Neamhnormáltachtaí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha a bhaineann le galair uath-imdhíonacha: Na naisc ghéiniteacha (2）)

T ceall agus galair uath-imdhíonta

Is bithmharcóir é leathnú cealla T féin-imoibríocha i go leor galair uath-imdhíonta, rud atá riachtanach chun freagairtí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon a chomhordú agus chun damáiste fíocháin a spreagadh. Ina measc seo, is í cill T CD4+ an príomh-ranníocóir trí roinnt cítocíní, ceimicíní, agus idirghníomhú cille-chealla a scaoileadh. Mar a pléadh thuas, baineadh úsáid as GWASanna go forleathan chun géinte so-ghabhálachta i galair uath-imdhíonachta a aithint, agus aithníodh roinnt sócháin gaolmhara sna cealla T, lena n-áirítear SNPanna in IL23R, IL17A / F, IL21, JAK2, STAT2, CARD9, CCR6, etc. .(Kochi, 2016). Nuair a dhéantar iad a ghníomhachtú ag cealla léirithe antaiginí (APCanna), déanann cealla CD4+ idirdhealú a dhéanamh ar línte ar leith ar bhealach a bhraitheann ar an gcomhthéacs le feidhmeanna uathúla, lena n-áirítear cúntóir T (Th) 1, Th2, Th17, Th9, cúntóir follicular T. (Tfh) agus cealla T (Treg) rialála.

sochair cistanche do na fir-neartú chóras imdhíonachta

Fo-thacair chealla T agus galair uath-imdhíonachta

Cealla Th1/Th2

Trí scór bliain ó shin, roinn Mosmann agus Coffman cealla cabhrach T ina dhá ghrúpa: cealla Th1 agus Th2 T. Cuireann cealla Th1 IFN- agus tá siad tábhachtach maidir le himdhíonacht cheallacha agus galair uath-imdhíonta, ach cuireann cealla Th2 IL-4, IL-5, agus IL-13 in iúl, agus baineann siad le himdhíonacht ghreannmhar agus galair ailléirgeacha. (Mosmann agus Coffman, 1989). Bhí paraidím dhénártha Th1/Th2 i réim le beagnach dhá scór bliain go dtí gur nochtadh meicníochtaí nua eile i múnlaí luiche de ghalair uath-imdhíonta go luath sa chéid seo. Is imreoirí pataigineacha tábhachtacha iad cealla Th1 i ngalar uath-imdhíonachta. Tá forbairt cealla Th1 ionduchtaithe ag IL-12 agus IFN- agus tá sé rialaithe go docht ag an máistir-fhachtóir trascríobh T-bet. Is é ceann de na príomhfheidhmeanna atá ag cealla Th1 ná IFN- , cítocín pro-athlastach tábhachtach a ghníomhaíonn macrophage agus a uasrialaíonn léiriú MHC-II ar APCanna. Fuarthas léiriú IFN ardaithe i roinnt galair uath-imdhíonachta, lena n-áirítear IBD, MS, RA, othair SLE, etc. Léirigh cealla T a insíothlú sa lárchóras néaróg le linn einceifilíteas uath-imdhíonachta turgnamhach (EAE), samhail luch MS, méadú ar IFN- agus secretion lymphotoxin, ach ní IL-4, rud a thugann le fios go bhfuil Th1 in ionad cealla Th2 riachtanach sa mhúnla seo (Ando et al., 1989). Mar sin féin, tá lucha a bhfuil easnamh IFN orthu fós i mbaol EAE. Léirigh staidéir níos déanaí go bhfuil IL-23, in ionad IL-12 a roinneann an slabhra coiteann p40 le IL-23, riachtanach le haghaidh pataigineacht EAE (Cua et al., 2003), as a dtagann an sainaithint cealla Th17 uath-imdhíonachta agus an cheist faoi fheidhm chealla Th1 i ngalar uath-imdhíonachta. Léirigh na staidéir seo a leanas go gcothaíonn IL-12 agus IL-23, chomh maith le cealla modhnaithe Th1 agus Th17, cineálacha ar leith EAE le feinitíopaí paiteolaíocha éagsúla agus loit ghalraithe (Kroenke et al., 2008). Thairis sin, éascaíonn cealla Th1 cealla Th17 chun dul isteach sa lárchóras néaróg (O'Connor et al., 2008). Ar an gcaoi chéanna, tá feidhm phataigineach cealla Th1, lena n-áirítear a mhóilín éifeachtóra IFN- nó na fachtóirí rialála T-bet agus STAT4, le fáil i galair autoimmune eile, lena n-áirítear uveitis autoimmune turgnamhach (EAU), airtríteas collagen-spreagtha (CIA) agus colitis. (Raphael et al., 2015).

Is é IL-4 agus IL-2 is mó is cúis le forbairt cille Th2 agus úsáidtear GATA3 mar an máistir-fhachtóir trascríobh. I gcomparáid le cealla Th1 agus Th17, tá feidhm na gcealla Th2 maidir le galair uath-imdhíonachta a rialú srianta agus níl an staidéar chomh maith céanna uirthi. Rinneadh staidéar forleathan ar ról pataigineach cealla Th2 in asma, agus faomhadh roinnt drugaí a dhíríonn ar chitocíní a bhaineann le Th2- le bheith éifeachtach in othair asma thromchúiseacha (Lee et al., 2021; León agus Ballesteros-Tato, 2021). ). Forbraíonn lucha easnamhacha Lyn, rialtóir diúltach Th2 tábhachtach, freagairt Th2 láidir le asma dian (Beavitt et al., 2005). Is díol spéise é go bhforbraíonn na lucha seo galar uath-imdhíonachta spontáineach a dhéanann aithris ar neifrítis cosúil le lupus ag céim dhéanach an tsaoil, le IgE féin-imoibríoch méadaithe, agus nuair a scriostar táirgeadh IgE go mór laghdaigh táirgeadh IgE agus déine galair feabhsaithe (Charles et al., 2010). Ag cur san áireamh feidhm IL-4 maidir le haicme imdhíon-ghlóbailin cille B a aslú chun aistriú go IgG1 agus IgE, d’fhéadfadh Th2 a bheith tábhachtach chun freagairtí uath-imdhíonachta B cille B a idirghabháil.

cealla Th17

Fuarthas amach feidhm uathúil IL-23 chun IL-17chealla T a tháirgeann A agus galair uath-imdhíonta a aslú, ach ní IL-12, an t-ionduchtóir cille Th1 a roinneann fo-aonad p40 coitianta le IL-23, le fios go láidir go bhfuil fo-thacar cealla T ar leith ann (Cua et al., 2003). In 2005, bhunaigh ár ngrúpa agus grúpaí eile fo-thacar cealla T nua, cealla Th17, bunaithe ar a n-IL-17Feidhm rúnaithe agus riachtanais forbartha neamhspleácha.

In ainneoin a dtábhacht i bhfreagraí imdhíonachta cosanta óstach agus homeostasis fíocháin a chothabháil, is cúis le freagraí iomarcacha cille Th17 athlasadh fíocháin éagsúla agus galair uath-imdhíonacha iomadúla, arna léiriú ag minicíocht ard cealla Th17 san fhuil nó in orgáin a bhfuil tionchar orthu. I scléaróis iolrach, tá IL-17A ardaithe le fáil le fada i loit othar gníomhach, agus aistríonn cealla Th17 go héifeachtach tríd an mbacainn fola-inchinn agus maraíonn siad néaróin. In othair airtríteas, tháinig méadú suntasach ar leibhéil IL-17A i sreabhán synovial, rud a chothaíonn osteoclastogenesis go díreach. Ar an dul céanna, mhéadaigh slonn IL-17In othair CD gníomhacha agus UC araon (Korn et al., 2009). Ina theannta sin, ardaíodh slonn mucosal i neamhfhreagróirí teiripe frith-TNF i gcomparáid leo siúd in othair a d’fhreagair (Schmitt et al., 2019). Tá roinnt sócháin ghnóthachan feidhme nasctha san ais Th17/ IL-17 ag GWAS le go leor galair uath-imdhíonta, lena n-áirítear SNPanna in IL23R, CCR6, agus IL17A/F (Kochi, 2016). Deimhníodh a thuilleadh ról bunriachtanach na gcealla Th17 ag cohórt mór staidéir chliniciúla a dhíríonn ar phríomh-chomhpháirteanna i gconairí gaolmhara Th17-, lena n-áirítear IL-6, IL-23, IL{{27 }}, STAT3, agus IL-17RA, a phléifear ar ball. Tá forbairt cealla Th17 rialaithe go docht ag modhnuithe epigenetic, líonraí trascríobh, agus cítocíní iolracha. Tá ROR t agus ROR , a léirítear go mór i gcealla Th17 i gcomparáid le línte eile, ina dhá fhachtóir trascríobh riachtanacha do chealla Th17. Tá an teaglaim de TGF- agus IL-6 riachtanach do thionscnamh cille Th17, agus IL-1 agus IL-23 feabhsaithe a thuilleadh ar fhreagra Th17. Mar sin féin, i ndaoine, tá IL-21, in ionad IL-6, níos tábhachtaí maidir le cealla Th17 a aslú i gcomhar le TGF- (Dong, 2021). Tá pataigineacht cille Th17 rialaithe go sonrach. Is é IL-23 an cítocín ríthábhachtach chun cealla phataigineacha Th17 a aslú, chomh maith le TGF{- 3 agus SAAanna. Nocht an staidéar aonchealla freisin go leor rialtóirí pataigineachta, lena n-áirítear Gpr65, Plzp, Toso, agus Cd5l. Is ábhar spéise é, fuarthas amach i dtaighde a rinneadh le déanaí go gcuireann IL-17A teorainn le pataigineacht Th17 trí thrúcht uathchríneach IL-24 a spreagadh (Chong et al., 2020).

Tá baint ag fachtóirí comhshaoil ​​freisin le forbairt cille Th17 agus pataigineacht a rialáil. Tá micribhiota, cosúil le baictéir commensal SFB, riachtanach chun cealla Th17 intestinal a aslú ag staid sheasta, agus spreagann pataiginí mar Citrobacter rodentium cealla Th17 pataigineacha éagsúla tras-scríobhacha agus meitibileach (Omenetti et al., 2019). Laghdaíonn aistí bia ketogenic cealla Th17 gut trí chosc a chur ar fhás bifidobacterial (Ang et al., 2020). Ina theannta sin, ní hamháin micribhiota gut ach freisin cosnaíonn pathobiontaí a bhaineann le athlasadh béil freagairt cille Th17 agus éascaíonn siad colitis (Kitamoto et al., 2020). Rud atá tábhachtach, spreagann cealla Th17 le dé-TCR a aithníonn SFB agus féin-antaigin uath-imdhíonacht scamhóg (Bradley et al., 2017), ag cur béime ar an tábhacht a d'fhéadfadh a bheith ag cealla Th17 arna spreagadh ag micribhiota i bhfreagraí uath-imdhíonachta. Fuaireamar amach freisin go gcuireann fiabhras, an t-airíonna coitianta i go leor galair uath-imdhíonachta, idirdhealú cille Th17 agus pataigineacht chun cinn trí SMAD4 SUMOylation a chur chun cinn (Wang et al., 2020). Méadaíonn aiste bia ard salainn go suntasach freisin difreáil cille Th17 agus cuireann sé níos measa ar na galair uath-imdhíonachta a bhaineann leo, trí léiriú géine a bhaineann le hathlastach a spreagadh mar Tnf, Ccl20, Il23r, agus Csf2 (Kleinewietfeld et al., 2013). Murab ionann agus cealla Th1 agus Th2 réasúnta cobhsaí, tá cealla Th17 an-ilchineálach agus plaisteach mar fhreagra ar choinníollacha comhshaoil ​​éagsúla. Agus lucha mapála cinniúint Il17acreRosaYFP á n-úsáid, fuair taighdeoirí go bhféadfadh go gcaillfidh cealla Th17 IL-17Cumas rúndachta agus go dtosóidh siad ar IFN- a chur in iúl sa tsamhail EAE, agus beagnach gach IFN{- -CD á chur in iúl4+ Tiontaíonn cealla T sa chorda dromlaigh ó chealla ex-Th17. Ní féidir le cealla Th17 a bhfuil easnamh Tbx21 orthu, a ionchódaíonn T-bet, EAE a aslú, rud a chuireann béim bhreise ar an tábhacht a bhaineann le plaisteacht cille Th17 i galair uath-imdhíonachta tiomáinte (Kamali et al., 2019). I bpaiste Peyer, imíonn cealla Th17 go dtí an feinitíopa Tfh a chuireann PD-1 agus CXCR5 in iúl agus tá siad riachtanach chun IgA a tháirgeadh ag cealla GC B (Hirota et al., 2013). Níos déanaí, aithníodh cealla Th17 a léiríonn IL-10, a thiontaíonn go cealla cosúil le Tr, ag staid sheasta nó faoin riocht pro-athlastach sa bhroinn (Gagliani et al., 2015). D’fhéadfadh na cealla ex-Th17 a thiontú go IL-4-chealla rúnda sa tsamhail asma (Tortola et al., 2020), agus cealla Th17 ag cailleadh slonn ROR t thiontú go spontáineach go IL-4-á chur in iúl Th{{ 56}}cosúil le cealla (Chi et al., 2022). Mar thoradh ar na torthaí seo go léir tá breithnithe féideartha maidir le spriocdhíriú teiripeach ar chealla Th17. Tá príomhról ag IL-17A, príomhchítocín sínithe Th17, maidir le hathlasadh fíocháin agus damáiste a spreagadh i ngalar uath-imdhíonta éagsúla trí fhreagraí ceallacha a mhodhnú. IL-17Déanann A comharthaí den chuid is mó i gcealla neamh-hematopoietic trí IL-17RA agus IL-17RC, mar fibroblast, cealla epithelial, agus cealla endothelial (Korn et al., 2009). IL-17Codaíonn A freagairt athlastach cascáideach trí na cealla seo a chur chun cinn a chumhdaíonn cohórt mór cítocíní athlastacha, ceimicíní, meiteapróitéiní maitrís, agus próitéiní frithmhiocróbacha. Earcaíonn CXCL1, CXCL2, agus CXCL8 cealla myeloid cosúil le neodrófail chuig na fíocháin inflamed. Glacann IL-17A páirt freisin in imdhíonacht ghreannmhar trí imoibriú lárionad geirmeacha agus táirgeadh antashubstainte a rialú. In othair PSS, déantar an IL méadaithe-17A a chomhghaolú le foirmiú GC agus leibhéil uath-antashubstainte (Verstappen et al., 2018). IL-17Cuireann A logánú cille Tfh chun cinn go díreach chuig na criosanna solais, iomadú cille B/athrú aicme isitíopa, agus idirghníomhaíochtaí cille T agus B trí chealla stromal a ghníomhachtú chun tacú le heagrú follicular (Subbarayal et al., 2016). Chomh maith le cealla Th17, cuirtear IL-17A in iúl freisin ag roinnt fo-thacair cealla imdhíonachta dúchasacha, lena n-áirítear ILC3, δ T, NK, NKT, agus neodrófail, a imríonn róil chosúla nó iomarcacha ach a fheidhmíonn mar fhreagróirí céadlíne mar fhreagra ar dhúshláin imdhíonachta éagsúla nó riachtanais óstaigh (Dong, 2021).

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

cealla tfh

Ceann de na feidhmeanna bunúsacha atá ag cealla T CD4+ ná cabhrú le cealla B agus le freagairt antasubstainte. Is fo-thacar speisialaithe é cill Tfh a chabhraíonn le foirmiú lárionad germinal (GC), struchtúr uathúil i bhfollicles na n-orgán lymóideach tánaisteach, agus cabhraíonn sé le cealla B dul faoi hipearathrú sómach inmunoglobulin, aistriú rang isitíopa antasubstainte, agus idirdhealú a dhéanamh i gcealla plasma nó cuimhne B. Cuireadh síos orthu ar dtús i dtonsilí daonna, áit ar shainaithin go leor grúpaí daonra CD4+ ar leith a léirigh an comhartha dromchla CXCR5, chomh maith le móilíní comhspreagthacha ICOS agus PD-1, cytokine IL-21 , agus fachtóir trascríobh sonrach BCL-6. Ceanglaíonn na móilíní dromchla ICOS, PD-1, agus CD40L go díreach lena ngabhdóirí curtha in iúl ar chealla B agus mar sin spreagann siad iomadú, aibiú agus difreáil cille B, rud a chuirtear chun cinn freisin ag cítocíní rúnda Tfh mar IL{{10 }} (Crotty, 2011). Tacaíonn an idirghníomhaíocht TB agus táirgeadh cítocine le cealla GC B a tháirgeann antasubstaintí ard-chleamhnais nuair a dhéantar antaigin a spreagadh. Tá cealla Tfh tábhachtach maidir le freagairtí uath-imdhíonachta a thiomáint, go háirithe i galair uath-idirghabhálaithe nó galair ghaolmhara. In othair SLE gníomhacha, breathnaíodh cealla GC B uath-imoibríocha agus cealla Tfh méadaithe (cTfh) san fhuil le fada, le cTfh2 méadaithe ach laghdaigh freagra cTfh1. Déantar na cealla cTfh athraithe a chomhghaolú le déine galair, flúirse cille plasma, agus titers uath-antashubstainte. Thairis sin, breathnaíodh cealla Tfh feidhmiúla agus comhiomláin TB i nephritis lupus (Blanco et al., 2016). Mar an gcéanna, fuarthas cealla méadaithe cTfh a léiríonn leibhéil arda ICOS agus PD-1 i roinnt galair uath-imdhíonachta eile mar T1D, RA, MS, agus PSS (Ueno et al., 2015). Tá baint ag Tfh le struchtúr ectopic lymphoid-mhaith (ELS), a thacaíonn le freagairt uath-antashubstaint ó chealla B i bhfíocháin fhorimeallacha, freisin i bhfíochán synovial in othair RA, meninges in othair MS, agus faireoga salivary in othair SS (Pitzalis et al., 2014). Deimhníodh ról pataigineach cealla Tfh i ngalar uath-imdhíonachta i múnlaí luiche. Tá feinitíopaí uath-imdhíonachta cosúil le lupus ag lucha Sanroque (Roquinsan), a bhfuil táirgeadh uath-antashubstaint sistéamach neamhrialaithe acu agus líon méadaithe cille Tfh i bhfollicles cille B. Is leor ídiú Bcl6 chun feinitíopa lupus a mhaolú agus laghdaítear go mór foirmiú GC spontáineach agus líon cille Tfh, rud a bhunaíonn go díreach ról cúiseach na gcealla Tfh maidir le freagairt uath-imdhíonachta a thiomáint (Linterman et al., 2009). Go comhsheasmhach, tá feidhm phataigineach na comharthaíochta BCL-6, ICOS, OX40, CXCR5, SAP, agus IL-21 i samhlacha lupus, samhail turgnamhach siondróm Sjögren (ESS) nó samhlacha RA bunaithe freisin (Gensous et al., 2018). Idir an dá linn, sainaithníodh an ról riachtanach atá ag IFN- nó IL-4/IL-13 cealla Tfh a léiriú mar fhreagra ar ionfhabhtú víreas agus ailléirge, faoi seach (Feng et al., 2022; Gowthaman et al., 2019). Tá anailís le déanamh fós ar cé acu an bhfuil freagairt antashubstainte Tfh bainteach le plaisteacht i gceist le galair uath-imdhíonacha.

Tá an difreáil ilchéime de chealla Tfh rialaithe go docht, ach ní thuigtear go hiomlán fós. Cheadaigh gníomhachtú DC cealla T CD4+ chun CXCR5 a uasrialáil agus slonn CCR7 a íosrialáil chun aistriú go dtí an teorainn TB. Tiomáineann an idirghníomhaíocht TB seo a leanas trí ICOS-ICOSL agus MHC-peptide aibiú GC-Tfh tuilleadh agus cuireann sé foirmiú GC chun cinn (Crotty, 2011). D'aithin ár ngrúpa, agus grúpaí eile, BCL-6 mar an príomhfhachtóir trascríobh d'fhorbairt cille Tfh, agus cuireann ASCL2, ach ní BCL-6, tras-scríobh Cxcr5 chun cinn go díreach agus cuireann sé chun cinn tuilleadh aistriú Tfh isteach sna follicles. Tá TOX2, arna tharlú ag BCL-6, ag teastáil freisin le haghaidh difreálaíocht optamach Tfh agus cuireann sé slonn BCL-6 chun cinn i lúb fothaithe (Dong, 2021). Rialaítear idirdhealú na gcealla Tfh freisin ag cytokine milliún. Laghdaíonn easnamh comharthaíochta IL-6 agus IL{-21 araon, ach ní cítocín amháin ceachtar acu, go suntasach uimhreacha Tfh, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh feidhm iomarcach na cítocíní seo a bheith ann, agus IL-7 agus IL{{21 }} forbairt Tfh a chosc. I ndaoine, tá milieu cítocine difriúil ag teastáil chun cealla Tfh a aslú. Tá IL-12 níos tábhachtaí maidir le slonn BCL-6 a aslú go luath, in éineacht le TGF- agus IL-23, chun léiriú géinte sínithe Tfh éagsúla a aslú, lena n-áirítear CXCR5, ICOS, IL- 21, BATF, agus BCL-6 (Crotty, 2014). Tá fachtóirí comhshaoil, mar mhicribhiota gut, bainteach freisin le freagairt sistéamach cille Tfh. In othair RA, téann cealla Tfh SFB-spreagtha i bpaiste Peyer isteach sa chúrsaíocht sistéamach agus cuireann siad le táirgeadh uath-antashubstaint chun airtríteas a dhéanamh níos measa (Teng et al., 2016). Chuir cóireáil ar lucha airtríteas le antaibheathaigh go mór dul chun cinn an ghalair le líon laghdaithe cille Tfh, foirmiú lárionad germinal, agus táirgeadh autoantibody (Block et al., 2016).

cealla Treg

Breathnaíodh le fada ar fho-thacar cealla T atá sainiúil ó thaobh feidhme a chothaíonn féinfhulaingt agus hoiméastáis, le léiriú sonrach ar fhachtóir trascríobh FOXP3, arna chinneadh mar chealla Treg. Tá forbairt cealla Treg spreagtha ag roinnt cítocíní mar TGF- , IL-2, TSLP, IL-33, agus IL- 6, fachtóirí comhshaoil, micribhithóim amhail tréithchineálacha Clostridia, agus meitibileacht. micribiota gut agus aistí bia cosúil le aigéid bile, aigéad retinoic, aigéad sailleach slabhra gearr agus aimínaigéid (Kanamori et al., 2016).

I ndaoine, cuireann isteach ar FOXP3, an príomhfhachtóir trascríobh do chealla Treg, dírialú imdhíonachta, polyendocrinopathy, agus siondróm enteropathy X-nasctha (IPEX), in éineacht le galair uath-imdhíonacha éagsúla, ag nascadh feidhm ríthábhachtach cealla Treg le galair uath-imdhíonachta. Forbraíonn daoine a bhfuil easnamh CD25, STAT5B, agus CTLA4 orthu, agus móilíní eile a bhaineann le Treg, siondróim uath-imdhíonachta dian nach féidir a aithint ó IPEX. Is gnéithe coitianta i ngalar uath-imdhíonachta iad malairtí Treg-shonracha. Tá comhghaolmhaireacht mhór idir polymorphisms i FOXP3, CTLA4, agus CD25 le tosú galair i ngalar thyroid uath-imdhíonachta, T1D, agus othair scléaróis iolrach faoi seach (Ohkura et al., 2020). Rud atá tábhachtach, tá cealla Treg scoite amach ó othair MS lochtach go deimhin ina gcumas faoi chois, agus cuireann cealla Treg in othair RA leibhéil ísle CTLA4 in iúl i gcomparáid le rialú sláintiúil (Mohr et al., 2019). Ag teacht le hothair dhaonna, forbraíonn lucha a bhfuil easnamh FOXP3, CD25, agus CTLA4 orthu paiteolaíocht uath-imdhíonachta in orgánaigh iolracha, agus d’éirigh le haistriú cille CD25hi Treg na siondróim lymphoproliferative (Fontenot et al., 2003). Cuireann cealla Treg srian ar fhreagairt imdhíonachta trí roinnt meicníochtaí. Tá stórtha TCR i gcealla Treg a aithníonn go láidir féin-antaigin/coimpléasc MHC sa thymus, agus atá níos íogaire d’fhéinpeiptídí ar ghníomhachtú i gcomparáid le gnáthchealla T san imeall, rud a chuir ar chumas féinfhulaingt Treg-spleách (Sakaguchi et al. , 2008). Cuireann cealla Treg speictream leathan móilíní dromchla in iúl lena n-áirítear CD25, CTLA4, TIGIT, CD39, agus CD73 chun dul san iomaíocht le cealla éifeachtóra T agus bac a chur ar ghníomhachtú agus leathnú cille T. Idir an dá linn, déanann Tregs cítocíní imdhíon-dochta mar IL-10, TGF- agus IL-35 a cheilt. Ní thuigtear go hiomlán feidhm bheacht na cítocíní seo maidir le galair uath-imdhíonachta a mhodhnú. Cuireann IL-10 bac díreach ar chumas léirithe antaiginí APCanna agus cuireann sé cosc ​​níos mó ar fhorbairt agus ar fheidhm na gcealla éifeachtóra/chuimhne T ar nós cealla Th1, nó cuireann sé bac díreach ar IL-10Ra-in iúl cealla Th17 agus Th1/Th17 pataigineacht (Huber et al., 2011). Ní hamháin go gcuireann TGF teorainn le iomadú cille T agus cuireann sé chun cinn apoptosis trí shloinneadh antiapoptotic BCL{{-2 a fhrithbheartú, ach freisin modhnaítear DCanna agus rialaíonn sé cothromaíocht Th17/Treg go díreach (Travis agus Sheppard, 2014). Ina theannta sin, déanann cealla Treg rún díreach Grzm B agus perforin chun bás cille spriocdhírithe a spreagadh, lena n-áirítear APCanna.

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Tá cealla Treg ilchineálach. T-geall a chuireann cealla Treg in iúl is cúis le spreagadh IFN- agus cuireann siad srian go sonrach le IFN- ach ní chuireann IL-17A agus IL-4 cealla CD in iúl4+ T. Fuarthas cealla Treg ag staid sheasta agus le linn athlasadh araon. Tá léiriú T-bet agus GATA3 araon an-dinimiciúil, agus má scriostar Tbx21 agus Gata3 in Tregs bíonn galair uath-imdhíonacha tromchúiseacha ag aois óg i lucha (Yu et al., 2015). Idir an dá linn, cuireann cealla Treg teicsbhrú ROR, a chónaíonn go príomha sna inní ag staid sheasta, srian le colitis idirghabhála Th1/Th17 agus ionfhabhtú helminth a bhaineann le Th2. Nuair a scriostar STAT3, fachtóir trascríobh sonrach Th{- eile, i gcealla Treg tagann athlasadh marfach marfach le IL-17Sliocht ach ní IFN- agus IL4, rud a léiríonn dírialú roghnach Th{17-idirghabhálaithe athlasadh (Qiu et al., 2020). D’aithin ár ngrúpa freisin daonra cealla Treg a chuireann cealla FOXP3 agus BCL-6 araon in iúl, ar a dtugtar cealla Tfr. Díorthaítear na cealla seo ó nTregs sna frithghníomhartha lárionad geirmeacha forimeallacha agus faoi chois (Chung et al., 2011b). Cuireann easnamh Bcl6 in Tregs uathdhíonacht humoral chun cinn i múnla ESS (Fu et al., 2018). Tá na fachtóirí trascríobh seo ar an léiriú marcóir dromchla rialaithe láimhe amháin ar chealla Treg mar CXCR3, CCR6, agus CXCR5, chun imirce cealla Treg isteach i suíomhanna athlastacha a chur chun cinn. Ar an láimh eile, rialaíodh feidhm choisctheach Tregs go díreach ó laghdaíodh léiriú móilín éifeachtóra, mar Il10 agus Gzmb, i Tregs gan T-geall.

Daoine eile

TGM-CSF. Ag baint úsáide as lucha mapála cinniúint GM-CSF, tá Becher et al. fuarthas amach gur fothacar scoite iad cealla T a tháirgeann GM-CSF arna spreagadh ag IL-23 agus IL-1 (Komuczki et al., 2019). Ag cur san áireamh a fheidhm maidir le himirce, gníomhachtú agus maireachtáil cille myeloid a chur chun cinn, d'fhéadfadh go mbeadh GM-CSF tábhachtach i ngalar uath-imdhíonachta atá ag brath ar fhreagairt imdhíonachta cheallacha. Go dtí seo, is é GM-CSF an t-aon chitocín a fuarthas a chuir deireadh go hiomlán le dul chun cinn EAE tar éis é a scriosadh, ach ní IL-17A nó IFN- (Codarri et al., 2011). Cuireann an toradh seo i gcuimhne dúinn freisin go mb’fhéidir nach iad cealla Th17 an t-aon sprioc atá ag IL-23. Má chuirtear bac ar GM-CSF, cuirtear feabhas ar dhéine an ghalair sa mhúnla CIA (Cook et al., 2001). Sa tsamhail EAU, tarlaíonn athlasadh fós i lucha easpa dúbailte IL{-17A agus IFN-, rud a thugann le fios go bhfuil cosán breise éifeachtóra ann. Laghdaigh blocáil GM-CSF sna lucha seo déine an EAU tuilleadh, agus tháinig laghdú ar insíothlú eosinophil (Bing et al., 2020). Bunaithe ar na torthaí réamhchliniciúla geallta seo, rinneadh staidéar forleathan ar dhrugaí frith-GM-CSF i dtrialacha cliniciúla a chóireáil RA agus MS. CD8+ cealla T. Tá anailís leathan déanta ar fheidhm chealla T CD{8+ i galair thógálacha agus ailsí (Guo agus Dong, 2022; Zhao et al., 2020). Is díol spéise é go léiríonn fianaise mhéadaithe go bhfuil baint ag cealla CD8+ T freisin le pataigineacht agus le cosaint na ngalar uath-imdhíonachta. I néarchóras lárnach othar MS, tá níos mó ná cealla T CD{8+ insíothlaithe fiú níos mó ná cealla T CD4+. Ina theannta sin, ní fhaightear in CD8+ T cill-idirghabhála CNS géar-athlasadh CNS le cosúlachtaí le hothair MS i CD4+ T cill-idirghabhála EAE (Huseby et al., 2001). D'fhéadfadh feidhm cíteatocsaineach cealla T CD{8+, lena n-áirítear FASL agus secretion gráinníní, bás cille a chothú agus nochtadh féin-antaiginí a chur chun cinn. Idir an dá linn, tá cítocíní folaithe CD8+ T, cosúil le IFN- , TNF , agus IL{-17A, dea-thréith-athlastach i bhfreagairtí uath-imdhíonta. Taobh amuigh den fheidhm phataigineach atá ag cealla T CD{{8+ i ngalar MS, SLE, T1D, agus Grave, tá cealla T CD{8+ rialála mar shaintréithe freisin i MS, colitis, lupus, RA, agus T1D. Cuidíonn na cealla seo le forbairt galair a rialú trí IL-10 a chur faoi rún, srian a chur ar chealla T CD4+ féin-imoibríocha, agus gníomhaíocht APC tolerogenic agus citotocsaineach a rindreáil (Li et al., 2022; Yu et al., 2018 ).

Cealla T diúltacha dúbailte. Is éard atá sa chill TCR + CD3+ CD4− CD8− (diúltach dúbailte, DN) codán beag de chealla T CD3+ imeallacha a chomhaireamh 1%–3%, gan mórán tuisceana ar a bitheolaíocht. Is feiniméan tréith é leathnú cealla DN T i siondróm lymphoproliferative autoimmune, agus déantar uimhir chill DN T san fhuil a chomhghaolú le titer titer autoantibody (Li et al., 2016a). Mar an gcéanna, tá an líon cille méadaithe de chealla DN T comhghaolaithe freisin le déine galair in othair SLE, agus d'fhéadfadh na cealla seo IL-4, IL-17A, IFN- , agus TNF a chur in iúl. Idir an dá linn, d’fhéadfadh cealla DN T a insíothlú isteach sna faireoga salivary IL-17A a tháirgeadh in othair SS (Brandt agus Hedrich, 2018). Go hachomair, d'fhéadfadh cealla DN T páirt a ghlacadh sa chóras agus athlasadh áitiúil trí cítocíní a tháirgeadh agus freagairt cille B a mhodhnú, agus tá gá le tuilleadh staidéir chun a fheidhm i galair uath-imdhíonachta a thuiscint. Cealla T cuimhne fíocháin-chónaitheacha (Trm). Is cealla cuimhne fadsaoil Trm, lena n-áirítear cealla CD4+ agus CD8+ Trm, a chónaíonn i bhfíocháin fhorimeallacha, a chosnaíonn i gcoinne pataiginí. Tá aird tarraingthe ar thábhacht na gcealla Trm i galair autoimmune le blianta beaga anuas, go háirithe i galair craicinn, lena n-áirítear psoriasis, mycosis fungoides, agus brúchtadh seasta drugaí. Aithníodh cealla Trm citotocsaineacha a léiríonn IFN- nó IL-17A in othair vitiligo agus psoriasis. Rud atá tábhachtach, ag díriú ar CD122, an receptor le haghaidh IL-15 a chuireann forbairt cille Trm chun cinn, forbairt vitiligo droim ar ais i múnlaí luch, ag cur béime ar chur i bhfeidhm cliniciúil féideartha díriú ar chealla Trm (Ryan et al., 2021). Cuireann cealla Trm atá carntha i gut na n-othar IBD in iúl go leor cítocíní pro-athlastacha mar Il17a, Tnf, Ifng, agus Il13. Bhí comhghaol suntasach idir saibhriú cealla Trm, go háirithe cealla CD4+ Trm, le bladhmanna cliniciúla othar IBD (Zundler et al., 2019). Soláthraíonn cealla Trm sna intestines an dearcadh freisin ar neamhfhreagracht cóireála Vedolizumab i roinnt othar IBD, rud a chuireann bac ar limficítí gut homing. Fuarthas cealla Trm Éagsúla freisin in inchinn an duine, lena n-áirítear in othair MS. Is díol spéise é go gcuireann ionfhabhtú víreasach sa saol luath giniúint CCL chun cinn a tháirgeann Trm san inchinn, rud a thugann réamh-imdhíonacht inchinne níos déanaí sa saol i múnla EAE na luiche (Steinbach et al., 2019). Leagann na breathnuithe seo go léir béim ar an tábhacht a bhaineann le cealla Trm uathantaigin-shonracha chun galair uath-imdhíonachta a chur chun cinn agus an cumas atá ann díriú ar chealla Trm le haghaidh cóireála.

Teiripe spriocdhírithe T-chealla 

Agus béim á cur ar thábhacht na gcealla T maidir le hidirghabháil a dhéanamh ar ghalair uath-imdhíonta agus ar na roghanna cliniciúla teoranta drugaí, tá aird fhorleathan bainte amach ag díriú ar chealla T. D'éirigh thar barr le hantasubstaintí frith-TNF maidir le galair uath-imdhíonachta. Le níos mó spriocanna aitheanta, go háirithe cítocíní pro-athlastacha, tá rath mór bainte amach ag díriú ar chealla T, agus rinneadh staidéar forleathan ar mhodhanna nuálacha i dturgnaimh réamhchliniciúla freisin.

Díriú ar chealla Th17

Díreach tar éis dóibh a fháil amach, tá cealla Th17 nasctha le raon leathan de ghalair uath-imdhíonachta agus fuair siad aird mhór ó chomhlachtaí taighde bunúsacha agus cógaisíochta araon. Deimhníodh freisin ról bunriachtanach na gcealla Th17 ag cohórt mór staidéir chliniciúla a dhíríonn ar phríomh-chomhpháirteanna i gconairí a bhaineann le Th17-, lena n-áirítear IL-6, IL-23, IL{{ 5}A, STAT3, agus IL-17RA. Go dtí seo, tá naoi n-antasubstaint mhonaclónacha agus coscóir móilíneach beag amháin ag díriú ar chonair Th17 ceadaithe ag an FDA (Tábla 2) chun galair uath-imdhíonachta éagsúla a chóireáil. Ina measc seo tá 2 ag díriú ar ghabhdóirí IL-6 (Tocilizumab agus Sarilumab), 4 antasubstaint mhonaclónacha ag díriú ar IL-23 (Ustekinumab, Tildrakizumab, Guselkumab agus Risankizumab) agus 3 ag díriú ar IL-17 nó IL{{16 }}RA (Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab), chomh maith le Tofacitinib, coscaire JAK1/3 a chuireann bac ar ghníomhachtú STAT3. In ainneoin go gcuireann na drugaí seo go léir bac ar fhreagraí cille Th17, léiríonn siad éifeachtaí ar leith i measc siondróim uath-imdhíonachta éagsúla, b'fhéidir mar gheall ar a n-éifeachtaí pleiotrópacha ar an gcóras imdhíonachta. Mar shampla, tá an chonair IL-6STAT3 tábhachtach freisin maidir le lárionad geirmeacha agus freagraí greannacha a rialú, rud a d’fhéadfadh a bheith ar cheann de na cúiseanna a léiríonn na drugaí gaolmhara éifeachtúlacht níos fearr i gcóireáil athlasadh comhpháirteacha le freagraí greannacha ardaithe, lena n-áirítear RA measartha go dian agus sJIA (Hunter agus Jones, 2015), ach ceadaítear iad siúd a ndírítear orthu IL-23 nó IL-17 go príomha le haghaidh cóireáil psoriasis plaic measartha go dian, othair PSA agus AS. Tá Ustekinumab, a dhíríonn ar IL-12 agus IL{-23 araon agus a choisceann imdhíonacht chineál 1 agus cineál 17 araon, ceadaithe do chóireáil galar Cohn (CD) agus UC idir measartha agus trom mar gheall ar a éifeacht thairbheach. . Mar sin féin, is féidir le hantasubstaintí monaclónacha IL{-17A a bhaineann le, lena n-áirítear Secukinumab agus Ixekizumab, an galar a dhéanamh níos measa fós in othair CD, is dócha mar gheall ar a fheidhm chosanta maidir le feidhmeanna bacainní a chothabháil (Hueber et al., 2012). Is féidir le Brodalumab, antashubstaint mhonaclónach in aghaidh IL-17RA, an riosca féinmharaithe in othair a mhéadú, rud nach dtugtar faoi deara le haghaidh IL-17antasubstaintí monaclónacha lena n-áirítear Secukinumab agus Ixekizumab, b’fhéidir mar gheall ar IL-17RA ag teastáil freisin chun comharthaí a tharchur ó chitocíní eile (Greig, 2016). Tríd is tríd, mar gheall ar a n-éifeachtúlacht iontach i gcóireáil siondróim uath-imdhíonachta thar regents bhitheolaíocha traidisiúnta a bhaineann le TNF, go háirithe galair a bhaineann le psoriasis, tá na margaí drugaí a bhaineann leis ag méadú go tapa.

Díríonn na drugaí thuas ar fad ar phríomhbhealaí comharthaíochta cítocine a bhfuil baint acu le feidhmeanna difreála agus éifeachtóra cille Th17. Le déanaí, fuair ROR t, an máistir-fhachtóir trascríobh i gcealla Th17, aird mhór ó chuideachtaí cógaisíochta freisin. In 2011, léirigh trí ghrúpa go neamhspleách an cruthúnas coincheap a bhaineann le díriú ar ROR t i gcóireáil na ngalar uath-imdhíonachta a bhaineann le Th17-i múnlaí ainmhithe. Ó shin i leith, tá níos mó ná 10 ROR t coscairí móilíneacha beaga tar éis dul isteach i dtrialacha cliniciúla chéim I nó II, chun psoriasis, galar súl tirim agus MS a chóireáil. Táthar ag súil go mbeidh na coscairí ROR t seo in ann teiripe eile atá costasach fós a chur ar fáil maidir le cóireáil a dhéanamh ar ghalair uath-imdhíonachta a bhaineann le T thar regents bhitheolaíocha. Deimhníonn na torthaí seo ní hamháin go bhfuil ról tábhachtach ag an ais Th17/IL-17 i galair uath-imdhíonachta daonna, ach tugann siad le fios freisin castacht na ngalar seo, agus d’fhéadfadh go mbeadh aiseanna athlastacha iolracha agus fachtóirí riosca i gceist i gcuid acu, ina bhfuil comhcheangal le chéile. d’fhéadfadh go mbeadh straitéis theiripeach ag teastáil agus go gcaithfear tuilleadh imscrúdaithe a dhéanamh uirthi amach anseo.

Tábla 2 Achoimre ar dhrugaí atá ceadaithe ag FDA a bhaineann le cealla Th17

Daoine eile

Díriú ar imirce cille. Nuair a thosaíonn siad sna horgáin lymóideacha, téann cealla T isteach sa chóras cúrsaíochta arís agus aistríonn siad chuig suíomhanna forimeallacha éagsúla ag brath ar na gabhdóirí dromchla sainráite amhail sláintíní agus grádáin chemokine. Trí dhíriú ar limficítí ar mhóilín homing 4, déantar feabhas suntasach ar cholitis spontáineach agus ar choilitis aistrithe T-chealla (Neurath, 2019). Mar thoradh ar na breathnuithe seo forbraítear drugaí a dhíríonn ar gháinneáil limficítí chun IBD a chóireáil. Mar sin féin, d'fhéadfadh fo-iarmhairt thromchúiseach a bheith ag Natalizumab, ag díriú ar 4, maidir le leukoencephalopathy ilfhócasach forásach a aslú, a d'fhéadfadh a bheith mar gheall ar na hintegráití 4 1 a bhfuil tionchar orthu atá cosanta in ionfhabhtú inchinn (Van Assche et al., 2005). Níos déanaí, bhain Vedolizumab a dhírigh ar 4 7, an receptor gut-homing ar leith, tairbhe chliniciúil iontach amach agus tá sé ceadaithe ag an FDA chun cóireáil a dhéanamh ar UC agus CD araon. Chomh maith le cosc ​​a chur ar limficítí a bhogadh isteach san inní, léirigh straitéisí eile buntáistí cliniciúla, lena n-áirítear antashubstaint a dhíríonn ar E 7 a chuireann bac ar choinneáil putóige limficítí, agus agónaí S1PR1 a sheicheamhaíonn cealla T sna horgáin linfóideacha (Neurath, 2019). Idir an dá linn, tá Natalizumab ceadaithe freisin do chóireáil MS le rabhaidh.

Díriú ar mhóilíní comhspreagthacha. Nocht GWASanna roinnt SNPanna a bhaineann le móilíní comh-spreagthacha mar CD28, CTLA4, ICOS, CD40, agus OX40L, atá tábhachtach maidir le freagairt T-chealla a mhodhnú. Tá an móilín Ig Abatacept CTLA ceadaithe le haghaidh cóireála RA agus tá sé éifeachtach freisin i gcóireáil airtríteas idiopathic óg (JIA) de réir triail chliniciúil chéim 3. Déantar staidéar ar dhrugaí a dhíríonn ar CD40-CD40L, OX40-OX40L, agus cinn eile freisin i dtrialacha réamhchliniciúla nó i dtrialacha cliniciúla luatha. Tá druga frith-BAFF Belimumab ceadaithe le haghaidh cóireála SLE, agus léirigh sé buntáistí freisin i dtrialacha cliniciúla céim 2 a chóireáil siondróm Sjögren príomhúil agus RA, agus antasubstaint frith-OX40 GBR830 maidir le feabhas a chur ar dheirmitíteas atópach measartha go mór (Edner et al., 2020). Tá an meascán de mhóilíní frith-chomh-spreagthacha agus imdhíon-bhrúiteoirí eile faoi thástáil. Teiripe cealla Treg. Ag cur san áireamh an tábhacht a bhaineann le cealla Treg chun freagairt athlastach a chosc, tuairiscíodh torthaí réamhchliniciúla geallta maidir le haistriú Treg uchtaíoch maidir le galair uath-imdhíonachta a chóireáil, mar shampla MS, SLE, T1D, agus galar graft-versus-host. Léiríonn cealla Treg a bhaineann go sonrach le hantaigin éifeachtaí teiripeacha níos fearr i gcomparáid le Tregs polyclonal. Féadfaidh an meascán d’eagarthóireacht ghéine bunaithe ar CRISPR le cealla Treg a fheidhm maidir le freagairt imdhíonachta a rialú a chur chun cinn (Ferreira et al., 2019).

Comharthaíocht receptor TNF agus galair uath-athlastacha: NF-κB agus Necroptosis

Is cosán il-chomhpháirteach atá rialaithe go dian agus a bhfuil baint aige le próisis cheallacha éagsúla lena n-áirítear iomadú cille, maireachtáil cille, bás cille, agus athlasadh é comharthaíocht gabhdóra fachtóir neacróis meall (TNF). Bhí baint ag dírialáil comharthaí gabhdóra TNF trí shócháin ghéiniteacha le galair uath-imdhíonachta ilchineálacha daonna agus ainmhithe lena n-áirítear IBD, psoriasis, agus RA. Go dtí seo, tá an chuid is mó de na cineálacha géine a ndearnadh staidéar orthu le sruth ón ngabhdóir TNF sna galair uath-athlastacha seo bainteach le gníomhachtú NF-κB atá dírialaithe mar easnaimh OTULIN, agus haploinsufficiency A20. Mar sin féin, rinne dul chun cinn le déanaí iniúchadh ar an ról ríthábhachtach atá ag comharthaí báis cille neamhghnácha trí mheán TNFR, go háirithe necroptosis sna galair uath-athlastacha seo. San athbhreithniú seo, déanfaimid plé ar an ról tábhachtach atá ag necroptosis i bpataigineas galair uath-imdhíonachta de bharr sócháin géinte NF-κB a bhaineann le cosán lena n-áirítear NEMO, LUBAC, OTULIN, agus A20. Chomh maith leis sin, déanaimid achoimre ar dhul chun cinn le déanaí i sócháin ghéiniteacha de chomhpháirteanna comharthaíochta necroptosis i ngalar uath-athlastacha lena n-áirítear uathathlasadh gaolmhar RIPK agus neamhoird athlastacha eile trí mheán necroptóis. Le chéile, leathnaíonn an t-athbhreithniú seo na léargais ar an idirghníomhú casta idir NF-κB agus necroptosis le sruth de chomharthaíocht receptor TNF i ngalar uath-imdhíonachta agus soláthraíonn sé treoracha sa todhchaí maidir le díriú teiripeach necroptosis i modhnú na ngalar daonna a bhaineann leo.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Eolas reatha ar chomharthaíocht gabhdóirí TNF

TNF-TNFR1 spreagtha NF-κB gníomhachtú do mharthanas Is cítocine pro-athlastach ríthábhachtach é fachtóir neacróis meall (TNF) a d'fhéadfadh ceangal a dhéanamh le gabhdóir gaolmhar TNFR1 agus TNFR2 chun comharthaíocht athlastach a thionscnamh chomh maith le bealaí báis iolracha cille lena n-áirítear apoptosis agus necroptosis (Apostolaki et al., 2010). Nuair a dhéantar ligation TNF, déantar TNFR1 a bhearradh agus cruthaíonn sé go tapa coimpléasc comharthaíochta ilchomhpháirteach darb ainm coimpléasc comharthaíochta TNFR1 (TNFR1-SC) nó coimpléasc I (Micheau agus Tschopp, 2003). D’fhéadfadh TNFR1 ligthe próitéiní cuibheora a earcú tuilleadh lena n-áirítear próitéin kinase idirghníomhaithe le gabhdóirí (RIPK1) agus TRADD, a cheanglaíonn ar a seal le TRAF2 agus TRAF5. Ansin d’fhéadfaí ligáis ubiquitin E3, cIAP1 agus cIAP2, a earcú chuig TNF-RSC, agus slabhraí ubiquitin K63-nasctha a ghiniúint ar rialtóirí éagsúla ar nós RIPK1 agus cIAP1 féin. D’fhéadfadh an teagmhas uileghabhálach seo coimpléasc cóimeála slabhraí ubiquitin líneach (LUBAC) a earcú tuilleadh chun slabhraí ubiquitin líneacha (ar a dtugtar Met{1-nasctha freisin) a ghiniúint ar chomhpháirteanna éagsúla de choimpléasc I lena n-áirítear RIPK1 agus NEMO. Déanann na slabhraí ubiquitin K63-nasctha agus líneacha seo (Met{1-nasctha) seo idirghabháil ar earcú agus ar ghníomhachtú TAK1-TAB1-TAB2 agus IKK1-IKK{1-TAB1-TAB2 agus IKK1-IKK{ {32}}Coimpléisc IKK kinase de réir ceangailteach ubiquitin. Fosfarylates TAK1 agus gníomhaíonn sé an coimpléasc IKK, as a dtiocfaidh fosfarylation, ubiquitination ina dhiaidh sin, agus díghrádú proteasome-mediated de IκB , agus gníomhachtú NF-κB. Ina theannta sin, is féidir le TAK1 comharthaíocht MAPK a phosphorylate agus a ghníomhachtú freisin, a chomhordaíonn le freagairt athlastach NF- κBmediated chun maireachtáil cille a chur chun cinn (Yuan et al., 2019) (Fíor 3).

Comharthaí báis TNF-idirghabhála: RIPK1-apoptosis cleithiúnach, necroptosis, agus piriptóis

Chomh maith le hionduchtú géine pro-marthanais, d'fhéadfadh gníomhachtú TNFR1 bás cille cláraithe a spreagadh trí apoptosis, necroptosis, agus comharthaíocht piriptóis. Cosúil le próitéiní gabhdóra agus oiriúnaitheora eile ina bhfuil fearann ​​báis mar Fas agus FADD, tá fearann ​​báis infhéitheach ag TNFR1 a idirghníomhaíonn le RIPK1 agus TRADD ar spreagadh TNF, a bhaineann le apoptosis nó necroptosis spreagtha TNF (Yuan et al., 2019). Mar sin, feidhmíonn RIPK1 mar rialtóir riachtanach ar chomharthaíocht receptor TNF, ag rialú an chothromaíocht idir maireachtáil cille agus bás cille. Is éard atá i RIPK1 ná fearann ​​kinase N-críochfort (KD), fearann ​​idirmheánach (ID), agus Fearann ​​Báis C-críochfort (DD). Tá an fearann ​​kinase ríthábhachtach le haghaidh uathphosphorylation RIPK1 ar S166 agus apoptosis atá ag brath ar ghníomhachtú kinase agus ionduchtú necroptosis ag TNF . Tá fearann ​​idirmheánach RIPK1 riachtanach do chomharthaíocht NF-κB agus MAPK ar son na marthanais trí mhodhnuithe uileláithreachta éagsúla. Tá móitíf idirghníomhaíochta homaitíopaí próitéine gabhdóra (RHIM) san fhearann ​​idirmheánach freisin a dhéanann idirghníomhú le próitéiní eile ina bhfuil RHIM, mar RIPK3 le haghaidh ionduchtaithe necroptóis. Tá baint ag fearann ​​báis RIPK1 le ceangal a dhéanamh ar phróitéiní oiriúnaithe teaghlaigh fearainn báis eile mar TNFR1, TRADD, agus FADD lena earcú isteach i TNF-RSC chun coimpléisc marthanais nó bás cille a chur chun cinn chun apoptosis a aslú (Yuan et al., 2019).

Sa ghnáth-staid le spreagadh TNF amháin, cuirtear an comhartha báis cille faoi chois mar gheall ar léiriú NF-κB agus MAPK-idirghabhála de ghéinte frith-apoptotic mar cIAP1 agus c-FLIP. Toisc go bhfuil struchtúr an-chosúil ag c-FLIP le Caspase-8 ach nach bhfuil gníomhaíocht einsímeach ann, d’fhéadfadh c-FLIP heitidiméarú a dhéanamh le Caspase-8 agus bac a chur ar ghníomhachtú iomlán Caspase-8. Nuair a chuirtear bac ar ghníomhachtú NF-κB ag inhibitor sintéise próitéin cycloheximide (CHX), cuirtear bac ar an slonn frith-apoptotic c-FLIP agus d'fhéadfadh Caspase -8 homodimers gníomhacha agus coimpléasc bás cille II a fhoirmiú le TRADD agus FADD chun apoptosis a spreagadh. . Mar sin féin, tá gníomhaíocht RIPK1 kinase indiúscartha don phróiseas seo toisc nach bhfuil aon éifeacht ag cosc ​​RIPK1 kinase ar ionduchtú apoptosis (Wang et al., 2008). Ar an láimh eile, d’fhéadfadh cur isteach ar fhoirmiú TNF-RSC trí easnamh cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1, nó NEMO/IKK, a chuireann bac ar stádas uileláithreachta agus fosfarlaithe RIPK1, gníomhachtú ghníomhaíocht kinase RIPK1 a chur chun cinn agus foirmiú coimpléasc RIPK1-FADDCaspase-8 chun RIPK a spreagadh1-apoptosis cleithiúnach (Delanghe et al., 2020; Peltzer et al., 2016). Mar sin féin, nuair a chuirtear bac ar apoptosis mar gheall ar easnamh nó ar chosc ar Caspase-8, tá cealla fós íogair do bhás cille caspase-neamhspleách de bharr TNF. In ionad apoptosis, d'fhéadfadh an bás cille caspase-neamhspleách ar a dtugtar necroptosis tús réabfaidh membrane cille agus athlasadh. Le linn ionduchtaithe necroptosis, tá RIPK1 uathoibríoch-fosphorylated agus gníomhachtaithe chun necrosome a fhoirmiú le RIPK3, a chuireann chun cinn tuilleadh oligomerization de phosphorylated MLKL (He et al., 2009). Mar sin, tá necroptosis rialaithe go docht ag scoilteachta caspase-spleách agus gníomhaíocht kinase de RIPK1 agus RIPK3. Ina theannta sin, cuireann foirmiú coimpléasc RIPK1/Caspsae-8/ FADD faoi deara bás cille neamh-athlastach trí mheán apoptóis. Mar sin féin, fuair staidéir le déanaí go bhféadfadh gníomhachtú RIPK1 agus Caspase{-8 ag TNF le coscairí TAK1 nó IKK i macraphages apoptosis agus piroptosis araon, foirm lytic agus pro-athlastach eile de bhás cille de bharr Caspase-8- scoilteacht idirghabhála GSDMD (Orning et al., 2018). Mar sin, tá RIPK1 agus Caspase-8 ina bpríomhsheicphointí maidir le rialáil apoptosis, necroptosis agus piriptóis arna spreagadh ag TNF (Fíor 3).

Modhnuithe iar-aistrithe: seicphointí i gcinneadh cinniúint cille

Faoi láthair, níl sé an-soiléir fós cad a chinneann an lasc a chinneann an gcoimeádtar RIPK1 i gcoimpléasc I chun bás cille nó idirthuras go casta II agus necrosome a chur chun cinn chun apoptosis agus necroptosis a chur chun cinn. Míniú féideartha air seo a d’fhéadfadh a bheith ann ná na modhnuithe iar-aistrithe ar an próitéin seicphointe RIPK1, go háirithe ubiquitination, fosfarylation, agus scoilteachta (Yuan et al., 2019). Tá einsímí uileláithreach agus deubiquitinating páirteach i rialáil bás cille agus comharthaíocht pro-marthanais NF-κB (Peltzer et al., 2016). Is iad na ligáis ubiquitin E3 a ndéantar staidéar forleathan orthu a rialaíonn gníomhachtú NF-κB agus léiriú géine iartheachtacha ná cIAP1/2 agus LUBAC casta (comhdhéanta de HOIP, HOIL-1, agus SHARPIN). Thairis sin, léirigh staidéir le déanaí gurb é feidhm thábhachtach eile de na ligáis E3 seo ná gníomhaíocht kinase RIPK1 agus ionduchtú bás cille a chosc. Cuireann easnamh cIAP1/cIAP2 nó coimpléasc LUBAC isteach ar uileláithreacht K{63-nasctha nó Met{{{{{{-nasctha{{{{{{{{{{-{{{{-ubiquitination ar RIPK1) agus cuireann sé gníomhachtú kinase RIPK1 chun cinn agus aistriú ó choimpléasc I go coimpléasc II go apoptosis spreagtha agus necroptosis (Peltzer et al. , 2018; Zhang et al., 2019b). Thairis sin, tá roinnt einsímí deubiquitinating (DUB) ag feidhmiú i cosáin comharthaíochta gabhdóirí TNF agus a rialaíonn go diúltach an stádas ubiquitination i casta I chun NF-κB agus comharthaíocht bás cille a mhodhnú, rud is tábhachtaí mar A20, CYLD, SPATA2, agus OTULIN (Lork et al., 2017). Déantar A20 a rialáil mar fhreagra ar spreagadh TNF agus d'fhéadfadh sé go ndéanfaí rialáil dhiúltach ar léiriú géine atá ag brath ar NF-κB trí K63 ubiquitin a bhaint ar roinnt foshraitheanna mar RIPK1 agus NEMO. Tá feidhm ríthábhachtach ag A20 freisin maidir le gníomhaíocht RIPK1 a rialáil i mbás cille, toisc go bhféadfadh easnamh A20 ubiquitination Met1 de RIPK1 a mhaolú mar fhreagra ar TNF agus apoptosis agus necroptosis atá ag brath ar kinase RIPK1 a chur chun cinn (Draper et al., 2015). Thairis sin, léirigh staidéar le déanaí freisin go bhféadfadh caillteanas ABIN1, atá riachtanach chun A20 a earcú, bac a chur ar fhosfair A20 agus ubiquitination K63 de RIPK1 a fheabhsú chun gníomhachtú kinase RIPK1 agus bás cille a chur chun cinn (Dziedzic et al., 2018). Is protease sonrach é OTULIN chun slabhraí ubiquitin Met1 a hidrealú agus ceaptar go gcuireann sé srian ar ghníomhachtú NF-κB trí mheán LUBAC. D’fhéadfadh cailliúint OTULIN cur leis an táirgeadh cítocín pro-athlastach agus athlasadh a chur faoi deara (Fiil et al., 2013). Mar sin féin, d'aimsigh staidéar le déanaí go gcuireann OTULIN, atá neamhghníomhach go catalaíoch, go mór le ubiquitination auto-Met1 LUBAC gan mórán éifeacht ar ghníomhachtú NF-κB agus go bhfuil sé cosúil le heasnamh LUBAC chun bás agus athlasadh cille atá ag brath ar kinase RIPK1 a chur chun cinn (Heger et al., 2018). Mar sin, tugann na staidéir seo le fios go bhfuil ról casta agus ríthábhachtach ag K63 agus Met1-stádas uileláithreachta nasctha de choimpléasc I maidir le hathrú gníomhachtaithe kinase de RIPK1 a ordú chun cinniúint cille a chinneadh. Mar sin féin, níl an mheicníocht bhunúsach trína n-idirdhealaíonn cealla stádais uileláithreachta éagsúla i gcoimpléasc I chun cinneadh cinniúint na cille i gcomharthaí gabhdóra TNF a chinneadh fós soiléir. Tá an tsamhail reatha bunaithe go maith gur braiteoirí tábhachtacha iad próitéiní ceangailteacha ubiquitin ar nós TAB2/3 agus NEMO chun an comhartha a aistriú ó imeachtaí ubiquitin éagsúla i gcoimpléasc I ós rud é go bhfuil ard-chleamhnas ag slabhraí ubiquitin K63 agus Met1 do TAB2/TAB3 agus NEMO ceangailteach le gníomhachtaithe go hiomlán TAK1-TAB2-TAB3 agus coimpléasc IKK/IKK/NEMO agus comharthaíocht iartheachtacha NF-κB agus MAPK (Yuan et al., 2019). Ina theannta sin, léirigh staidéir le déanaí go bhféadfadh kinases iolracha lena n-áirítear TAK1, IKK / IKK , TBK1 agus MK2 fosphorylate RIPK1 go díreach nó go hindíreach, ag cur bac breise ar ghníomhaíocht kinase RIPK1 agus apoptosis cleithiúnach RIPK agus necroptosis (Delanghe et al., 2020) . Mar sin, d'fhéadfadh an rialachán kinase-mediate freastal le sruth ó mhodhnuithe uileláithreachta éagsúla chun trasdul na coimpléisc comhartha agus cinniúint na cille a chinneadh. Rinneadh staidéar forleathan ar rialáil trasdul casta TNFR1 go coimpléasc II, áfach, ní léir cé chomh casta II le linn aistrithe apoptosis go necrosome ag Caspase-8 necroptosis coisc-idirghabhála. Tá sé léirithe go nglanann Caspase-8, a cuireadh i ngníomh le linn apoptosis, próitéiní seicphointe iolracha i NF-κB agus comharthaíocht necroptosis ar nós cFLIP, HOIP, RIPK1, RIPK3, agus CYLD (Newton, 2020). Ós rud é go bhfuil RIPK1 agus RIPK3 tábhachtach maidir le foirmiú necrosóim, d'fhéadfadh scoilteacht trí mheán Caspase de RIPK1 agus RIPK3 a bheith mar phríomhrialachán necroptóis. Scoilteann Caspase-8 RIPK1 ag D325 agus scoilteacht-neamhghníomhach D325A RIPK1 taispeánann marfacht suthach luath agus is cúis le apoptosis feabhsaithe agus necroptosis araon (Lalaoui et al., 2020; Newton et al., 2019a; Zhang et al.; Zhang et al.; et al., 2019c). Léiríonn staidéir in vitro freisin go bhféadfadh Caspase RIPK3 a scoilt ag D328 chun necroptosis a chosc (Feng et al., 2007). Toisc go bhfuil feidhm ag RIPK3 freisin in apoptosis agus inflammasome, tá gá fós le hiniúchadh a dhéanamh ar thoradh feidhmiúil scoilteachta cleithiúnach D de RIPK3.

Fíor 3 Forbhreathnú ar ghníomhachtú géine agus bás cille i gcomharthaí gabhdóra TNF. D’fhéadfaí A, Faoi spreagadh TNF, RIPK1 agus móilíní comharthaíochta eile lena n-áirítear TRADD, TRAF2/5, E3 ligase cIAP1/2 agus coimpléasc cóimeála slabhra ubiquitin líneach (LUBAC, comhdhéanta de HOIL-1, HOIP, agus SHARPIN) a earcú go tapa. chun coimpléasc comharthaíochta TNFR1 (TNF-RSC, ar a dtugtar casta I) a fhoirmiú. D’fhéadfadh na ligasanna ubiquitin E3 cIAP1/cIAP2 agus an choimpléasc cóimeála slabhraí ubiquitin líneach (LUBAC) slabhraí ubiquitin K{nasctha nó Met{{1nasctha a ghiniúint ar rialtóirí éagsúla ar nós RIPK1 agus NEMO. D’fhéadfadh na slabhraí ubiquitin K63-nasctha agus líneacha seo atá nasctha{{1-nasc ubiquitin earcú agus gníomhachtú TAK1-TAB1-TAB2 agus IKK1-IKK{{). 22}}Coimpléisc kinase IKK trí cheangail ubiquitin, a ghníomhaíonn ina dhiaidh sin comharthaíocht pro-marthanais MAPK agus NF-κB iartheachtacha. B, Nuair a chuirtear isteach ar fhoirmiú TNF-RSC (easnamh cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1, nó NEMO/IKK) nó gníomhachtú NF-κB, d’fhéadfadh RIPK1 agus/nó TRADD aistriú ó TNF-RSC go dtí foirm choimpléasc II le FADD agus Caspase-8 sa chiteaplasma, rud a spreagann apoptosis. Mar sin féin, nuair a chuirtear bac ar apoptosis trí dhíghníomhú Caspase-8, d’fhéadfadh RIPK1 sa choimpléasc cítosólach II RIPK a chur chun cinn freisin foirmiú necrosóim MLKL ar bhealach kinase-spleách chun gníomhachtú necroptosis a spreagadh. . C, Le linn ionfhabhtú Yersinia, beidh comharthaíocht TLR agus TNF mar thoradh ar NF-κB a ghníomhachtú agus trascríobh géinte proinflammatory i macrophages. Cosc ar TAK1 agus IKK má dhéantar rún na próitéine éifeachtóra Yersinia YopJ agus spreagann sé gníomhachtú caspase cleithiúnach RIPK agus apoptosis. Ag an am céanna, scoilteann Caspase GSDMD freisin as a dtagann bunú phiocháin GSDMD agus gníomhachtú inflammach NLRP3, rud a spreagann piroptóis a thuilleadh.

Is cúis le galair uath-athlastacha iad sócháin géine i gcomhpháirteanna comharthaíochta gabhdóirí TNF

Tá achoimre i dTábla 3 ar ghalair ghéiniteacha daonna de bharr sócháin comhpháirteanna comharthaíochta gabhdóirí TNF.

Sócháin géine a bhaineann le NF-κB agus galar uath-athlastach: idirghníomhú le necroptosis Rinneadh imscrúdú forleathan ar thábhacht comharthaíochta NF-κB spreagtha TNF i galair uath-athlastacha in othair dhaonna agus i múnlaí luiche araon. Bhí baint ag sócháin TNF, TNFRSF1A (ball superteaghlaigh TNFR 1A), A20, agus OTULIN a ba chúis le secretion TNF bunreachtúil chun gníomhachtú NF-κB a fheabhsú, le galair uath-athlastacha éagsúla i ndaoine mar asma, steatohepatitis, agus airtríteas réamatóideach (Rezaei). , 2006; Valenti et al., 2002). Ina theannta sin, tá dul chun cinn le déanaí tar éis ár dtuiscint ar an rialachán idir NF-κB agus an próiseas necroptosis proinflammatory a neartú. Sa chuid seo, déanfaimid plé ar éifeachtaí sócháin géine géinte a bhaineann le NF-κB lena n-áirítear NEMO, LUBAC, OTULIN, agus A20 ar necroptosis i bpataigineas galair uath-athlastacha. (i) Galair a bhaineann le NEMO. Tá sócháin NEMO/IKBKG atá suite ar an X crómasóim nasctha le roinnt galar géiniteach X-nasctha ar leith lena n-áirítear X-nasctha dysplasia ectodermal cúlaitheach agus easpa imdhíonachta (EDA-ID) agus incontinentia pigmenti (IP). Léirigh othair le EDA-ID forbairt neamhghnácha ar fhíocháin ectodermal in éineacht le heasnamh imdhíonachta, leibhéil ísle antashubstainte, agus mífheidhmiú cille NK, atá go príomha mar gheall ar chaillteanas próitéin NEMO agus cur isteach ar ghníomhachtú NF-κB (Mancini et al., 2008). Mar sin féin, tá neamhoird ag thart ar 20% de dhaoine aonair ar a bhfuil EDAID a bhaineann le hathlasadh neamhghnácha lena n-áirítear IBD agus SLE (Hanson et al., 2008). Ina theannta sin, tá incontinentia pigmenti (IP), an chéad ghalar aitheanta NEMO-easnamhach, tréithrithe ag géar-athlasadh craiceann lena n-áirítear gríos athlastach agus hyperiomadú keratinocytes san eipideirm (Smahi et al., 2000). Ní dócha go bhfuil na feinitíopaí athlastacha breathnaithe seo d'easnamh NEMO in othair dhaonna mar gheall ar ghníomhachtú athlastach NF-κB.

Rud atá tábhachtach, thug staidéir iomadúla lucha géiniteacha léargais nua dúinn ar na siondróim autoinflammatory easnamh NEMO. Ba chúis le lucha a raibh easpa NEMO iontu marfacht suthach i bhfir agus loit athlastacha craicinn i mná heitrisigeacha (Makris et al., 2000). Ba chúis le heasnamh NEMO san epithelium craiceann athlasadh craiceann tromchúiseach agus apoptosis agus necroptosis trí mheán TNF, ar féidir moill a chur air trí chomh-scriosadh TNFR1 (Nenci et al., 2006). Chomh maith leis sin, léirigh lucha intestinal epithelium-sonrach easnamhach NEMO bás dian de chealla Paneth agus d'fhorbair colitis spontáineach, a chosc nuair a bhíonn táirgeadh TNF bac. Rud atá tábhachtach ná go bhféadfaí bac a chur ar an colitis trí chosc géiniteach nó cógaseolaíoch ar RIPK1 kinase, rud a thugann le fios go bhfuil ról riachtanach ag necroptosis idirghabhála RIPK i galair uath-athlastacha de bharr easnamh NEMO (Vlantis et al., 2016). Léirigh staidéir a rinneadh le déanaí a thuilleadh go bhféadfadh coimpléasc IKK idirghabhála NEMO fosphorylate RIPK1 ag Ser25 agus bac a chur ar ghníomhaíocht kinase RIPK1 agus necroptosis chun athlasadh agus ionfhabhtú baictéarach i lucha a rialáil (Dondelinger et al., 2019). Tugann na staidéir seo le fios gur dócha go mbeidh baint ag sócháin NEMO in othair dhaonna le comharthaíocht necroptóis cleithiúnach RIPK chun athlasadh neamhghnácha a spreagadh. (ii) A20 neamhdhóthanacht haploin. Tá A20, einsím eagarthóireachta ubiquitin atá ionchódaithe ag géine próitéin 3 (TNFAIP3) spreagtha ag TNF, ina rialtóir frith-athlastach riachtanach de ghníomhachtú NF-κB a bhfuil baint aige le comharthaíocht receptor cosúil le Dola (TLR) agus receptor TNF (TNFR). Bhí baint ag polymorphisms géine TNFAIP3 le go leor galair uath-imdhíonacha lena n-áirítear SLE, RA, psoriasis, diaibéiteas cineál 1, galar artaire corónach, galar putóige athlastach, agus asma (Zhou et al., 2016a). Chomh maith leis an éifeacht coisctheach ar ghníomhachtú proinflammatory NF-κB, tá ról tábhachtach ag A20 maidir le srian a chur ar ghníomhaíocht RIPK1 in apoptosis agus comharthaí necroptosis trí mhodhnú K63-, K{48-, agus Met1- ubiquitination nasctha (Draper et al., 2015; Dziedzic et al., 2018). Tugann na staidéir seo le fios freisin go bhféadfadh ról a bheith ag athlasadh trí mheán necroptosis sa phaitigineas mar gheall ar neamhdhóthanacht A20. Léiríodh níos mó tábhachta A20 i ngalar uath-athlastacha i lucha A{20-easnamhacha le raon feinitíopaí a bhaineann go sonrach le cille. Mar thoradh ar scriosadh cealla-shonracha A20 i keratinocytes tá comharthaí uath-athlastacha lena n-áirítear polyarthritis agus enteritis, atá cosúil le galair uath-imdhíonachta daonna (Lippens et al., 2011). Tá an chuid is mó de na staidéir tar éis uath-imdhíonacht haploinsufficiency A20 a shannadh do chailliúint cosc ​​ar chomharthaí NF-κB. Mar sin féin, cuireann na staidéir ghéiniteacha seo ar lucha fianaise dhíreach ar fáil go bhfuil ról ceannasach ag necroptosis atá ag brath ar kinase RIPK1 sa phataigineas mar go bhféadfadh cosc ​​RIPK3 nó RIPK1 an t-athlasadh sistéamach i lucha easnamhacha A a tharrtháil (Onizawa et al., 2015 ). Níos déanaí, fuair taighdeoirí go raibh sóchán ar an bhfearann ​​ceangailteach A20 ZnF7 ubiquitin ina chúis le airtríteas athlastach spontáineach trí necroptosis cleithiúnach RIPK a ghníomhachtú, rud a thugann le tuiscint go bhfuil feidhm ubiquitin-rialála A20 ríthábhachtach chun bás agus athlasadh cille a theorannú (Polykratis et al., 2019). Mar sin, ní mór do staidéir bhreise imscrúdú a dhéanamh ar fheidhm einsíme uileghabhálach A20, scafall, deubiquitinating, agus K{48- i necroptóis, athlasadh, agus galair dhaonna a bhaineann leo. (iii) easnamh LUBAC (HOIP/HOIL/SHARPIN). Is é an coimpléasc LUBAC, comhdhéanta de HOIP, HOIL-1, agus SHARPIN, an t-aon choimpléasc ligáis E3 a d’fhéadfadh uileláithreacht nasctha Met a ghiniúint ar roinnt foshraitheanna chun comharthaíocht imdhíonachta a rialáil (Peltzer et al., 2016) . Forbraíonn othair le lochtanna i gcomhpháirteanna LUBAC galair imdhíon-easnaimh agus uath-imdhíonachta arb iad is sainairíonna iad ionfhabhtuithe athfhillteacha, amylopectinosis matáin, agus fiabhras tréimhsiúil. Mar thoradh ar shóruithe caillteanas feidhme HOIP agus HOIL{-1 déantar slonn teasctha próitéine agus díchobhsaítear comhpháirteanna LUBAC eile, rud a chuireann isteach ar ghníomhachtú agus easpa imdhíonachta NF-κB le sruth (Boisson et al., 2015; Boisson et al., 2012). Mar sin féin, d'fhéadfadh LUBAC slabhraí ubiquitin Met-1 a ghiniúint freisin ar RIPK1 agus bás cille kinase-mediated RIPK1 a shochtadh (Peltzer et al., 2018), rud a d'fhéadfadh cuntas a thabhairt ar na feinitíopaí uath-athlastacha sna hothair leis na sócháin seo. Déantar dea-staidéar ar fheidhm thábhachtach LUBAC i galair autoimmune trí úsáid a bhaint as samhlacha luch atá easnamhach go géiniteach. Mar thoradh ar lucha a bhfuil easpa HOIP- agus HOIL-1 acu, bíonn marfacht suthach luath agus taispeánann siad bás agus athlasadh cille trom a bhaineann le TNFR. Mar sin féin, ní fhéadfadh easnamh TNFR1 nó TNF slánú iomlán a dhéanamh ach é a mhoilliú, ach d’fhéadfadh easnamh Caspase{-8- agus MLKL-dúbailte marfacht suthach a chosc go hiomlán (Peltzer et al., 2018; Peltzer et al., 2014). Tugann na torthaí seo le fios go bhfuil ról ríthábhachtach ag LUBAC chun bás cille agus athlasadh a chosc chun embryogenesis a chumasú. Ina theannta sin, tá lucha atá easnamhach ó SHARPIN, ar a dtugtar lucha dheirmitíteas iomadaithe ainsealacha (cpdm), ag fulaingt ó uath-athlasadh trom ar chraiceann atá cosúil le deirmitíteas atópach agus psoriasis i ndaoine (Seymour et al., 2007). Is féidir bac a chur ar athlasadh craiceann lucha cpdm trí easnamh TNF nó díghníomhú gníomhaíochta RIPK1 kinase (Berger et al., 2014), ag moladh tuilleadh ról ríthábhachtach de ghníomhaíocht kinase RIPK1 agus necroptosis i pathogenesis galair de bharr easnamh LUBAC. (iv) Siondróm uath-athlastach a bhaineann le Otulipenia/OTULIN. Is é OTULIN (ar a dtugtar gumby freisin) an t-aon einsím dí-ubiquitylating ar a dtugtar, a rialaíonn comharthaí athlastacha TNFR trí hidrealú slabhraí Ubiquitin nasctha Met1-a foirmíodh ar spriocanna casta LUBAC, mar NEMO, RIPK1, TNFR1 (Damgaard et al., 2016 ). Forbraíonn othair a bhfuil sócháin chaillteanas feidhme oidhreachta orthu in OTULIN galar uath-athlastach tromchúiseach, ar a dtugtar OTULIPENIA nó siondróm autoinflammatory a bhaineann le OTULIN (ORAS). I measc na n-airíonna athlastacha sistéamacha seo d’easnamh OTULIN atá ag tosú go luath tá swelling comhpháirteacha, fiabhras fada, buinneach, neutrophilia steiriúla, agus lipodystrophy (Damgaard et al., 2016; Zhou et al., 2016b). Murab ionann agus othair a bhfuil easnamh LUBAC orthu, níl aon easpa imdhíonachta soiléir ag othair a bhfuil sócháin OTULIN orthu mar gheall ar ró-ghníomhachtú NF-κB. Mar sin féin, taispeánann lucha C129A atá easnamhach ó thaobh OTULIN nó atá neamhghníomhach go catalaíoch marfacht suthach luath mar gheall ar bhás mór cille cleithiúnach RIPK{1-agus athlasadh, a d’fhéadfadh moill a chur air mar gheall ar bhac TNF, cosc ​​kinase RIPK1, nó easnamh RIPK3 (Damgaard et al., 2016; Heger et al., 2018). Is é an rud is tábhachtaí ná go n-eascraíonn easnamh OTULIN nó díghníomhú catalaíoch freisin go laghdaítear gníomhaíocht LUBAC a rialaítear go diúltach freisin le uileláithreacht féin-Met1. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh an-íogaireacht a bhaineann le bás cille cleithiúnach RIPK1-le linn embryogenesis lucha atá easnamhach ó thaobh OTULIN nó lucha atá neamhghníomhach go catalaíoch a bheith mar gheall ar chailliúint ghníomhaíocht LUBAC. Go hachomair, nochtann imscrúduithe géiniteacha ó othair daonna agus samhlacha lucha go bhfuil easnamh OTULIN mar thoradh ar ubiquitination Met1 méadaithe agus go gcuireann sé gníomhachtú NF-κB proinflammatory agus necroptosis chun cinn chun galair uath-imdhíonachta a spreagadh.

Tábla 3 Achoimre ar shócháin ghéiniteacha i gcomharthaí gabhdóirí TNF agus galair uath-athlastacha

Autoinflammation a bhaineann le necroptosis

Léiríodh le déanaí go bhfuil ról fíor-riachtanach ag bás cille proinflammatory a tharlódh TNF ainsealach, go háirithe necroptosis, i galair uath-imdhíonacha mar ghalair néar-mheathlúcháin, psoriasis, agus galar putóige athlastach. D'fhéadfadh bás cille necroptotic arna spreagadh ag TNF patrúin mhóilíneacha a bhaineann le damáiste (DAMPanna) a scaoileadh, rud a chuireann freagraí athlastacha paiteolaíocha chun cinn. Mar sin, sa chuid seo, déanfaimid plé ar shócháin ghéine de chomhpháirteanna comharthaíochta necroptosis i pathogenesis galair uath-athlastacha. (i) RIPK1-galar athlastach trí mheán. Is príomhrialtóir é kinase próitéin idirghníomhaithe le glacadóir (RIPK1) ar chomharthaíocht gabhdóra TNF agus ar chinneadh cinniúint na gceall. Mar phróitéin scafall, d'fhéadfadh RIPK1 foirmiú casta TNFR I a éascú agus gníomhachtú NF-κB proinflammatory a chur chun cinn le haghaidh marthanais. Ina theannta sin, tá gníomhaíocht kinase próitéin ag RIPK1 freisin chun foirmiú casta II agus necrosome a chur chun cinn chun apoptosis agus necroptosis a spreagadh (Yuan et al., 2019). Forbraíonn othair le sócháin caillteanas feidhm oidhreachta i RIPK1 galair easpa imdhíonachta agus uath-imdhíonachta arb iad is sainairíonna iad athlasadh stéig le tosú athraitheach agus déine agus polyarthritis (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li et al., 2019a). Murab ionann agus RIPK1-lucha easnamhacha, a fhaigheann bás go gairid tar éis breithe, d’fhéadfadh othair a bhfuil sócháin easnamhacha RIPK orthu maireachtáil ar feadh i bhfad tar éis breithe, rud a thugann le fios nach bhfuil RIPK1 riachtanach chun maireachtáil i ndaoine (Dillon et al., 2014; Rickard et al., 2014). Cuireann caillteanas RIPK1 i fibroblasts craiceann in othair dhaonna isteach ar ghníomhachtú an chosáin NF-κB ach méadaíonn sé gníomhachtú necroptosis arna idirghabháil ag RIPK3 agus MLKL (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li et al., 2019a). Tuairiscíodh go bhfuil trasdul feidhme RIPK1 i gcomharthaíocht TNFR1 rialaithe go docht ag modhnuithe iar-aistrithe, go háirithe trí fhosfarylation, ubiquitination, agus Caspase -8-scoilteachta trí mheán (Yuan et al., 2019). Scoilteann Caspase RIPK1 daonna agus luch tar éis iarmhair D324 agus D325 faoi seach, rud a d’fhéadfadh RIPK1 a dhíghníomhachtú agus necroptóis trí mheán RIPK a chosc. Is é an rud is tábhachtaí ná gur tugadh le fios i staidéir níos deireanaí go bhforbraíonn othair dhaonna a bhfuil sócháin D234N/Y gnóthachan feidhme acu galar uath-imdhíonachta uathshómach arb iad is sainairíonna iad fiabhras athfhillteach agus limfeideapaite. Léiríonn lucha le sóchán cnag-isteach D325A marfacht suthach luath agus athlasadh géar, a d'fhéadfaí a shábháil trí necroptosis agus apoptosis araon a dhíghníomhachtú trí easnamh dúbailte RIPK3 agus FADD, nó MLKL agus FADD (Lalaoui et al., 2020; Newton et al. , 2019a; Tao et al., 2020; Zhang et al., 2019c). Léirigh staidéir ghéiniteacha iomadúla ar lucha an tábhacht a bhaineann le RIPK1 i gcomharthaí necroptóis chun galair uath-athlastacha a rialáil. Tiomáineann easnamh RIPK1 nó caillteanas cille-shonrach RIPK1 athlasadh sistéamach agus hematopoiesis éigeandála mar gheall ar ghníomhachtú feabhsaithe necroptosis (O'Donnell et al., 2018; Rickard et al., 2014). Ina theannta sin, tá ról ríthábhachtach ag uileláithreacht RIPK1 maidir lena ghníomhaíocht scafall agus kinase i gcomharthaí TNFR1 a rialáil. Gineann muidne agus grúpaí eile lucha cnag-isteach K376R agus nochtann siad go bhfuil ubiquitination K-nasctha de RIPK1 ar K376 ríthábhachtach chun gníomhachtú NF-κB a chur chun cinn agus chun bás cille atá ag brath ar kinase RIPK1 a theorannú le linn embryogenesis agus athlasadh (Tang et al. , 2019; Zhang et al., 2019d). Chomh maith leis sin, fuaireamar le déanaí gur suíomh ceannasach é an t-iarmhar K612 le haghaidh ubiquitination líneach trí mheán LUBAC n de RIPK1. Trí lucha cnagála K612R a ghiniúint, fuaireamar amach go bhfuil uileláithreachas Met1 de RIPK1 ar K612 riachtanach chun bás cille a chosc chun athlasadh sistéamach a shrianadh (Tu et al., 2021). Tá gá le móitíf idirghníomhaíochta homotypic próitéin idirghníomhaithe gabhdóirí (RHIM) - idirghníomhú idirghabhála idir RIPK1, RIPK3, agus ZBP1 le cumas RIPK1 chun gníomhachtú necrosome a éascú. Trí sócháin ar a bhfuil lucha a ghiniúint i móitíf RHIM RIPK1, fuair roinnt grúpaí amach go léiríonn lucha mutant RIPK1 RHIM marfacht iarbhreithe agus athlasadh tromchúiseach mar gheall ar ghníomhachtú feabhsaithe necroptosis (Lin et al., 2016; Newton et al., 2016). Thairis sin, thuairiscigh staidéir le déanaí go bhfuil fosfarylation de RIPK1 ar Ser25/321/335 arna idirghabháil ag TAK1, p38/MK2, TBK1/IKKε, agus IKK / soláthraíonn siad coscán fiseolaíoch chun cosc ​​a chur ar bhás cille atá spreagtha ag TNF RIPK1 kinase-spleách le linn embryogenesis, ionfhabhtú agus néar-athlasadh (Delanghe et al., 2020). Mar sin, d’fhéadfadh staidéir ar na sócháin seo ar mhodhnuithe iar-aistrithe ar RIPK1 léargas meicníoch a sholáthar a thuilleadh ar na galair athlastacha a bhaineann le hilmhoirfeachtaí daonna gaolmhara. (ii) Galair athlastacha eile a bhaineann le sócháin necroptóis. Tá sé léirithe go nglanann Caspase-8, a cuireadh i ngníomh le linn apoptosis, próitéiní seicphointe i necrosóim lena n-áirítear RIPK1 agus RIPK3 chun gníomhachtú necroptosis a chosc (Yuan et al., 2019). Léiríonn othair a bhfuil sócháin ghéiniteacha caillte-feidhme ó oidhreacht acu de Caspase-8 galar cosúil le ALPS le lymphadenopathy agus splenomegaly. Ina theannta sin, tá easpa imdhíonachta ag na hothair seo freisin arb iad is sainairíonna iad ionfhabhtuithe víreas sinopulmonary agus herpes simplex athfhillteach, atá mar gheall ar ghníomhachtú lagaithe de bharr antigen-spreagtha ar limficítí T agus B (Chun et al., 2002; Niemela et al., 2015). Mar sin féin, murab ionann agus luath-mharfacht suthach lucha easnamhacha Caspase, d’fhéadfadh othair caillteanas feidhme Caspase maireachtáil tar éis breithe ar feadh i bhfad, b’fhéidir mar gheall ar fheidhm iomarcach Caspase{{113} }} i ndaoine (Kaiser et al., 2011; Varfolomeev et al., 1998). Ina theannta sin, tá sé léirithe le déanaí go scoilt Caspase GSDMD le linn gníomhachtú apoptotic agus tuilleadh spreagadh piroptosis chun cosaint óstaigh in aghaidh ionfhabhtú baictéarach a chur chun cinn (Orning et al., 2018). Léiríonn staidéir níos déanaí freisin go léiríonn lucha tsóiteáin C326A/S atá neamhghníomhach go catalaíoch C326A/S marfacht suthach luath agus athlasadh dian mar gheall ar apoptosis feabhsaithe, necroptosis, agus pyroptosis (Fritsch et al., 2019; Newton et al., 2019b) , ag moladh go bhfuil ról riachtanach ag Caspase-8 i modhnú uath-athlasadh trí bhás cille. Fuair ​​​​staidéar GWAS dhá leagan CASP8, p.K148R agus p.I298V mar ailléilí riosca i ngalar Alzheimer (Rehker et al., 2017). Mar sin féin, tá tuilleadh imscrúduithe géiniteacha fós ag teastáil ó conas a théann sóchán K148R de Caspase-8 i bhfeidhm ar a ghníomhaíocht le linn apoptosis agus necroptosis. Is kinase tábhachtach eile é RIPK3 a ghníomhaíonn MLKL le sruth agus ionduchtú necroptosis. Tá lucha easnamhacha RIPK3 inmharthana agus níl aon chomhartha ar uath-athlasadh acu, agus níl aon tuairiscí ar shócháin daonna RIPK3 a bhaineann le galair uath-athlastacha. Mar sin féin, fuair staidéar a ghin lucha mutant D161N kinase-marbh RIPK3 gur léirigh na lucha seo apoptosis spontáineach, athlasadh, agus marfacht suthach luath (Newton et al., 2014). Ina theannta sin, léiríodh le déanaí go bhfuil baint ag MLKL, comhpháirt riachtanach eile de necroptosis, le galar autoinflammatory i lucha agus staidéir dhaonna. Forbraíonn brú luch le sóchán D139V i MLKL, atá suite sa 'brace' dhá-helix, athlasadh marfach tar éis breithe arb iad is sainairíonna é necroptosis agus insíothlú athlastach sna faireoga salivary agus pericardium. Tugann na breathnuithe seo sa mhúnla luiche léargas tábhachtach ar ról uath-athlastach féideartha trí polymorphisms MLKL coitianta daonna in aice leis an réigiún brace de MLKL (Hildebrand et al., 2020).

Nótaí deiridh agus peirspictíochtaí don todhchaí

Tá feabhas mór tagtha le deich mbliana anuas ar ár dtuiscint ar chomharthaíocht TNFR, lena n-áirítear NF-κB pro-survival agus apoptosis pro-bás agus necroptosis. Tá sé ríthábhachtach freagairt imdhíonachta optamach agus éifeachtúil receptor TNF a chothabháil le haghaidh gnáth-homeostasis imdhíonachta agus chun galair imdhíon-easnaimh nó uath-athlastacha a chosc. Cé gur úsáideadh díriú ar hipirghníomhaíocht NF-κB trí imshuí TNF nó IKK chun roinnt galar daonna a chóireáil, tá roinnt fo-iarmhairtí aige fós mar gheall ar chíteatocsaineacht idirghabhála feabhsaithe RIPK. Léirigh staidéir ghéiniteacha iomadúla i lucha ról ríthábhachtach bás cille, go háirithe athlasadh trí mheán necroptosis i bpataigineas galair uath-athlastacha. Dá bhrí sin, tá gá le tuilleadh staidéir chun ról casta NF-κB agus comharthaíocht bás cille le linn pataigineas galair athlastacha de bharr na sócháin ghéiniteacha seo a iniúchadh agus a dhíroinnt. Go háirithe, cuireann sócháin de chomhpháirteanna comharthaíochta TNF ar nós NEMO, agus LUBAC bac ar ghníomhachtú NF-κB agus go dtiocfaidh easpa imdhíonachta mar thoradh air, ach ar an láimh eile d'fhéadfadh sé bás cille dian TNF -mediated a spreagadh agus uath-imdhíonacht a chur faoi deara. Mar sin féin, léiríonn na carachtair dhá-aghaidh seo go díreach castacht agus áilleacht ár gcóras imdhíonachta, toisc go bhfuil sainiúlacht ardchineál cille ag feidhm na ngéinte seo sa chóras imdhíonachta. Tá íogaireacht níos airde ag cealla imdhíonachta dúchasacha ar nós macrophages agus cealla dendritic a bhíonn i gcónaí ag pataiginí i leith bás cille trí mheán TNF agus claonadh chun díolúine a fháil. Mar sin féin, tá na cealla imdhíonachta oiriúnaitheacha cosúil le cealla T níos íogaire do bhás cille Fas-idirghabhála le linn forbartha agus gníomhachtaithe. Mar sin, cuireann easnamh géine sna cealla seo bac mór ar ghníomhachtú NF-κB de bharr antigen-spreagtha agus is cúis le heasnamh imdhíonachta. Ós rud é go spreagann easnamh na ngéinte seo uath-imdhíonacht throm agus freagairtí imdhíonachta dúchasacha a dhéanann damáiste ollmhór don ósta, d'fhéadfadh an easpa imdhíonachta comhuaineach aiseolas diúltach a sholáthar chun an freagra athlastach a mhaolú. Mar sin, ní mór do staidéir bhreise iniúchadh a dhéanamh ar fheidhm na sóchán géiniteach seo i gcineálacha iomadúla cille imdhíonacha maidir le freagairtí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon a rialáil le linn pataigineas galair athlastacha.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Ceist chriticiúil atá fós i gcomharthaíocht TNFR1 ná conas a chinneann cealla an t-athrú idir foirmiú casta I a bhaineann le gníomhachtú NF-κB go coimpléasc II a bhaineann le bás cille nó foirmiú necrosome mar fhreagra ar spreagadh TNF. Tugann staidéir roimhe seo le fios gur cosúil go bhfuil RIPK1, a ghlacann páirt i ngníomh NF- κB, apoptosis, agus comhartha necroptosis, ina phríomhsheicphointe ós rud é go bhfuil sé léirithe go gcuireann go leor comhpháirteanna casta I TNFR lena n-áirítear A20, LUBAC, IKK, agus TBK1 bac ar ghníomhaíocht RIPK1. faoi ​​chois bás cille. Go comhsheasmhach, léirigh staidéir a rinneadh le déanaí ag baint úsáide as samplaí ó othair dhaonna an ról riachtanach atá ag RIPK1 agus a scoilteachta maidir le srian a chur le necroptosis agus galair uath-athlastacha gaolmhara. Beidh sé ina ábhar mór spéise imscrúdú a dhéanamh ar rialáil necroptóis agus na modhnuithe iar-aistrithe ar RIPK1 trí lucha géiniteacha cnag-amach agus cnag-isteach a úsáid nó anailís a dhéanamh ar shamplaí ó othair dhaonna. Ós rud é go bhfuil gníomhaíocht kinase RIPK1 ríthábhachtach le haghaidh gníomhachtú apoptosis agus necroptosis, ardaíonn sé ceist conas a chuirtear gníomhaíocht kinase RIPK1 faoi chois i gcoimpléasc TNFR trí mhodhnuithe iar-aistrithe. Is díol spéise é go n-éilíonn gníomhaíocht kinase RIPK1 a uathphosphorylation i bhfearann ​​​​kinase N-críochfort ach tá fosfarú coisctheach RIPK1 lonnaithe go príomha sa bhfearann ​​​​idirmheánach agus timpeallaíonn sé suíomh scoilteachta RIPK1. Mar sin, tá gá le tuilleadh anailísí bithcheimiceacha agus struchtúracha chun imscrúdú a dhéanamh ar an gcroschaint fhéideartha idir fosfarylation coisctheach agus uathfhosfaralú nó scoilteacht RIPK1. Ina theannta sin, d’éascófaí cóireáil chliniciúil amach anseo le haghaidh galair uath-athlastacha gaolmhara le forbairt coscairí mion-mhóilín atá roghnach, cumhachtach agus sábháilte a dhíreodh ar necroptosis ar nós RIPK1, RIPK3, agus MLKL.

Tagairtí

Acosta-Herrera, M., Kerick, M., González-Serna, D., Wijmenga, C., Franke, A., Gregersen, PK, Padyukov, L., Worthington, J., Vyse, TJ, Alarcón-Riquelme , ME, et al. (2019). Nochtann meitea-anailís ar fud an ghéinóim lóistí nua roinnte i ngalar réamatacha seropositive sistéamach. Ann Rheum Dis 78, 311–319.

Adler, SH, Chiffoleau, E., Xu, L., Dalton, NM, Burg, JM, Wells, AD, Wolfe, MS, Turka, LA, agus Pear, WS (2003). Méadaíonn comharthaíocht notch sofhreagracht T-chealla trí slonn CD25 a fheabhsú. J Immunol 171, 2896–2903.

Almutairi, KB, Nossent, JC, Preen, DB, Keen, HI, agus Inderjeeth, CA (2021). Leitheadúlacht airtríteas réamatóideach: athbhreithniú córasach ar staidéir daonra-bhunaithe. J Rheumatol 48, 669–676.

Amador-Patarroyo, MJ, Rodriguez-Rodriguez, A., agus Montoya-Ortiz, G. (2012). Cén tionchar a bhíonn ag an aois ar an toradh ar ghalair uath-imdhíonachta? Autoimmune Dis 2012, 251730.

Amann, J., Blasimme, A., Vayena, E., Frey, D., agus Madai, VI (2020). Inmhínithe intleachta saorga i gcúram sláinte: peirspictíocht ildisciplíneach. BMC Med In iúl do Decis Mak 20, 310.

Ando, ​​DG, Clayton, J., Kono, D., Uirbeach, JL, agus Sercarz, EE (1989). Tá cealla T einceifilítigineacha sa tsamhail B10.PL d'einceifilíteas ailléirgeach turgnamhach (EAE) den fhochineál Th-1 limficín. Cill Imdhíonachta 124, 132–143.

Ando, ​​K., Kanazawa, S., Tetsuka, T., Ohta, S., Jiang, X., Tada, T., Kobayashi, M., Matsui, N., agus Okamoto, T. (2003). Ionduchtú comharthaíochta Notch ag fachtóir neacróis siadaí i fibroblasts synovial réamatóideach. Oncóigin 22, 7796–7803.

Ang, QY, Alexander, M., Newman, JC, Tian, ​​Y., Cai, J., Upadhyay, V., Turnbaugh, JA, Verdin, E., Hall, KD, Leibel, RL, et al. (2020). Athraíonn aistí bia ketogenic an micribhithóim gut as a dtagann laghdú ar chealla Th17 intestinal. Cill 181, 1263–1275.e16.

Angum, F., Khan, T., Kaler, J., Siddiqui, L., agus Hussain, A. (2020). Leitheadúlacht neamhoird autoimmune i mná: athbhreithniú insinte. Cureus 12, e8094.

Apostolaki, M., Armaka, M., Victoratos, P., agus Kollias, G. (2010). Feidhmíonn meicníochtaí ceallacha TNF i múnlaí athlasadh agus uathdhíonacht. Curr Dir 11, 1–26.

Armingol, E., Oifigeach, A., Harismendy, O., agus Lewis, NE (2021). Idirghníomhartha cille-chealla agus cumarsáid ó léiriú géine a dhíscriú. Nat Rev Géin 22, 71–88.

Artyomov, MN, agus Van den Bossche, J. (2020). Imdhíon-mheitibileacht sa Ré Aonchealla. Cille Meitea 32, 710–725. Asanuma, K., Oliva Trejo, JA, agus Tanaka, E. (2017). Ról comharthaíochta Notch i podocytes duáin. Clin Cait Nephrol 21, 1–6.

Baglaenko, Y., Macfarlane, D., Marson, A., Nigrovic, PA, agus Raychaudhuri, S. (2021). Eagarthóireacht ghéanóim chun feidhm na loci riosca agus na leaganacha éagsúla i ngalar rheumatic a shainiú. Nat Rev Rheumatol 17, 462–474.

Baranzini, SE, agus Oksenberg, JR (2017). Géineolaíocht scléaróis iolrach: ó 0 go 200 i 50 bliain. Treochtaí Genet 33, 960–970.

Leavitt, SJE, Níos deacra, KW, Kemp, JM, Jones, J., Quilici, C., Casagranda, F., Lam, E., Turner, D., Brennan, S., Sly, PD, et al. (2005). Forbraíonn lucha a bhfuil easnamh Lyn orthu asma dian, leanúnach: Is rialtóir diúltach ríthábhachtach é Lyn ar dhíolúine Th2. J Immunol 175, 1867-1875.

Berger, S.B., Kasparcova, V., Hoffman, S., Swift, B., Dare, L., Schaeffer, M., Capriotti, C., Cook, M., Finger, J., Hughes-Earle, A. , et al. (2014). Ceannródaíoch: Tá gníomhaíocht kinase RIP1 inchurtha le haghaidh gnáthfhorbairt ach tá sé ina phríomh-rialtóir athlasadh i lucha atá easnamhach ar SHARPIN. J Immunol 192, 5476–5480.

Billiard, F., Lobry, C., Darrasse-Jèze, G., Waite, J., Liu, X., Mouquet, H., DaNave, A., Tait, M., Idoyaga, J., Leboeuf, M ., et al. (2012). Dll4- comharthaíocht notch i Flt3-forbairt cille dendritic neamhspleách agus uathdhíonacht i lucha. J Cait Med 209, 1011–1028.

Bing, SJ, Silver, PB, Jittayasothorn, Y., Mattapallil, MJ, Chan, CC, Horai, R., agus Caspi, RR (2020). Déantar uath-imdhíonacht i gcoinne néarreitine in éagmais comhthráthach IFN- agus IL-17A a idirghabháil ag athlasadh eosinophilic faoi thiomáint GM-CSF. J Autoimmun 114, 102507.

Blanco, P., Ueno, H., agus Schmitt, N. (2016). Cealla cúntóir follicular T (Tfh) i lupus: gníomhachtú agus baint le pataigineas SLE. Eur J Immunol 46, 281–290.

Blaser, H., Dostert, C., Mak, TW, agus Brenner, D. (2016). TNF agus ROS crosstalk i athlasadh. Treochtaí Cill Biol 26, 249–261.

Block, KE, Zheng, Z., Dent, AL, Kee, BL, agus Huang, H. (2016). Rialaíonn microbiota gut airtríteas uath-imdhíonachta K/BxN trí chúntóir follicular T ach ní cealla Th17. J Immunol 196, 1550–1557.

Bogdanos, DP, Smyk, DS, Rigopoulou, EI, Mytilinaiou, MG, Heneghan, MA, Selmi, C., agus Eric Gershwin, M. (2012). Staidéir dhúbailte ar ghalar uath-imdhíonachta: géineolaíocht, inscne agus comhshaol. J Autoimmun 38, J156–J169.

Boisson, B., Laplantine, E., Dobbs, K., Cobat, A., Tarantino, N., Hazen, M., Lidov, HGW, Hopkins, G., Du, L., Belkadi, A., et al. (2015). Tá easnamh HOIP daonna agus LUBAC mar bhonn le hathlasadh uath-, easpa imdhíonachta, amylopectinosis, agus lymphangiectasia. J Cait Med 212, 939–951.

Boisson, B., Laplantine, E., Prando, C., Giliani, S., Israelsson, E., Xu, Z., Abyankar, A., Iosrael, L., Trevejo-Nunez, G., Bogunovic, D ., et al. (2012). Easnamh imdhíonachta, uath-athlasadh, agus amylopectinosis i ndaoine a bhfuil easnamh HOIL-1 agus LUBAC acu mar oidhreacht. Nat Immunol 13, 1178–1186.

Bradfield, JP, Qu, Ceanncheathrú, Wang, K., Zhang, H., Sleiman, PM, Kim, CE, Mentch, FD, Qiu, H., Glessner, JT, Thomas, KA, et al. (2011). Aithníonn meitea-anailís géanóm ar shé chohórt diaibéiteas de chineál 1 il-áiteanna gaolmhara. PLoS Genet 7, e1002293.

Bradley, CP, Teng, F., Felix, KM, Sano, T., Naskar, D., Block, KE, Huang, H., Knox, KS, Littman, DR, agus Wu, HJJ (2017). Spreagann baictéir fhiliméadacha deighilte uath-imdhíonacht scamhóg trí chealla Th17 aise-scamhóg gut a aslú a chuireann dé-TCRanna in iúl. Miocrób Óstach Cill 22, 697–704.e4.

Brandt, D., agus Hedrich, CM (2018). TCR + CD3+ CD4 - CD8 - cealla T (diúltach dúbailte) in uath-imdhíonacht. Autoimmun Rev 17, 422–430.

Brown, MA, Kenna, T., agus Wordsworth, BP (2016). Géineolaíocht spondylitis ankylosing - léargais ar phataigineas. Nat Rev Rheumatol 12, 81–91.

Bungau, SG, Behl, T., Singh, A., Sehgal, A., Singh, S., Chigurupati, S., Vijayabalan, S., Das, S., agus Palanimuthu, VR (2021). Díriú ar probiotics i airtríteas réamatóideach. Cothaithigh 13, 3376 .

Caielli, S., Athale, S., Domic, B., Murat, E., Chandra, M., Banchereau, R., Baisch, J., Phelps, K., Clayton, S., Gong, M., et al. (2016). Tiomáineann núicléidí miteachondrialacha ocsaídithe arna scaoileadh ag neutrophils táirgeadh interferon de chineál I i lupus daonna. J Cait Med 213, 697–713.

Caliskan, M., Brown, CD, agus Maranville, JC (2021). Catalóg d'iarrachtaí mapála míne GWAS i ngalar uath-imdhíonachta. Am J Hum Genet 108, 549–563.

Cárdenas-Roldán, J., Rojas-Villarraga, A., agus Anaya, JM (2013). Conas a dhéantar galair uath-imdhíonachta a chnuasach i dteaghlaigh? Athbhreithniú córasach agus meitea-anailís. BMC Med 11, 73.

Charbonnier, LM, Wang, S., Georgiev, P., Sefik, E., agus Chatila, TA (2015). Rialú ar lamháltas forimeallach trí chomharthaíocht rialála T cill-intreach Notch. Nat Immunol 16, 1162–1173.

Charles, N., Hardwick, D., Douglas, E., Illei, GG, agus Rivera, J. (2010). Is féidir le Basophils agus timpeallacht T helper 2 forbairt nephritis lupus a chur chun cinn. Nat Med 16, 701–707.

Chen, J., He, R., Sun, W., Gao, R., Peng, Q., Zhu, L., Du, Y., Ma, X., Guo, X., Zhang, H., et al. (2020). Treoraíonn TAGAP difreáil Th17 trí ghníomhachtú Dectin a nascadh le comharthaíocht EPHB2 i bhfreagairt antifungal dúchasach. Comhphobal 11, 1913.

Chi, X., Jin, W., Zhao, X., Xie, T., Shao, J., Bai, X., Jiang, Y., Wang, X., agus Dong, C. (2022). Cosnaíonn slonn ROR t i gcealla aibí TH17 a sonraíocht lineage trí chosc a chur ar thiontú go cealla TH2. Sci Adv 8, eabn7774.

Chiou, J., Geusz, RJ, Okino, ML, Han, JY, Miller, M., Melton, R., Beebe, E., Benaglio, P., Huang, S., Korgaonkar, K., et al. (2021). Riosca diaibéiteas cineál 1 a léirmhíniú le géineolaíocht agus eipigéanóm aonchealla. Nádúr 594, 398–402.

Cho, JH, agus Feldman, M. (2015). Ilchineálacht na ngalar uath-imdhíonta: léargais phatafiseolaíocha ón ngéineolaíocht agus impleachtaí do theiripí nua. Nat Med 21, 730–738.

Choi, BY, Choi, Y., Páirc, JS, Kang, LJ, Baek, SH, Páirc, JS, Bahn, G., Cho, Y., Kim, HK, Han, J., et al. (2018). Spreagann cosc ​​ar Notch1 daonra agus gníomhaíocht shochtadh na gcealla T rialála in airtríteas athlastach. Teirnostics 8, 4795–4804.

Choi, SW, Mak, TSH, agus O′Reilly, PF (2020). Teagaisc: treoir maidir le hanailísí scóir priacail pholaigineacha a dhéanamh. Prótacal Nat 15, 2759–2772.

Chong, WP, Mattapallil, MJ, Raychaudhuri, K., Bing, SJ, Wu, S., Zhong, Y., Wang, WW, Chen, Z., Silver, PB, Jittayasothhorn, Y., et al. (2020). Cuireann an cítocín IL-17A teorainn le pataigineacht Th17 trí lúb aiseolais diúltach arna thiomáint ag ionduchtú uathchrín IL-24. Díolúine 53, 384–397.e5.

Chun, HJ, Zheng, L., Ahmad, M., Wang, J., Speirs, CK, Siegel, RM, Dale, JK, Puck, J., Davis, J., Halla, CG, et al. (2002). Bíonn easpa imdhíonachta daonna mar thoradh ar lochtanna pleiotrópacha i ngníomhú limficítí de bharr sócháin Caspase. Dúlra 419, 395–399.

Chung, SA, Brown, EE, Williams, AH, Ramos, PS, Berthier, CC, Bhangale, T., Alarcon-Riquelme, ME, Behrens, TW, Criswell, LA, Graham, DC, et al. (2014). Loci so-ghabhálacht nephritis lupus i mná le lupus erythematosus sistéamach. J Am Soc Nephrol 25, 2859–2870.

Chung, SA, Taylor, KE, Graham, RR, Nititham, J., Lee, AT, Ortmann, WA, Jacob, CO, Alarcón-Riquelme, ME, Tsao, BP, Harley, JB, et al. (2011a). Cumainn ghéiniteacha difreálacha do lupus erythematosus sistéamach bunaithe ar tháirgeadh uath-antashubstaint frith-dsDNA. PLoS Genet 7, e1001323.

Chung, Y., Tanaka, S., Chu, F., Nurieva, RI, Martinez, GJ, Rawal, S., Wang, YH, Lim, H., Reynolds, JM, Zhou, X., et al. (2011b). Sochtann cealla T rialála follicular a léiríonn Foxp3 agus Bcl-6 imoibrithe lár geirmeacha. Nat Med 17, 983–988.