis an IMM fillte (mitochondrial cristae) i struchtúir atá cumraithe go sonrach [57]. Fiú amháin faoi ghnáthchoinníollacha, sceitheann 1-2% den ocsaigin iomlán a ídíonn agus gineann ROS [58].

Tá ar a laghad ocht suíomh mitochondrial in ann ROS a ghiniúint, agus is iad coimpléisc I, II, agus III na príomh-ranníocóirí [55,59].Trí sárocsaídiú lipid, ocsaídiú próitéin, agus damáiste DNA, féadann an ROS ginte feidhm mitochondrial a athrú agus an ráta a mhéadú. de tháirgeadh ROS, rud a chríochnaigh indegeneration néaróin [60,61].

3.2. Mitochondria agus Homeostasis Cailciam Cellular

Tá baint ag cailciam le go leor feidhmeanna néarónacha, mar shampla difreáil, scaoileadh vesicle agus tarchur synaptic, nó bás agus maireachtáil cille [62,63]. Feidhmíonn luaineachtaí neamhbhuan sa Ca2+ cítosólacha mar dhara teachtairí.

Tá leibhéil Ca2+ cítosólacha saor in aisce i nana-ranganna, agus tá na leibhéil eischeallach milleach. Tarlaíonn sní isteach cailciam trí bhealaí cailciam ligandoibrithe nó voltas-gated (VGCCanna), ach is féidir Ca2+ a scaoileadh freisin ó siopaí Ca2+ laistigh, a bhfuil ról lárnach ag an reticulum endoplasmic (ER) [64] ina measc. Is cúis le scaoileadh Ca2+ ón ER [65] é agonist ceangailteach le gabhdóirí inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) nó le ryanodinereceptors (RyRs).

Mar sin féin, le go mbeidh na méaduithe Ca2+ citosólacha gairid, ní mór cailciam a ghlanadh go tapa trí chailciamifelux, ceangailteach le Ca2+-próitéiní maolánacha [66], nó iontógáil isteach san ER nó miteachondria [62] .

Baintear eisreabhadh Ca2+ amach ag an scannán plasma Ca2+-ATPase, a phumpálann Ca2+i gcoinne an ghrádán tiúchana agus ATP á hidrealú, agus an malartóir Na+/Ca{2+(NCX ), a bhraitheann an grádán sóidiam chun Ca2+ [67] a easbhrú.

Déanann an reticulum sarco-endoplasmic Ca2+-ATPase (SERCA) [68] ER Ca{0}} atá ag brath ar ATP [68], agus déantar an glacadh le Mitochondrial Ca2+ a idirghabháil ag roghnaíoch anian-spleách ar voltas Próitéiní cainéal (VDCAanna), a dhéanann idirghabháil Ca2+ aistrítear isteach sa spás idirpheileáin, óna n-aistríonn an t-uniporter Ca2+ miteachondrial (MCU) atá lonnaithe IMM an cailciam isteach sa mhaitrís miteachondrial.

Gníomhaíonn méaduithe ar chailciam mitochondrial na dehydrogenases ETC agus táirgeadh ATP [69]. Mar sin féin, is féidir le ró-ualach cailciam an cumas membrane mitochondrial a athrú, an pore trasdula tréscaoilteachta mitochondrial (MPTP) a oscailt, agus mar thoradh ar scaoileadh c cytochrome [70].

Mar sin, ní mór tiúchain Ca2+ miteachondrialacha a choigeartú go beacht.

Malartóir mitochondrial Na+/Ca2+ atá lonnaithe san IMM, ar a dtugtar NCLX mar is féidir leis freisin Li+ a mhalartú le haghaidh Ca2+, easbhrúíonn sé Ca2+ ón mitochondrialmatrix trí úsáid a bhaint as grádán leictriceimiceach de Na+[71], agus ón spás idirmembrane tá Ca2+ easbhrúite ag an malartóir Na+/Ca2+ 3 agus VDACs [72]. Léiríonn Fíor 1 na meicníochtaí a bhaineann le hoiméastáis cheallacha cailciam.

Fíor 1. Homeostasis cailciam intracellular. Déantar sní ceallacha Ca2+ a idirghabháil trí chainéil chailciam arna ngatha le voltas (VGCC), cainéil chailciam ligand-gate (LGCC), agus, i gcúinsí eisceachtúla, trí fheidhmiú droim ar ais an mhalartóra sóidiam/cailciam (NCX).

Ina theannta sin, is féidir Ca{0}} a scaoileadh ón ER tar éis inositol-1,4,5-trífhosfáit (IP3) atá ceangailteach gabhdóirí sainiúla (IP3R) nó na gabhdóirí ryanodine (RyR).

Gintear IP3 trí ligands a cheangal le gabhdóirí plasmalemmal-chúpláilte le Gprotein, a ghníomhaíonn fosfailipáis C chun fosfatidylinositol 4,5-défhosfáit a scoilt, agus an dara teachtaire IP3 mar thoradh air.

Baintear barrachas cailciam cíteabólach trí eisreabhadh tríd an NCX agus membrane plasmaCa2+ ATPase (PMCA) agus glactar isteach in ER ag an reticulum sarcoendoplasmic Ca2+-ATPase (SERCA).

Mitochondria maolánsicatosolic cailciam tríd an uniporter cailciam miteachondrial (MCU) agus easbhrúite barrachas Ca2+ tríd an malartóir Na+/Ca{2+(NCLX). Ina theannta sin, feidhmíonn próitéiní ceangailteacha Ca2+ citosólacha (CBP) mar thrasduchtóirí comhartha.

Agus na tiúchain Ca2+ intracellular á rialú, idirghníomhaíonn miteachondria leis anER trí sheicní ER a bhaineann le miteachondria (MAMs) [73], micrfhearainn nach bhfuil san OMM ach 10-100 nanaiméadar seachas an ER [74,75].

Saibhrítear na réimsí seo ininositol 1,4,5-gabhdóirí triphosphate (IP3Rs) [76] a fhoirmíonn coimpléisc fheidhmiúla le VDACs trí chaperone, Grp75 (próitéin rialaithe glúcóis 75), a bhaineann leis an teaghlach próitéin heatshock 70 [77] ].

IP3R-Grp75-rialaíonn coimpléisc VDAC aistriú Ca2+ ón ER go mitochondria [74]. Tá ceapadh ER chuig mitochondria á rialú ag próitéin sórtála braisle aigéadach phosphofurin 2 (PACS2) [78]. Mar thoradh ar shuíomhanna teagmhála laghdaithe idirER agus mitochondria de bharr scriosadh PACS2 tá ilroinnt mitochondrial agus apoptosis [79].

Tá PACS2 nasctha go feidhmiúil le fosfatidylserine synthase-1 (PSS1), einsím atá suite i MAManna a dhéanann idirghabháil ar aistriú lipidí idir ER agus mitochondria [80]. Fuarthas go raibh PACS2 agus PSS1 upregulated i lucha transgenic AD chomh maith le hothair ashuman le AD déanach-tosú [74,81]. Tá cur síos déanta ar roinnt comhpháirteanna eile de MAManna a bhfuil baint acu le hoiméastáis chailciam agus cascáidí comharthaíochta, mar shampla:

- Bap31 (próitéin 31 atá bainteach le receptor cille), a idirghníomhaíonn leis an próitéin OMM Fis1 [82];

- VAPB (próitéin B a bhaineann le membrane atá bainteach le veinír), a idirghníomhaíonn le próitéin OMM tyrosine phosphatase-interactive protein 51 [83];

- Sig-1R (Sigma neamh-opioid intracellular 1-receptor 1), caomhnóir a cheanglaíonn Grp78; faoi choinníollacha struis ER, Grp78 dícheangail ó raftaí lipid ER agus a ghníomhaíonn freagairt próitéine neamhfhillte (UPR) [ 84,85];

- Próitéin kinase-mhaith reticulum kinase endoplasmic reticulum (PERK), a, nuair a ghníomhachtú atreduces sintéis próitéin go dtí go bhfuil an próitéin carntha neamhfhillte glanta [86].

3.3. Dinimic Mitochondrial

Is orgánailéil dhinimiciúla iad mitochondria, agus iad in ann a n-uimhir, a gcruth, a méid agus a suíomh sa chíteaplasma a mhodhnú trí dhá phróiseas contrártha a chothromú go cúramach: comhleá mitochondrial agus eamhnú [87].

Tá an t-eamhnú á rialú ag dhá phróitéin: Drp1 (próitéin a bhaineann le dinimín/cosúil le 1) agusDnm2 (dinimin 2) [88]. Is é an chéad chéim ná an reticulum endoplasmic a fhilleadh timpeall na mitochondria agus trastomhas an dara ceann a laghdú ó 300-500 nm go dtí thart ar 150 nm [89]. Míníonn an comhlachas spásúil a bhaineann le mtDNA a mhacasamhlú leis na suíomhanna teagmhála ER-mitochondriacontact an dáileadh mtDNA sna organelles macasamhlaithe [90].

Tar éis na céime seo, earcaítear an próitéin cítosólach Drp1 chuig an suíomh constriction atá marcáilte cheana féin ar an OMM agus ceangailte leis an membrane fosfailipid ag próitéiní oiriúnaithe mar MFF (fachtóir eamhnaithe mitochondrial) agus próitéiní dinimic mitochondrial 49 agus 51 (MiD49 agusMiD51) [91].

Tar éis earcaíocht Drp1, cruthaítear struchtúr cosúil le fáinne timpeall na mitochondria [92], agus ina dhiaidh sin cuireann hidrealú GTP le constriction an membrane mitochondrial [87].

Is í an chéim dheiridh ná earcú Dnm2, GTPase a chruinníonn le chéile ag an suíomh marcáilte agus a chríochnaíonn an próiseas eamhnaithe [93]. Tá constriction agus roinnt theIMM ag brath ar chailciam agus tarlaíonn sé ag láithreáin teagmhála ER-mitochondria, b'fhéidir fiú roimh earcaíocht Drp1 [94].

Is é an comhleá mitochondrial an próiseas os coinne, trína comhleá seicní dhá mitochondria, as a dtagann ceann amháin mitochondrion agus a cheadaíonn do roinnt comhpháirteanna riachtanacha idir an dá organelles.

Tá an próiseas á rialú ag dhá phróitéin eile le gníomhaíocht GTPase, Mfn1 agus Mfn2 (mitofusins ​​1 agus 2) chun an OMM a chomhleá, agus tá comhleá an IMM faoi rialú GTPase eile, OPA1 (atrophy snáthoptaice 1) [95].

Tar éis dhá mitochondria (idirghabhála trí na fearainn GTP), méadaíonn an dá OMM in aice láimhe a n-achar dromchla teagmhála agus ina dhiaidh sin a gcomhleá mar gheall ar hidrealú GTP, athruithe comhfhoirmithe ina dhiaidh sin, agus oligomerization Mfns [96].

Tar éis OMMfusion, déantar comhleá IMM a idirghabháil le OPA1 a cuireadh isteach le IMM, ar féidir é a scoilt le metalloproteases atá faoi cheangal dhá membrane, OMA1 agus YME1L, agus mar thoradh air sin tá dhá bhlúire meáchain mhóilíneach ard (L-OPA1) agus trí blúirí níos giorra (S-OPA1) [97] .

Tá idirghníomhaíocht L-OPA1 le cardiolipin, a cuireadh isteach san IMM, ríthábhachtach chun comhleá membrane a thiomáint [98]. Rialaíonn an t-iarmhéid idir scoilteacht OMA1 nó YME1L de OPA1 eamhnú mitochondrial [99].

Cothaíonn spreagadh OXPHOS scoilteacht YME1L de OPA1 agus miteachondrialú, agus is freagra ar strus é scoilteacht OPA1 trí OMA1, agus d’fhéadfadh sé scoilteacht mitochondrial a aslú freisin [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com