Sulfáit Indoxyl in Uremia: Sean-Smaoineamh le Coincheapa Nuashonraithe

Le haghaidh tuilleadh eolais. teagmháiltina.xiang@wecistanche.com

Othair legalar duáin deiridh(ESKD) galar soithíoch méadaithe. Cé go bhféadfadh móilíní próitéine-cheangailte a éalaíonn ó haema-scagdhealú cur le tocsaineacht úiréach, tá tocsainí a chuireann ar leith fós débhríoch. San eagrán seo den JCI, déanann Arinze et al. iniúchadh ar ról na meitibilítí tryptophan i ngalar artaireach imeallach a bhaineann le galar duáin ainsealach (CKD-gaolmhar). Bhain na húdair úsáid as samhlacha luchóg agus iasc séabra chun a thaispeáint gur chuir scaipeadh sulfáit indocsaile (IS) bac ar chomharthaíocht endothelial Wnt, rud a chuir isteach ar angaigéineas. Bhí comhghaol idir leibhéil plasma IS agus meitibilítí tryptophan eile le teagmhais dhíobhálacha de ghalar soithíoch forimeallach i ndaoine. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh sé go rachadh sé chun sochair do dhaoine aonair a bhfuil CKD agus ESKD orthu má laghdaítear IS.

Cliceáil anseo chun eolas a fháil faoi cistanche cá háit le ceannach

Lagú angiogenesis agus seachghalair soithíoch san uremia

Tá úsáid scagdhealaithe ainsealach in othair a bhfuil galar duáin deiridh orthu (ESKD) ar cheann de mhíorúiltí na míochaine nua-aimseartha lenar féidir linn othair a choinneáilteip duánachabeo ; áfach, ní bhaineann scagdhealú go hiomlán na tocsainí uremic iomadúla (). Tá ualach ard galrachta agus mortlaíocht chardashoithíoch ar othair le ESKD nach bhfuil mínithe go hiomlán ag fachtóirí riosca cardashoithíoch traidisiúnta (2). Baineann teicneolaíocht haema-scagdhealaithe traidisiúnta móilíní beaga den chuid is mó ach tá droch-imréiteach ann do mhóilíní níos mó atá faoi cheangal próitéine go minic (3). Dá bhrí sin, tá sé hipitéiseach go bhféadfadh carnadh móilíní atá faoi cheangal próitéin cur le damáiste a bhaineann le uremia don chroí, don vasculature agus d’orgáin deiridh eile a bhfuil tionchar orthu in ESKD. Chun tocsainí úiréime pataigineacha a aithint, dhírigh go leor grúpaí ar mheitibilítí a aithint ag baint úsáide as mais-speictriméadar íogair, agus go dtí seo, fuarthas amach go bhfuil níos mó ná 250 meitibilít den sórt sin carntha i ngalar duáin ainsealach (CKD) agus ESKD(4). Tá líon méadaitheach fianaise ann go gcruinníonn meitibilítí tryptophan san fhuil othar a bhfuil CKD agus ESKD(5) orthu. As na comhdhúile seo, is é an móilín is forleithne a ndéantar staidéar air ná sulfáit indocsaile (IS), a tháirgtear ó thriipteafán ag baictéir gut (Fíor 1) i bpróiseas cosúil leis an bpróiseas de shulfáit p-cresol díorthaithe ó fheiniolalainín agus tyrosine(6). Mhol staidéir in vitro roimhe seo go bhfuil IS tocsaineach do chealla endothelial agus go lagaíonn sé angiogenesis tríd an receptor hidreacarbóin airile (AhR) (7,8) a ghníomhachtú.

Ról do mheitibilítí tryptophan i CKD

San eagrán seo den JCI, cuireann Arinze et al.fianaise in vivo ar fáil i múnlaí ainmhithe lucha agus séabra a chuireann bac ar chomharthaíocht Wnt san endothelium nuair a scaiptear IS (ag comhchruinnithe a fhaightear i ndaoine le CKD) agus a lagaíonn angiogenesis ar bhealach neamhspleách ligand Wnt. Ina theannta sin, cuireann siad fianaise i láthair go bhfuil comhghaol idir leibhéil plasma IS agus meitibilítí tryptophan eile le teagmhais díobhálacha galair soithíoch forimeallacha i ndaoine.

Tar éis tryptophan a ionghabháil, chomh maith lena chomhshó páirteach go IS sa gut agus a ionsú agus a úsáid i sintéis próitéine, déantar codán a mheitibiliú trí indole 2,3-dé-ocsaiginíse go kynurenine, aigéad kynurenic, agus aigéad xanthurenic, meitibilítí. a cheaptar go bhfuil ról modhnaitheach acu i bhfeidhm an lárchórais néaróg. Déanann struchtúr fáinne indole IS agus na díorthaigh tryptophan eile iad a bheith hidreafóbach agus den chuid is mó faoi cheangal próitéine sa chúrsaíocht (1O); mar thoradh air sin, fanann siad gan scagadh ag an membrane íoslach glomerular agus carnann siad in othair le CKD (Fíor 1). Ciallaíonn a stádas ceangailte le próitéin freisin nach mbaintear go héasca díorthaigh tryptophan trí nósanna imeachta idirleata haema-scagdhealaithe. Mar thoradh ar eisfhearadh urinary laghdaithe, tá méadú suntasach ar IS i CKD agus ESKD i gcomparáid leis sin in othair a bhfuil gnáth-eisfhearadh orthu.feidhm duáin; mar shampla, is féidir le comhchruinnithe meánacha IS in othair le CKD agus ESKD a bheith 40 go 90 uair níos airde ná iad siúd atá ag daoine sláintiúla, rud a fhágann go bhfuil an teaghlach seo de chomhábhair seo ina n-iarrthóirí láidre mar rannchuiditheoirí le tocsaineacht úiréach.

Arinze et al. cuir fianaise ar fáil anois maidir le ról na meitibilítí tryptophan i ngalar artaireach forimeallach a bhaineann le CKD (PAD)(9). Léirigh na húdair go bhfuil meitibilítí tryptophan ar a dtugtar freisin agonists AhR, lena n-áirítear IS, kynurenine, aigéad kynurenic, agus aigéad xanchronic, faoi chois comharthaíochta Wnt endothelial trí mhéadú - catenin il-ubiquitination agus díghrádú proteasomal. Go háirithe, braitheann díghrádú proteasomal de -catenin ar ghníomhachtú AhR, ach ní ar ghabhdóirí Wnt traidisiúnta, mar an teaghlach frizzled de phróitéiní(9).IS bac ar angiogenesis i séabra iasc suthach agus neovascularization laghdaithe, dlús ribeach, -catenin, agus fás endothelial soithíoch. léiriú fachtóir i géaga hind na lucha tar éis gortú ischemic. Ar an gcaoi chéanna, léirigh lucha le CKD spreagtha adenín cóireáilte le ischemia géag droma a d'fhorbair méaduithe seacht n-uaire i gcúrsaíocht IS laghdaigh abairt endothelial - catenin, laghdaigh neovascularization, agus perfusion ribeach laghdaithe. Is é an rud is suimiúla, b’fhéidir, gur éirigh go héifeachtach le cóireáil ar mhúnlaí luiche CKD le coscaire AhR ar éifeachtaí CKD ar neovascularization agus méadú ribeach - catenin agus léiriú fachtóir fáis endothelial soithíoch. Léiríonn na torthaí seo freisin an tábhacht a bhaineann le AhR maidir le hidirghabháil éifeachtaí IS agus meitibilítí tryptophan eile. Ar deireadh, i staidéar cáis-rialaithe neadaithe beaga, fuair na húdair go raibh tiúchan IS agus meitibilítí tryptophan eile níos airde in othair CKD le PAD a d'fhorbair teagmhais díobhálacha géaga i gcomparáid leo siúd i ndaoine aonair a raibh PAD acu gan imeachtaí díobhálacha. Le chéile, cuireann na torthaí seo fianaise an-láidir ar fáil go gcuireann éifeachtaí na meitibilítí ardaithe tryptophan ar chomharthaí cosáin AhR agus Wnt le paiteolaíocht soithíoch a bhaineann le CKD.

Conclúidí agus impleachtaí cliniciúla

Cé go nascann torthaí in vivo IS le PAD go láidir, tá roinnt ceisteanna fós gan freagairt. Is múnla measartha géar é an tsamhail ischemia géaga deiridh a dhíríonn ar dhlús leaba ribeach nach bhféadfadh ach cuid de phaitifiseolaíocht PAD a bhaineann le CKD a léiriú. Cé go raibh baint ag tiúchan méadaithe IS le PAD in othair haema-scagdhealaithe, ní cosúil go bhfuil baint mhór ag IS le torthaí cardashoithíoch eile (11). Mar thoradh air sin, d’fhéadfadh ról suntasach a bheith ag tocsainí eile i gcridimiteiripe úiréach agus i ngalar cardashoithíoch CKD. Tá fianaise ag dul i méid go bhféadfadh ról a bheith ag modhnuithe próitéine trí úiré (carbamylation próitéine) i ndul chun cinn an ghalair duáin, a bhaineann le CKD.cardashoithíoch galar, agus mortlaíocht (12,13). Ina theannta sin, tá breis meastóireachta tuillte ag ranníocaíochtaí paiteolaíocha go leor tocsainí úiréime líomhnaithe eile, amhail fachtóir fáis fibroblast 23(14) agus arginine démheitile neamhshiméadrach(15). Cé go carnann kynurenine, aigéad kynurenic, agus aigéad xanthurenic díorthaithe ó indol-amine dé-ocsaiginase(IDO) i CKD agus féadfaidh sé a ghníomhachtú AhR freisin, léiríonn staidéir go bhfuil meitibilítí cosán kynurenine éifeachtaí soithíoch tairbheach tríd an dílleachta G próitéin-chúpláilte receptor 35(16). I bhfíochán duánach, féadfaidh meitibilítí cosán kynurenine sintéis dinucleotide-dearfach adenine nicotinamide (NAD) a chur chun cinn le sochair ghaolmhara (17). Tá gá le staidéir bhreise chun tuiscint níos fearr a fháil ar na meitibilítí cosáin AhR a chuireann torthaí fabhracha chun cinn agus cad iad na táirgí deiridh a bhfuil éifeachtaí díobhálacha acu.

I dteannta le staidéir fhoilsithe eile, taispeánann staidéar Arinze go bhfuil gníomhachtú AhR ag IS agus meitibilítí tryptophan eile gafa anois i bpróisis phatafiseolaíocha iolracha a bhaineann le CKD, lena n-áirítear gortú glomerular,fiobróis duánach, is éard atá i atherogenesis agus galar cardashoithíoch, cur amú fuinnimh próitéine, anemia duánach, cailliúint mhianrú cnámh, agus mífheidhmiú cognaíocha(5). Torthaí le Arinze et al. féidearthachtaí spreagúla a ardú chun staidéar a dhéanamh ar chonair IS mar sprioc theiripeach d’othair a bhfuil CKD agus ESKD orthu. Má dhéantar díriú go roghnach ar an gcosán bithsintéiseach kynurenine chun táirgí deiridh tocsaineacha a laghdú gan cur isteach ar bithshintéis NAD nó laghdú ar chomhshó intestí tryptophan go IS, féadfar bealaí teiripeacha a sholáthar do dhaoine a bhfuil galar duáin orthu. Léirigh tuarascáil le déanaí gur féidir le aiste bia aimínaigéad sulfair-saibhrithe táirgeadh indole agus IS a laghdú i múnla ainmhithe CKD, a raibh baint aige ar a seal le dul chun cinn laghdaithe CKD (18). Áirítear ar na féidearthachtaí eile síneadh a chur leis na seisiúin scagdhealaithe ag baint úsáide as mem-branes ard-flux nó ag baint úsáide as cóireálacha asaithe (gualaigh breiseán le dialysate) chun cabhrú go héifeachtach a bhaint próitéin-cheangal móilíní, mar IS (19, 20). Le cúig bliana anuas, tá suim ollmhór ag an bpobal duánach i gcóireálacha scagdhealaithe a nuáil. Sheol Cumann Ameri-can na Neifreolaíochta ag obair leis an Riarachán Bia agus Drugaí an Tionscnamh Sláinte Duán chun tacú le nuálaithe i lucht acadúil agus tionscail chun feabhsuithe a fhorbairt maidir le héifeachtúlacht agus seachadadh scagdhealaithe (1). Tugann torthaí Arinze et al. údar maith le staidéir bhreise a imscrúdaíonn na tairbhí leighis a bhaineann le teiripí íslithe indole agus monatóireacht ar leibhéil IS chomh maith le bithmharcóirí duánach traidisiúnta. Teastaíonn trialacha cliniciúla uainn chun a mheas an mbeidh torthaí cliniciúla feabhsaithe mar thoradh ar ísliú leibhéil IS agus meitibilítí eile a dhíorthaítear ó thryptophan i CKD agus ESKD.