Vacsaíniú Teiripeach i gCoinne Heipitíteas B a Fheabhsú – Léargais ó Mhúnlaí Réamhchliniciúla Teiripe Imdhíonachta i gCoinne Ionfhabhtaithe Marthanacha Heipitíteas B Cuid 1

Coimriú:

Bíonn tionchar ag heipitíteas ainsealach B ar níos mó ná 250 milliún duine ar fud an domhain, rud a chuireann i mbaol cioróis ae agus ailse ae a fhorbairt. Cé go bhfuil freagraí imdhíonachta antiviral ríthábhachtach chun deireadh a chur le hionfhabhtuithe víreas heipitíteas B (HBV), tá díolúine antiviral neamhleor arb iad is sainairíonna teip deireadh a chur le heipitíteas ionfhabhtaithe HBV a bhaineann le heipitíteas ainsealach B. Bhunaigh vacsaíniú próifiolacsach i gcoinne heipitíteas B díolúine chosanta i gcoinne ionfhabhtú leis an heipitíteas B. víreas agus bhí sé ríthábhachtach maidir le heipitíteas B a rialú.

1. Immunosuppression: Déanfaidh víreas Heipitíteas B ionradh ar na cealla óstacha agus folaigh taobh istigh de na cealla, ag spreagadh freagra imdhíonachta dian sa chorp, rud a fhágann go dtiocfaidh freagraí uath-imdhíonachta i bhfíochán ae, damáiste d'fheidhmeanna cille imdhíonachta, agus limficítí T citotocsaineacha (CTL) An díghníomhú. nó laghdú feidhm de chuid an chomhlachta a dhéanann an fheidhm imdhíonachta an chomhlachta i stát de faoi chois, in ann seasamh in aghaidh ionfhabhtú.

2. Saintréithe víreas: Tá víreas Heipitíteas B athraitheach agus imghabhála, ag athrú a epitopes antigenic i gcónaí, is féidir leis an ionsaí ar chóras imdhíonachta an chomhlachta a sheachaint, fanann sé sa chomhlacht óstach, agus déanann sé difear do shláinte chóras imdhíonachta an chomhlachta óstach.

3. Míchothú: Is minic nach mbíonn cothaithigh ina gcorp ag othair le heipitíteas ainsealach B mar gheall ar chaillteanas appetite, mí-ionsú, etc., rud a fhágann díolúine laghdaithe agus baol méadaithe ionfhabhtaithe.

4. Fachtóirí eile: Tá an t-ae ar cheann de na horgáin imdhíonachta is tábhachtaí i gcorp an duine. Cuirfidh dul chun cinn galar ainsealach heipitíteas B féin isteach ar an ae freisin, rud a chuireann isteach ar chóras imdhíonachta an chomhlachta.

Dá bhrí sin, is fadhb thábhachtach é an leibhéal díolúine laghdaithe a bhíonn ag othair le heipitíteas ainsealach B. Moltar d'othair aird a thabhairt ar dhlí na beatha, cloí le cleachtadh measartha agus aclaíocht, dea-nósanna itheacháin a choinneáil, spreagadh alcóil agus tobac a sheachaint, agus antiviral. cóireáil. Ón taobh sin de, ní mór dúinn díolúine a fheabhsú. Is féidir le cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Tá éagsúlacht de chomhpháirteanna bitheolaíocha gníomhacha ag Cistanche, mar shampla polaisiúicrídí, dhá bheacán, agus Huangli, ar féidir leo córais imdhíonachta éagsúla a spreagadh. cealla cosúil le cealla, ag méadú a ngníomhaíocht imdhíonachta.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Mar sin féin, níor éirigh le scéimeanna vacsaínithe próifiolacsacha díolúine cosanta a shuiteáil chun ionfhabhtuithe HBV a dhíchur in othair le heipitíteas ainsealach B. Anseo, pléimid an t-eolas atá ann faoi láthair maidir le forbairt agus éifeachtúlacht straitéisí vacsaínithe teiripeacha i gcoinne heipitíteas B ainsealach le béim ar leith ar an pathogenetic. tuiscint ar imdhíonacht mhífheidhmeach frithvíreasach.

Déanaimid iniúchadh ar fhorbairt bearta breise spreagtha imdhíonachta laistigh d'fhíocháin, go háirithe gníomhachtú daonraí cealla myeloid imdhíon-ghineacha, agus a n-úsáid i gcomhar le straitéisí vacsaínithe teiripeacha chun éifeachtúlacht an vacsaínithe theiripigh i gcoinne heipitíteas B ainsealach a fheabhsú.

Eochairfhocail:

víreas heipitíteas B (HBV); vacsaíniú ; vacsaíniú teiripeach.

1. Dúshlán Heipitíteas Víreasach Ainsealach

Bíonn tionchar ag ionfhabhtú víreas Heipitíteas B (HBV) ar bheagnach aon trian de dhaonra an domhain, agus i bhformhór na gcásanna, déantar é a ghlanadh le díolúine frithvíreasach óstach [1,2]. Mar sin féin, tá níos mó ná 250 milliún duine ag fulaingt ó heipitíteas ainsealach B [1], rud a chuireann i mbaol cioróis ae agus ailse ae a fhorbairt. Meastar go bhfuil díolúine frithvíreasach mífheidhmeach mar chúis le hionfhabhtú víreasach leanúnach le cealla imdhíonachta éifeachtóra víreas-shonracha nach bhfuil an cumas chun heipitocytes ionfhabhtaithe HBV a dhíchur, arb iad is sainairíonna é mainneachtain seroconversion go frith-HB a bhaint amach agus bunú HBV leathan agus láidir. -freagra cille T ar leith [2,3].

Mar sin féin, is é freagairt imdhíonachta an óstaigh i gcoinne HBV [2,4] is cúis le damáiste ae le linn heipitíteas B géarmhíochaine agus ainsealach. Tugann sé seo le tuiscint go bhfuil cothromaíocht íogair ann idir meicníochtaí a chuireann ionfhabhtú leanúnach heipitocytes le HBV chun cinn agus freagairt imdhíonachta sonrach HBV an óstaigh.

Chomh maith leis an líne seo, breathnaítear imréiteach spontáineach ionfhabhtú HBV leanúnach i roinnt othar le heipitíteas ainsealach B [5], rud a thacaíonn leis an nóisean go bhféadfaí ionfhabhtú HBV leanúnach agus heipitíteas B ainsealach a dhíriú go teiripeach trí dhíolúine HBV-shonrach a neartú.

Faoi láthair, áfach, úsáidtear teiripí frithvíreasacha díreacha éifeachtacha a úsáideann coscairí núicléaside le haghaidh cóireála in othair a bhfuil heipitíteas B ainsealach orthu, a chuireann bac ar mhacasamhlú HBV ach nach n-eascraíonn imdhíonacht chosanta HBV-shonrach. Is é an phríomhchúis go dteipeann ar theiripí antiviral díreacha leigheas a bhaint amach ar heipitíteas ainsealach B, ná foirm leanúnach a bhunú i heipitocytes ionfhabhtaithe HBV, an DNA ciorclach covalently dúnta (cccDNA) mar a thugtar air a fheidhmíonn mar theimpléad extrachromosomal le haghaidh víreasach. macasamhlú [6,7]. In ainneoin rialú rathúil ar mhacasamhlú HBV le drugaí frithvíreasacha díreacha, tá athghníomhú cccDNA agus tús a chur le macasamhlú víreasach ag gabháil le briseadh cóireála, rud a fhágann go dtiocfaidh heipitíteas víreasach ainsealach arís.

I gcodarsnacht leis sin, déantar cóireáil rathúil ar heipitíteas C ainsealach le gníomhairí antiviral atá ag gníomhú go díreach [8], ach tá an íogaireacht seo i dtreo teiripe antiviral bunaithe ar riachtanas dian an víreas heipitíteas C, mar víreas RNA, a mhacasamhlú go leanúnach [9]. Ní hé seo an cás i gcás HBV, ar féidir leanúint lena cccDNA gan a mhacasamhlú.
Mar sin féin, tá HBV cccDNA íogair do ghníomhaíocht frithvíreasach cytokines, mar shampla interferons agus lymphotoxin [10], ach ní theipeann ar na hidirghabhálaithe seo deireadh a chur le gach HBV cccDNA ó heipitocytes ionfhabhtaithe ar chúiseanna atá fós le fáil [6,11,12] . Tugadh aghaidh le déanaí ar roghanna cóireála frithvíreasacha díreacha in athbhreithnithe saineolaithe [13-15].

Is é an t-aon bhealach chun ionfhabhtú HBV leanúnach a rialú agus othair a leigheas ó heipitíteas B ainsealach ná deireadh a chur le heipitocytes ionfhabhtaithe HBV nó ar a laghad an linn HBV cccDNA a scriosadh as an ae. Mar sin, tá riachtanas leighis práinneach ann teiripí imdhíonachta nua a fhorbairt chun freagairtí éifeachtóra a bhaineann go sonrach le HBV a neartú chun othair a bhfuil heipitíteas B ainsealach orthu a leigheas ón víreas.

Chuirfeadh vacsaíniú teiripeach rathúil i gcoinne HBV leigheas ar fáil freisin ar ionfhabhtú leis an víreas heipitíteas deilt níos pataigineach, rud a éilíonn coinfection HBV a mhacasamhlú, agus nach bhfuil mórán roghanna teiripeacha ann ina choinne [16]. Ina theannta sin, d'fhéadfadh vacsaíní teiripeacha cosc ​​a chur ar sheiciméid dhílis de dhamáiste leanúnach ae trí mheán imdhíonachta le linn heipitíteas víreasach ainsealach a bhféadfadh cioróis ae agus ailse ae a bheith mar thoradh air.

2. Immunopathogenesis de Ionfhabhtú HBV agus Heipitíteas Víreasach Ainsealach

Tá tuiscint a fháil ar immunopathogenesis heipitíteas B ainsealach ríthábhachtach d'fhorbairt réasúnach teiripí imdhíonachta-bhunaithe núíosacha. Is víreas heipitotrópach docht é HBV a dhíríonn go roghnach ar heipitocytes agus a mhacasamhlú go roghnach laistigh de heipitocytes (2). Is dócha gurb é an dochtheipatrópacht seo de HBV ceann de na fáthanna a chruthaíonn díolúine cosanta gléasta dúshláin ar leith do fhreagairt imdhíonachta an óstaigh.

Tá díolúine rathúil i gcoinne ionfhabhtú HBV tréithrithe ag ionduchtú ceall láidir CD4 agus CD8 T ath. freagairt, go sonrach le haghaidh go leor epitopes víreasach éagsúla, agus láithreacht na cealla éifeachtóra CD8 T, chomh maith le ionduchtú díolúine cille B i gcoinne HBV arb iad is sainairíonna neodrú antasubstaintí i gcoinne antaiginí dromchla HBV (17-19]. I gcodarsnacht leis sin, an tá forbairt ionfhabhtú HBV leanúnach bainteach le freagairt imdhíonachta mífheidhmiúil i gcoinne HBV (2,20]. Bhí baint ag roinnt fachtóirí le hionduchtú ionfhabhtú HBV leanúnach (féach Fíor 1).

Ar an gcéad dul síos, ní éiríonn le hionfhabhtú HBV imdhíonacht agus athlasadh dúchasach láidir a fháil, rud atá riachtanach chun cealla a thíolacann antaigin a aibiú chun imdhíonacht chosanta a chothú agus chun daonraí ceall éifeacht imdhíonachta víreas-shonracha a logánú go roghnach chuig suíomh an ionfhabhtaithe.

Aithníodh easpa aitheantais patrún agus easpa ionduchtaithe imdhíonachta intreach cille ag HBV mar chonstaic mhór ar dhíolúine frithvíreasach a ardú [21-24] ós rud é go bhfuil gá le athlasadh chun aibiú feidhmiúil na gceall a chuireann antaigin i láthair chun díolúine cosanta a chur suas [25] . Mar sin is dócha go mbeidh ról tábhachtach ag gníomhachtú cosáin aitheantais patrún agus ionduchtú timpeallachta athlastacha i nginiúint díolúine láidir frithvíreasach san ae.

Ar an dara dul síos, éilíonn srianadh macasamhlú HBV agus léiriú géine go heipitocytes cealla a úsáideann endocytosis chun antaigin a fháil agus antaiginí HBV a chur i láthair ar mhóilíní MHC chuig cealla T a bhaineann go sonrach le víreas. Cé go bhfuil glacadh antaiginí trí endocytosis receptor-mediated go maith le haghaidh ionduchtaithe díolúine cille CD4 T srianta MHC-II, tá gá le hinniúlacht speisialta na cille léirithe antaiginí chun antaiginí endocytosed a chur i láthair ar mhóilíní MHC-I chuig cealla CD8 T le haghaidh próiseas ar a dtugtar. tras-chur i láthair [26].

Mar sin, ní féidir ach le cealla gairmiúla áirithe a chuireann antaiginí i láthair, mar shampla monocytes aibithe go feidhmiúil, an tras-chur i láthair seo d'antaiginí a scaoiltear ó heipitocytes atá ionfhabhtaithe le víreas [27]. Ina theannta sin, tá gá le hidirghníomhú casta idir daonraí cealla imdhíonachta éagsúla i nideoga micrea-anatamaíocha ar leith laistigh d'fhíocháin lymphoid chun cealla CD8 T a bhaineann go sonrach le antigen a ghiniúint trí chealla dendritic a thras-léiriú [28]. Ar an iomlán, creidtear go bhfuil sé seo ina chúis le teip ar imdhíonacht a bhaineann go sonrach le HBV i gceart, rud a fhágann go mbíonn freagairt imdhíonachta mífheidhmiúil a bhaineann go sonrach le HBV mar thoradh air.

Ar an tríú dul síos, tá aithne ar mhicrea-thimpeallacht an ae mar gheall ar a fheidhm tolerogenic agus cuireann sé le laghdú ar fhreagairtí éifeacht T-chealla san ae [29]. Cealla a chuireann antaigin i láthair tolerogenic ae-chónaitheach, mar shampla cealla dendritic ae agus cealla sinusoidal endothelial ae (LSECs), a fhágann CD4 agus CD8 cealla T mífheidhmiúil, agus mar sin maolaithe imdhíonacht cille T frithvíreasach go háitiúil san ae [30-33].

Mar thoradh ar chur i láthair antaigin ag heipitocytes iad féin déantar díothú clónúil ar chealla T a bhaineann go sonrach le hantaigin agus d’fhéadfadh sé cur le cniogadh ar fhreagraí cealla T [34,35]. Téann cealla stellate hepatic i bhfeidhm crosta a chuireann cosc ​​​​ar ghníomhachtú áitiúil cealla T ar leith trí chealla gairmiúla a chuireann antaigin i láthair san ae, agus féadfaidh macrophages ae cur le forbairt mhífheidhm cille T [36,37].

Ceathrú, tá daonraí cealla imdhíonachta rialála san ae ar nós cealla T rialála, ach freisin cealla súiteora díorthaithe myeloid-chill (MDSCanna) i láthair i micri-thimpeallacht an ae agus cuireann siad le cosc ​​​​áitiúil ar dhíolúine cille T [38-41]. Cúigiú, tá an micrea milieu ae saibhir go háirithe i idirghabhálaithe rialála, mar shampla IL-10 nó TGF- , a dhíorthaítear ó dhaonraí cealla imdhíonachta áitiúla san ae, mar shampla cealla Kupffer, cealla dendritic, nó cealla stellate hepatic, agus féadfaidh sé. rannchuidiú le sceabhadh áitiúil ar fheidhmeanna éifeachtóra imdhíonachta a bhaineann go sonrach le víreas [42-44].

Sa chúigiú háit, is cosúil go bhfuil nochtadh leanúnach d'antaiginí ina phríomhthiománaí do mhífheidhm T-chealla. I gcás ionfhabhtuithe víreasacha turgnamhacha, mar ionfhabhtú víreas choriomeningitis lymphocytic, tá cur síos déanta ar na meicníochtaí a dhéanann idirghabháil ar an mífheidhm seo de chealla T a bhaineann go sonrach le víreas mar staid ídithe a chinneann an fachtóir trascríobh TOX a chothaíonn ídiú [45-48].

I gcás heipitíteas ainsealach B, tá cealla T a bhaineann go sonrach le víreas mífheidhmiúil freisin, ach tá na meicníochtaí lena gcinntear a mífheidhm le fáil fós. Le déanaí fuarthas amach go bhfuil cealla T HBV-shonracha i heipitíteas ainsealach ag fulaingt ó shuaitheadh ​​meitibileach a d'fhéadfadh tionchar a imirt ar a bhfeidhmeanna éifeachtóra [49,50]. Mar sin, d’fhéadfadh rialáil intreach cille ar fheidhm éifeachtóir na gcealla T a bhaineann go sonrach le víreas cur leis an easpa smachta imdhíonachta ar ionfhabhtú HBV.

Mar sin, feidhmíonn líon mór meicníochtaí coisctheacha imdhíonachta go háitiúil san ae chun feidhmeanna cille éifeachtóra imdhíonachta a rialú agus ní mór iad a chur san áireamh agus teiripí imdhíonachta nua á bhforbairt a bhfuil sé mar aidhm acu feidhmeanna imdhíonachta a mhéadú san ae. Ina theannta sin, is cosúil go bhfuil marú spriocchealla san ae faoi réir rialacháin na spriocchealla féin.

Cosnaíonn léiriú antaiginí ag leibhéil ísle ar mhóilíní MHC-I ag heipitocytes agus easpa MHC-II ar heipitocytes mura bhfuil athlasadh suntasach ann iad ó mharú cille éifeachtóra [51], agus mar sin féadfaidh sé leibhéal breise de mhífheidhm cille T a bhunú sa ae. Mar fhocal scoir, tá baint ag nochtadh leanúnach d'antaiginí a chuirtear in iúl san ae ar feadh tréimhsí fada le forbairt caoinfhulaingt imdhíonachta, rud a chuimsíonn giniúint daonraí cealla imdhíonachta rialála [52]. Nuair a chuirtear le chéile iad, cuireann meicníochtaí iomadúla bac ar ghiniúint agus ar fhorghníomhú cealla éifeachtóra T víreas-shonracha.

Taobh amuigh d’athruithe ar dhíolúine T chealla, cuireann HBV féin go mór le marthanacht an ionfhabhtaithe. Mar a luadh cheana féin, tá baint ag bunú na foirme marthanachta extrachromosomal, an DNA ciorclach HBV go covalently, dúnta le marthanacht víreasach. Tá HBV cccDNA thar a bheith cobhsaí agus féadfaidh sé feidhmiú mar theimpléad le haghaidh léiriú géine víreasach agus tús a chur le rebound víreas fiú i bhfad tar éis deireadh a chur leis an macasamhlú gníomhach HBV [6].

Tá sé fós ina cheist oscailte an bhféadfadh múchadh léiriú géine HBV ar nochtadh cítocín cuidiú le heipitocytes ionfhabhtaithe éalú ó mharú le cealla éifeachtóra T víreas-shonracha [53]. Baineann cur i láthair antaiginí ar mhóilíní MHC I go hiondúil le léiriú géine leanúnach agus próiseáil táirgí ribosómacha lochtacha le cur i láthair ar mhóilíní MCH-I [54,55], agus mar sin tá na hiarmhairtí a bhaineann le léiriú géine HBV a stopadh lena aithint ina dhiaidh sin ag éifeachtóir víreas-shonrach T. cealla fós doiléir.

Ina theannta sin, faoi bhrú imdhíonachta forbraíonn sócháin HBsAg-éalaithe, a d'fhéadfadh cur le teip rialaithe imdhíonachta i gcoinne ionfhabhtú HBV fiú tar éis an vacsaínithe [56]. Ós rud é go dtiocfaidh athghníomhú ionfhabhtú HBV mar thoradh ar ídiú cealla B trí theiripe frith-CD20 [57], is cosúil go bhfuil rialú víreas leanúnach ag cealla B víreas-shonracha mar chuid thábhachtach de rialú imdhíonachta ionfhabhtú HBV. Mar sin féin, d'aithin staidéir le déanaí antasubstaintí a neodrú go ginearálta ar féidir leo na mutants éalaithe seo a shárú agus cosaint a sholáthar [58].

Ar an láimh eile, tá líon mór antaiginí víreasacha in iúl i heipitocytes nuair a bhíonn macasamhlú víreasach gníomhach ann. Tugann staidéir le déanaí le fios go gcothaíonn léiriú na n-antaiginí víreasacha seo san ae seachas secretion antaiginí víreasacha agus cur i láthair ar chealla neamh-hepatic a chuireann antaiginí i láthair lamháltas imdhíonachta a bhaineann go sonrach le hantaigin [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com