I Scáileán Silico-bhunaithe Comhcheangail Sineirgisteach Drugaí Ó Leigheasanna Luibhe: Cás Ag Úsáid Cistanche Tubulosa-Ⅰ

Sainítear neuroinflammation neurogenic as gníomhaíochtaí orchestrated cealla imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheach, cealla soithíoch, agus néaróin spreagtha ag stáit paiteolaíocha agus gníomhaíocht néaróin feabhsaithe sa lárchóras na néaróg (CNS). Is dócha go mbeidh ról aige i priming frithghníomhartha athlastacha CNS ag coinníollacha cosúil le pian, strus síceolaíoch, agus titimeas nó go dtiocfaidh sé chun bheith ina fhachtóir pataigineach i galair néar-mheathlúcháin. Na gníomhairí reatha le haghaidhcóireáil néar-athlasadhbhaineann den chuid is mó le monotherapy, lena n-áirítear dopamine, somatostatin, neuropeptide, adenosine, agus mar sin de. Mar sin féin, mar shampla, d’fhéadfadh fo-iarmhairtí díobhálacha, loit ghastraistéigeacha, nó rioscaí cardashoithíoch a bheith mar thoradh ar úsáid fhadtéarmach na ndrugaí coitianta ach sean-coscairí COX, Drugaí Frith-athlastach Neamhsteroidal (NSAIDs), agus tá torthaí trialacha cliniciúla fós míshásúil go háirithe, mar sin tá gá nár comhlíonadh le cóireálacha nua néar-athlasadh.

TUBULOSA CISTANCHE NÁDÚRTHA CHUN GALAR ALZHEIMER A CHÓIREÁIL PHGS75% ECH 30% ACT 12%

D’fhéadfadh gur straitéis borrtha a bheidh sa teiripe núíosach de chomhcheangail drugaí chun freastal ar riachtanais fhorbairt na ndrugaí núíosacha chomh maith le constaicí a shárú i gcóireálacha galair chasta. D’fhéadfadh teiripe teaglaim nó teiripe ilchomhpháirteach na ceanglais thuas a chomhlíonadh, ina n-úsáidtear dhá dhruga nó níos mó le chéile, agus na buntáistí atá liostaithe ann: éifeachtúlacht níos airde, tras-fhriotaíocht íosta, dáileog íseal agus níos lú fo-iarmhairtí, agus níos lú tocsaineachta i gcomparáid le gníomhairí aon-drugaí6. . Tá sé in úsáid i gcóireáil galair casta le beagnach 30 bliain. Cuirtear teiripe teaglaim drugaí suimiúil freisin i bhfeidhm sa taighde ar ghalair néareolaíocha, mar shampla, d’fhéadfadh teaglaim de glimepiride agus iobúpróifein go héifeachtach.athlasadh a laghdú i nGalar Alzheimer (AD), nó d’fhéadfadh cetamine/atraipín léiriú próitéine pro-athlastach a ísliú i lucha titimeasa. Dá bhrí sin d’fhéadfadh teaglaim sineirgisteacha drugaí inspioráid nua a thabhairt chun cóireálacha éifeachtacha le haghaidh néar-athlasadh a rianú. Mar sin, conas is féidir linn an cnó crua a bhriseadh chun na drugaí combinatorial is fearr a bhaint amach?

Sa lá atá inniu ann, is iad seo a leanas na cineálacha cur chuige atá ann faoi láthair maidir le teaglaim drugaí a scagadh amach, suirbhéanna córasacha ar phéirí drugaí in vitro amhail an modh scagthástála ard-thréchuir11 agus an ‘Scagthástáil Ilphléacs le haghaidh Comhdhúile Idirghníomhaíochta’ (MuSIC) nó meastóireachtaí ar na teaglamaí drugaí pairwise le mór-chomhdhúile. turgnaimh scála. Mar sin féin, d’fhéadfadh tomhaltas iomarcach daonchumhachta, acmhainní nádúrtha, agus am tástála eimpíreach dosheachanta a bheith ina cheist dosheachanta agus measúnú á dhéanamh ar chomhcheangail éifeachtacha drugaí. Mar fhreagra ar na heasnaimh a shárú, tagann cineálacha cur chuige atá bunaithe ar anailís líonra, go háirithe líonraí idirghníomhaíochta géiniteacha, sonraí bitheolaíochta córais cheimiceacha, agus sonraí móilíneacha agus cógaseolaíochta chun cinn freisin le haghaidh fionnachtain drugaí comhcheangailte. Ina theannta sin, mhol líon méadaitheach imscrúdaitheoirí cineálacha cur chuige líonra nua chun comhcheangail optamacha a thuar agus thairg siad an bailíochtú turgnamhach comhfhreagrach idir an dá linn, agus mar sin d’fhéadfadh sé gur treocht nua i réimse na tuar comhcheangail é tuar líonra a chomhtháthú le bailíochtú turgnamhach.

Tá líon suntasach foirmlí (Fang-Ji i Mandairínis) agus comhábhair cheimiceacha i gceist le leigheasanna luibhe, a chruthaíonn bunachar sonraí táirgí nádúrtha ionas go bhféadfadh sé leideanna nuálacha, agus sonraí bunúsacha bitheolaíochta le haghaidh forbairt comhcheangail drugaí, a thabhairt, dar leis an Ollamh Li.agus thug an tOllamh Liu isteach modhanna anailíse iomlánaíocha bunaithe ar bhitheolaíocht chomhtháite chun meicníochtaí móilíneacha na gcógas luibhe a dhéanamh amach: piolla Liu-Wei-Di-Huang nó Instealladh a Laghdú. Inár gcuid oibre roimhe seo, fuaireamar ní hamháin go léiríonn dhá luibh ionadaíocha Lonicera japonica agus Fructus Forsythiae éifeachtaí sineirgisteacha ar infuenza nó athlasadh, ach freisin cuireann comhdhúile rutin agus amentoflavone éifeachtaí sineirgisteacha i láthair chun dúlagar a chosc.

Inár gcuid oibre faoi láthair, forbraímid cur chuige cógaseolaíochta córais chun na teaglamaí sineirgisteacha drugaí i measc comhdhúile óluibh Cistanche tubulosa(SCHENK) R. WIGHT, moltar na céimeanna seo a leanas: ar an gcéad dul síos, roghnóimid comhdhúile bithghníomhacha trí chosúlacht drugaí a thuar, a úsáidtear mar bhaoite chun na spriocanna gaolmhara a chomhshnaidhmeadh. Agus ansin, spreagtha ag paraidím bunaithe ar “sprioc líonra” chun tosaíocht a thabhairt do chomhcheangail oibreán sineirgisteacha ar bhealach tréchur ard, faighimid teaglaim éifeachtacha drugaí i measc na gcomhdhúile féideartha bunaithe ar algartam intí ar a dtugtar an Dóchúlacht Cur Chuige Ensemble (PEA)26 le héifeachtacht oiliúna ard, infheidhmeacht fhairsing, agus dhá innéacs cainníochtúla chun cur síos a dhéanamh ar mhaoin teaglaim drugaí. Ar deireadh, bainimid úsáid as na spriocanna a fhaightear agus as comhdhúile na bpéirí iarrthóra chun líonra/conair a thógáil agus ansin cuirimid anailís ar fáil chun meicníocht Cistanche tubulosa a ionchódú ar néar-athlasadh go iomlánaíoch. Mar shampla, is é seo an chéad uair comhcheangail éifeachtacha drugaí a scagadh amach ó tháirgí nádúrtha atá bunaithe ar chógaseolaíocht chórais trí mhodhanna ríomhaireachtúla agus bailíochtú turgnamhach a chomhtháthú chun iontaofacht an tuar a fhormheas. Creidimid go bhféadfadh sé seo cabhrú le cóireáil néar-athlasadh a phearsantú, cur lenár dtuiscint ar fhorbairt néarchosanta éifeachtach, agus cuidiú le taighde réamhchliniciúil amach anseo.

CISTANCHE TUBULOSA CHUN NEUROINFLAMATION I GALAIR PARKINSON A RIALÁIL PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Torthaí

Spriocanna Cistanche tubulosa

Chun na spriocanna a bhaineann le néar-athlasadh a fháil, bainimid amach na comhábhair i Cistanche tubulosa (SCHENK) R. WIGHT ar dtús trí chuardach a dhéanamh ar bhunachar sonraí TCMSP (http://lsp.nwu.edu.cn/), a bhfuil 10 mar thoradh air. 3 chomhdhúil (Tábla Forlíontach S1, Féach Ábhair agus Modhanna). Ansin, déanaimid anailís ar a gcosúlacht le drugaí tríd an tsamhail tuar DL a tógadh inár gcuid oibre roimhe seo a chur i bhfeidhm (Féach Ábhair agus Modhanna). Ar an mbealach seo, bainimid amach 63 comhdhúile bithghníomhacha féideartha (Tábla Forlíontach S2) le hinnéacs DL Níos mó ná nó cothrom le 0.18. Ina dhiaidh sin, ag baint úsáide as na halgartaim SysDT agus WES, sainaithnímid 117 sprioc de na comhdhúile bithghníomhacha féideartha seo. Ar deireadh, déantar 43 sprioc féideartha (Tábla Forlíontach S3) a bhaineann go dlúth le néar-athlasadh a aisghabháil tar éis torann agus earráidí a scriosadh, trí spriocanna 117 na gcomhdhúile a mhapáil chuig an mbunachar sonraí CTD.

Anailís saibhrithe GOBP le haghaidh spriocanna

Chun a sheiceáil an bhfuil dlúthbhaint ag na próitéiní a ndírítear orthu ag na comhdhúile bithghníomhacha féideartha le néar-athlasadh, déanaimid anailís saibhrithe GOBP trí spriocanna a mhapáil chuig DAVID. Taispeánann Fíor 1 crann GO a léiríonn torthaí téarmaí GOBP atá saibhrithe go suntasach (luach P Níos lú ná nó cothrom le 0.05), áit a ndéantar na spriocanna a chatagóiriú i 20 grúpa éagsúil, mar rialáil dhearfach ar mhatán mín soithíoch. iomadú cille agus rialáil dhearfach ar imirce leukocyte. I measc na ngrúpaí seo, tá dlúthbhaint ag tarchur synaptic ceimiceach, freagairt athlastach, comharthaíocht cille-chealla, agus mar sin de le néar-athlasadh. Mar shampla, déantar na hathruithe synaptic a tharlaíonn le linn galair néar-athlastacha a idirghabháil den chuid is mó ag cítocíní athlastacha a scaoiltear ó chealla T insíothlaithe agus ó mhicroglia gníomhachtaithe, agus tá siad freagrach, i bpáirt ar a laghad, as paiteolaíocht dhindríteach do-aisiompaithe. I dteannta a chéile, tugann na tuairimí seo le tuiscint gur dócha go gcuirfidh na spriocanna tuartha le cóireáil néar-athlasadh.

Tógáil agus anailís líonra cumaisc-sprioc

Go ginearálta, is teiripí teaglaim indéanta agus éifeachtacha teaglaim de chomhdhúile bithghníomhacha a bhfuil airíonna cógaschinéiteacha idéalach acu, ar féidir leo an líonra galair a chothromú trí spriocanna sonracha a rialú. Dá bhrí sin, tógaimid a thuilleadh gréasán sprice cumaisc statach chun a gcaidreamh topological a sheiceáil. Mar a léirítear i bhFíor 2, taispeánann an líonra dépháirteach cumaisc-sprioc (CT) 482 idirghníomhaíochtaí idir 63 comhdhúile agus 43 sprioc ar bhealach tarraingteach ó thaobh amhairc de. Déanaimid anailís ar chéim na nóid sa ghréasán sprice cumaisc a mbíonn meánchéim de 11.209 agus 7.651 in aghaidh na sprice mar thoradh air, faoi seach. Breathnaímid i measc na 63 comhdhúil, go n-oiriúnaíonn 38 acu níos mó ná 7 sprioc (níos mó ná an meánchéim), ag léiriú na n-éifeachtaí sineirgisteacha féideartha ina measc.

Mar shampla, idirghníomhaíonn syringin (mol30) leis an líon is mó spriocanna, a bhféadfadh ról mol a bheith acu sa líonra. Suimiúil go leor, cruthaíonn staidéar go bhfuil an comhábhar feanólach syringin scoite amach ó Euonymus alatus (Tunb.) Sieb. (Celastraceae) tá éifeacht frith-néar-athlastach trí chosc a chur ar tháirgeadh NÍL27. Tá 2′-aicéitileacteoside (mol42) i gceannas ar 10 sprioc dhifriúla (céim=10). I measc na spriocanna seo, tá HSPB1 (ar a dtugtar HSP27 freisin), mar shampla, ina chaperone mhóilíneach a thaispeánann airíonna neuroprotective i go leor samhlacha galair agus díobhála. Maidir le verbascoside (mol33), baineann airíonna neuroprotective an chomhdhúil bhithghníomhach seo le modhnú fachtóirí trascríobh agus

mar thoradh air sin athraigh léiriú géine, a eascraíonn i downregulation athlasadh. Is fiú a thabhairt faoi deara, cé nach bhfuil claonadh ag maoin topology an líonra i dtreoechinacoside(mol41, céim=7), is cumaisc núíosach ghníomhach ó bhéal a d’fhéadfadh a bheith ann chun néar-athlasadh agus comharthaí gaolmhara i ngalar Parkinson a rialáil agus féadfaidh sé ionchas nua a sholáthar do chóireáil chliniciúil. Nuair a chuirtear le chéile iad, léiríonn na torthaí seo go bhfuil baint ag na comhdhúile gníomhacha féideartha scagtha go léir le néar-athlasadh agus is féidir iad a mheas mar an tacar sonraí chun comhcheangail drugaí a thuar.

Cumaisc-Sprioc-Conair tógáil líonra agus anailís

Trí úsáid a bhaint as an algartam PEA, faigheann muid 10 teaglaim drugaí éagsúla (Tábla 1.), a bhfuil 12 chomhdhúil i gceist leo. Tá dóchúlacht ard sineirgíochta ag baint leis na teaglaim drugaí seo go léir, rud a léiríonn an fhéidearthacht sineirgíocht a spreagadh idir dhá chomhdhúil.

Dá bhrí sin, go pointe áirithe, meastar gur substaintí bunúsacha cógaseolaíochta iad na comhdhúile seoCistanche tubulosa. Bunaithe ar fhaisnéis sprice na gcomhdhúile seo agus na cosáin a dhíorthaítear ó DAVID, tógaimid an líonra comhdhúil-sprioc-chonair (CTP) chun réamhléiriú a dhéanamh ar mheicníochtaí móilíneacha na gcomhdhúl seo. Tá 47 nóid agus 99 imill sa ghréasán de chonairí cumaisc-sprioc-sprioc mar thoradh air. Mar a léirítear i bhFíor 3, is féidir leis na comhdhúile seo gníomhú ní hamháin ar phróitéiní an tsrutha ach freisin ar na cosáin le sruth a bhaineann le neuroinflammation, go háirithe táscairí díreacha marcóirí athlasadh.

Go háirithe, díríonn formhór mór na gcomhdhúile ar phróitéiní in aghaidh an tsrutha mar HSPB1, HTR2A, NTSR1, agus eile, rud a léiríonn macra-rialachán na gcomhdhúile seo le haghaidh cóireáil neuroinflammation. Mar shampla, díríonn an t-echinacoside cumaisc (mol41) ar chonair VEGF trí phróitéin HSPB1 (Fíor Forlíontach 1). Go fortunately, taispeánann staidéir go bhfuil airíonna citoprotective suntasacha ag HSPB1 i roinnt samhlacha de ghalar néareolaíoch in vivo nó in vitro agus d'fhéadfadh ról a bheith aige in éifeacht frith-infammative trí chonair chomharthaíochta fachtóir núicléach-κB (NF-κB) a rialáil. Ina theannta sin, léiríonn staidéar freisin go bhféadfadh R-Ras gníomhaíochtaí angóigineacha de chealla endothelial a rialáil go páirteach trí chosc ar ais p38 próitéin mitogen-gníomhachtaithe kinase (p38 MAPK)-HSPB1 de chonair chomharthaíochta VEGF.

Is féidir linn an tubuloside cumaisc sin A (mol56) a fháil chun díriú ar an gcosán comharthaíochta Cailciam trí phróitéin NTSR1 sa líonra. Is eol go léir gur dara teachtaire uilíoch iad iain chailciam (Ca2+) i gcealla an chórais imdhíonachta. D’fhéadfadh dyshomeostasis cailciam núicléach a bheith mar thoradh ar laghdú ar ghníomhaíocht shionaptach nó ar chomharthaíocht mhéadaithe gabhdóra aigéid aspartach N-meitil-D-aspartach (NMDA) núicléiche, rud a mhéadódh minicíocht neurodegeneration agus mífheidhm chognaíoch. Ina theannta sin, tá an spriocphróitéin NTSR1 ina bhall den supertheaghlach de ghabhdóirí cúpláilte G-próitéin, agus gintear comharthaíocht trí phróitéiní G ceangailteach a d'fhéadfadh córas dara teachtaire fosfatidylinositol-cailciam agus kinases MAP iartheachtacha a ghníomhachtú.

Sampla eile is ea go ndíríonn cumaisc 2′-aicéitilacteoside (mol42) an cosán comharthaíochta GnRH trí PRKCD próitéin. Is mór-idirghabhálaí é PRKCD, ceann de na isoforms PKC, ar ghníomhachtú próitéine rialaithe extracellular kinases1/2 MAPK (ERK1/2 MAPK), c-Meitheamh N-críochfort kinases próitéin MAPK (JNK MAPK) agus p38 MAPK trí scaoileadh gonadotropin hormón (GnRH)40. Agus, mar phríomhphróisis sa líonra comharthaíochta spreagtha ag GnRH, d’fhéadfadh na cascáidí MAPK le sruth agus na meitibilítí aigéid arachidónacha (AA) próitéin athlastach, COX-2 a tháirgeadh. Maidir le kkananoside O (mol18) agus syringin (mol30), idirghníomhaíonn siad go díreach leis na próitéiní le sruth PTGS2, NOS2, agus táscairí athlastacha eile, rud atá ina léiriú iomasach ar éifeachtúlacht na gcomhdhúile. Léiríonn staidéar go bhféadfadh syringin táirgeadh fachtóir necróis siadaí- (TNF-) i gcealla RAW264.7 spreagtha Lipopolysaccharides (LPS) a chosc42. Léiríonn na staidéir eile go bhféadfadh steallaire tiúchan NÍL agus gníomhaíocht NOS a ísliú43 nó táirgeadh prótaglandin E244. Isoacteoside (mol43) spriocdhírithe MMP9, imreoir tábhachtach sa lárchóras na néaróg, agus bheadh ​​​​sé ina einsím idirghabhála toimhdeach do neamhoird néar-shíciatracha mar scitsifréine agus tinneas dépholach. D’fhéadfadh díghrádú NF-κB agus fosfarú p38, ERK1/2, JNK MAPK, nó Akt (Próitéin Kinase B) de na cosáin chomharthaíochta in aghaidh an tsrutha léiriú géine MMP9 agus cosc ​​ar MMP9 a mhodhnú, rud a d’fhéadfadh laghdú a dhéanamh ar léiriú ocsaíd nítreach synthase. (iNOS) i gcealla gníomhachtaithe.

NÁDÚRTHA CISTANCHE TUBULOSA DO LAGHDÚNEUROINFLAMATIONPHGS75% ECH 30% ACT 12%

Anailís cosáin

Tógtar "Conair Athlasta Néaróin" ionchorpraithe trí na príomhbhealaí a fhaightear trí anailís líonra conair-sprioc cumaisc a chomhtháthú, lena n-áirítear cosán galar Alzheimer, cosán comharthaíochta Cailciam, cosán comharthaíochta GnRH, cosán comharthaíochta VEGF, agus an synapse Serotonergic. As na 43 sprioc, is féidir 19 acu a mhapáil ar an “Conair Athlasta Néar-athlasta”. Mar a léirítear i bhFíor 4, is ionann an Cistanche tubulosa agus spriocanna na gcomhdhúile gníomhacha a dháileann sa "Conair Athlasta Néaróin". Aicmítear an "Conair Neuroinflammation" i 13 modúl teiripeacha éagsúla, mar shampla bás cille, apoptosis, athlasadh agus neuroprotection. Sa staidéar seo, glacaimid modúil bás cille, athlasadh, agus neuroprotection mar shamplaí chun meicníocht a shoiléiriúCistanche tubulosa le haghaidh néar-athlasadh.

Modúl bás cille

Tá baint ag spriocanna atá suite i gcosán galar Alzheimer go príomha leis an bpróiseas bás cille, rud a thugann le tuiscint go bhfuil dlúthbhaint ag bás cille le néar-athlasadh. Léiríonn staidéir go gcuireann neuroinflammation arna idirghabháil ag microglia le bás cille néarónach, nach bhfuil teoranta do ghalar ar leith ach atá bainteach le galair éagsúla cosúil le ischemia, galar Parkinson, agus galar Alzheimer. Mar a léirítear i bhFíor 4,

Tá spriocanna APP, GRIN2B, agus MAPT á rialú ag na comhdhúile gníomhacha ó Cistanche tubulosa a thugann le fios gur féidir leo bás cille a chosc agus mar sin cuireann siad cóireáil le haghaidh néar-athlasadh. Is díol spéise é go ndéanann fearann ​​intracellular APP dochar do neurogenesis fásta i lucha trasgenacha trí néar-athlasadh a spreagadh. Neamhábaltacht MAPT chun dinimic microtubule neuronal a rialáil i gceart agus mar sin bás cille néaróin a idirghabháil. Léiríonn siad seo go léir go bhféadfadh Cistanche tubulosa cóireáil a dhéanamh ar néar-athlasadh trí chosc a chur ar bhás cille.

Modúl athlasadh

Is é an téarma neuroinflammation na frithghníomhartha athlastacha sa CNS mar fhreagra ar ghníomhaíocht néarónach1. Sa staidéar seo, tugaimid faoi deara go bhfuil baint ag cosán comharthaíochta GnRH agus cosán comharthaíochta VEGF leis an modúl athlastach (Fíor 4). Mar shampla, baineann MMP2 sa chonair chomharthaíochta GnRH leis an teaghlach MMPanna, a chuirtear in iúl i gcásanna fiseolaíocha agus i gcoinníollacha paiteolaíocha a bhaineann le hathlasadh. Agus rialaíonn MMPanna roinnt feidhmeanna a bhaineann le hathlasadh lena n-áirítear bith-infhaighteacht agus gníomhaíocht cítocíní athlastacha agus ceimicíní. Ina theannta sin, is féidir le cosán comharthaíochta VEGF a bheith mar thoradh ar ghiniúint NOS2, ina theannta sin, glacann sé páirt sa ghéarfhreagairt athlastach ar LPS trí mheicníochtaí iolracha: rannpháirtíocht i gcomharthaíocht cítocine pro-athlastach agus athrú ar léiriú géinte éagsúla a chuireann isteach ar fhreagraí athlastacha-imdhíonachta ar. LPS. I dteannta a chéile, léiríonn siad seo go léir go bhféadfadh Cistanche tubulosa néar-athlasadh a leigheas tríd an gcóras athlastach a rialú.

TUBULOSA CISTANCHE NÁDÚRTHA DO GHALAR FRITH-ALZHEIMER PHGS75% ECH 30% ACHT 12%