Imdhíonacht Agus Sábháilteacht Tríú Dáileog Coróin Vac, Agus Marthanacht Imdhíonachta Sceidil Dhá-dáileog, i nDaoine Fásta Sláintiúla: Torthaí Eatramhacha ó Dhá Thrialacha Cliniciúla Chéim 2 Aonair, Dúbailte, Randomaithe, rialaithe phlaicéabó
Mar 23, 2022
Teagmháil: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Ríomhphost:audrey.hu@wecistanche.com
Achoimre
Cúlra
Tá vacsaíniú ar scála mór i gcoinne COVID-19 á chur i bhfeidhm i go leor tíortha le CoronaVac, vacsaín neamhghníomhaithe. Bhí sé mar aidhm againn marthanacht imdhíonachta sceideal dhá dháileog de CoronaVac a mheas, agus imdhíon-ghineacht agus sábháilteacht an tríú dáileog de CoronaVac, i ndaoine fásta sláintiúla 18 mbliana d'aois agus níos sine.
Modhanna
Sa chéad cheann de dhá thrialacha cliniciúla céim 2 randamacha aon-lárionaid, dúbailte-dall, rialaithe phlaicéabó, leithdháileadh daoine fásta 18-59 bliain d'aois i Jiangsu, an tSín (1:1) ar dtús i dhá chohórt sceideal vacsaínithe: in aghaidh an lae. 0 agus cohórt vacsaínithe lá 14 (cohórt 1) agus cohórt vacsaínithe lae 0 agus lá 28 (cohórt 2); sannadh gach cohórt go randamach (2:2:1) do dháileog 3 ug nó dáileog 6 ug de CoronaVac nó do ghrúpa phlaicéabó. Tar éis leasú prótacail ar 25 Nollaig, 2020, leithdháileadh leath de na rannpháirtithe i ngach cohórt chun dáileog bhreise a fháil 28 lá (tréimhse fhuinneog 30 lá) tar éis an dara dáileog, agus leithdháileadh an leath eile chun an tríú dáileog a fháil 6 mhí. (tréimhse fhuinneog 60 lá) tar éis an dara dáileog. Sa triail chéim 2 eile, i Hebei, an tSín, sannadh rannpháirtithe 60 bliain d'aois agus níos sine go seicheamhach chun trí instealladh de cheachtar 1·5 ug, 3 ug, nó 6 ug de vacsaín nó phlaicéabó a fháil, arna riaradh 28 lá óna chéile don chéad uair. dhá dháileog agus 6 mhí (tréimhse fhuinneog 90 lá) óna chéile le haghaidh dáileoga a dó agus a trí. Ba iad príomhthorthaí an staidéir ná meánteorainneacha geoiméadracha (GMTanna), meánmhéaduithe geoiméadracha (GMOanna), agus seropositivity antasubstainte neodraithe go SARS-CoV-2 (brú víreas SARS-CoV-2/human/CHN /CN1/2020, uimhir aontachais GenBank MT407649.1), de réir mar a anailísíodh sa daonra in aghaidh an phrótacail (gach rannpháirtí a chríochnaigh an tríú dáileog sannta dóibh). Tá ár dtuairisciú dírithe ar na 3 ghrúpa ug ós rud é gurb é 3 ug an foirmiú ceadúnaithe. Tá na trialacha cláraithe le ClinicalTrials.gov, NCT04352608, agus NCT04383574.
Torthaí
Bhí 540 (90 faoin gcéad ) de 600 rannpháirtí idir 18–59 bliain d’aois i dteideal an tríú dáileog a fháil, agus fuair 269 (50 faoin gcéad) díobh an príomh-tríú dáileog 2 mhí tar éis an dara dáileog (cohóirt 1a-14d-2m agus 2a-28d-2m) agus fuair 271 (50 faoin gcéad) teanndáileog 8 míonna i ndiaidh an dara dáileog (cohóirt 1b-14d-8m agus 2b-28d-8m). Sa ghrúpa 3 ug, tháinig laghdú ar leibhéil neodraithe antashubstainte a tharlódh ag an gcéad dá dháileog tar éis 6 mhí go dtí gar nó faoi bhun an scoite séirpositive (GMT de 8) do chohórt 1b-14d-8m (n{{). 29}}; GMT 3·9 [95 faoin gcéad CI 3·1–5·0]) agus do chohórt 2b-28d-8m (n=49); 6·8 [5 ·2–8·8]). Nuair a tugadh teanndáileog 8 mí tar éis an dara dáileog, mhéadaigh GMTanna a measadh 14 lá ina dhiaidh sin go 137·9 (95 faoin gcéad CI 99·9–190·4) do chohórt 1b-14d-8m agus 143·1 (110·8–184·7) 28 lá ina dhiaidh sin don chohórt 2b-28d-8m. Tháinig méadú measartha ar GMTanna tar éis tríú príomh-dáileog, ó 21·8 (95 faoin gcéad CI 17·3–27·6) ar lá 28 tar éis an dara dáileog go 45·8 (35·7–58·9) ar lá 28 tar éis an tríú dáileog sa chohórt 1a-14d-2m(n=54), agus ó 38·1 (28·4–51·1) go 49·7 (39·9–61 ·9) i gcohórt 2a-28d-2m(n=53). Bhí meath tagtha ar GMTanna go dtí gar don tairseach deimhneach 6 mhí tar éis an tríú dáileog: GMT 9·2 (95 faoin gcéad CI 7·1–12·0) i gcohórt 1a{-14d-2m agus 10· 0 (7·3–13·7) i gcohórt 2a-28d-2m. Ar an gcaoi chéanna, i measc daoine fásta 60 bliain d’aois agus níos sine a fuair teanndáileoga (bhí 303 [87 faoin gcéad ] de 350 rannpháirtí i dteideal an tríú dáileog a fháil), laghdaigh neodrú na dtréithe antashubstainte a bheith gar nó faoi bhun na tairsí seropositive faoi 6 mhí tar éis an dá phríomh-dáileog. - sraith dáileog. Mhéadaigh tríú dáileog a tugadh 8 mí tar éis an dara dáileog go suntasach na tiúchana antashubstainte neodraithe: mhéadaigh GMTanna ó 42·9 (95 faoin gcéad CI 31·0–59·4) ar lá 28 tar éis an dara dáileog go 158·5 (96·6– 259·2) ar lá 28 tar éis an tríú dáileog (n=29). Bhí gach frithghníomh díobhálach a tuairiscíodh laistigh de 28 lá tar éis an tríú dáileog de dhéine grád 1 nó 2 i ngach cohórt vacsaínithe. Thuairiscigh na 150 rannpháirtí i gcohórt 1a-14d-2m-14d-2m-14d{{154}m{{154}m-2m, ceithre (3 faoin gcéad)) ag 150 rannpháirtí ó chohórt 1b-14d{{ trí theagmhas thromchúiseach (2 faoin gcéad ) . 159}}m, duine amháin (1 faoin gcéad ) faoi 150 rannpháirtí i ngach ceann de chohóirt 2a-28d-2m agus 2b-28d-8m), agus 24 (7 faoin gcéad ) ag 349 rannpháirtí ó chohórt 3-28d-8m.
Léiriú
Mheabhraigh an tríú dáileog de CoronaVac i ndaoine fásta a riaradh 8 mí tar éis an dara dáileog freagairtí imdhíonachta sonracha ar SARS-CoV-2, a tháinig laghdú suntasach 6 mhí tar éis dhá dháileog de CoronaVac, rud a d'eascair méadú suntasach ar an tiúchan de antasubstaintí agus a thugann le fios go ngineann sceideal dhá-dáileog cuimhne imdhíonachta maith, agus tugtar tríú dáileog bunscoile 2 mhí tar éis an dara dáileog a tharlódh titers antashubstainte beagán níos airde ná an dá dáileog bunscoile.
Maoiniú
Príomhchlár Taighde agus Forbartha Náisiúnta, Clár Eolaíochta agus Teicneolaíochta Beijing, agus Príomhchlár Fhondúireacht Eolaíochta Nádúrtha na Síne.
Gang Zeng*, Qianhui Wu*, Hongxing Pan*, Minjie Li*, Juan Yang*, Lin Wang, Zhiwei Wu, Deyu Jiang, Xiaowei Deng, Kai Chu, Wen Zheng, Lei Wang, Wanying Lu, Bihua Han, Yuliang Zhao† , Fengcai Zhu†, Hongjie Yu†, Ceann Weidong†
*Chuir sé go cothrom leis †Maoirseoirí comhpháirteacha Sinovac Biotech, Beijing, an tSín (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA); Scoil na Sláinte Poiblí, Ollscoil Fudan, Príomh-Saotharlann Sábháilteachta Sláinte Poiblí, an Aireacht Oideachais, Shanghai, an tSín (Q Wu MPH, J Yang Ph.D., X Deng MSc, W Zheng BSc, W Lu BSc, An tOllamh H Yu Ph .D.); Lárionad Cúige Jiangsu um Rialú agus Cosc ar Ghalair, Nanjing, an tSín (H Pan MSc, K Chu MSc, an tOllamh F Zhu MD); Lárionad Cúige Hebei um Rialú agus Cosc ar Ghalair, Shijiazhuang, Hebei, an tSín (M Li MSc, Z Wu MSc, B Han MSc, an tOllamh Y Zhao MSc); Eolaíochtaí Beatha Sinovac, Beijing, an tSín (Li Wang MSc, D Jiang MSc); Institiúid Shanghai um Ghalair Thógálacha agus Bithshlándála, Ollscoil Fudan, Shanghai, An tSín (J Yang, an tOllamh H Yu); An Roinn Galair Thógálacha, Ospidéal Huashan, Ollscoil Fudan, Shanghai, An tSín (An tOllamh H Yu) Comhfhreagras chuig: Yuliang Zhao, Ionad Hebei um Rialú agus Cosc ar Ghalair, Shijiazhuang 050021, Fengcai Zhu, Ionad Cúige Jiangsu um Rialú agus Cosc ar Ghalair, Nanjing 210000 , Hongjie Yu, Scoil na Sláinte Poiblí, Ollscoil Fudan, Príomh-Saotharlann Sábháilteachta Sláinte Poiblí, an Aireacht Oideachais, Shanghai 200032, an tSín nó Weidong Yin, Sinovac Biotech, Beijing 100085,
Réamhrá
Tá níos mó ná 20 vacsaín ceadaithe lena n-úsáid mar fhreagra ar phaindéim COVID-19,1 agus os cionn 6·33 billiún dáileog á riar ar fud an domhain amhail an 3 Deireadh Fómhair, 2021.2 Tar éis vacsaínithe príomhúil le vacsaíní lena n-áirítear BNT162b23–5 (Pfizer-BioNTech's vacsaín mRNA), mRNA-12734,6 (vacsaín mRNA Modernna), agus ChAdOx1 nCoV-197,8 (vacsaín veicteoireach adenoivíreach neamh-mhacasamhlú AstraZeneca), ag neodrú titers antashubstainte agus éifeachtacht vacsaíne i gcoinne tinnis shiomptómach. laghdú le himeacht ama, go háirithe i gcoinne an mhalairt deilt (B.1.617.2) de SARS-CoV-2, atá anois ar an brú is mó ar fud na cruinne.9 Ard-dáileog tugtha 6–8 mí tar éis an dara dáileog de BNT162b2,10 mRNA-1273,11 agus NVX-CoV237312 (vacsaín fo-aonad próitéin Novavax) go mór le neodrú na dtiúchan antashubstainte, agus mar sin mhéadaigh cumas neodraithe i gcoinne an mhalairt deilt.
Tionscnaíodh vacsaíniú teanndáileog le BNT162b2 in Iosrael mar fhreagra ar bhorradh de chásanna COVID-19 de bharr an mhalairt deilt; léiríonn torthaí eatramhacha 13 go laghdaíonn an teanndáileog rátaí ionfhabhtaithe dearbhaithe agus breoiteachta trom go suntasach.14 CoróinVac (Sinovac Life Eolaíochtaí, Beijing, an tSín), vacsaín neamhghníomhaithe i gcoinne COVID-19, údaraithe le haghaidh úsáide coinníollach sa tSín,15 agus tá sé san áireamh i liostú úsáide éigeandála WHO.16 Tugadh an vacsaín seo i 26 tír, lena n-áirítear an tSín, 1 agus tá sé ag méadú an tsoláthair domhanda trí COVAX.17 Sa tSín, tugadh 2·21 billiún dáileog de vacsaíní COVID-19 amhail ar 3 Deireadh Fómhair, 2021,18 ar vacsaíní díghníomhaithe formhór mór díobh. Léiríonn fianaise ó staidéir fhíor-domhain ar CoronaVac i sceidil dhá-dáileog sa tSile, 19 sa Bhrasaíl, 20 agus sa tSín21,22 go gcuireann an vacsaín cosc go héifeachtach ar COVID atá daingnithe ag saotharlann-19, le héifeachtacht níos fearr i gcoinne torthaí níos déine, lena n-áirítear i suímh ina bhfuil scaipeadh ar leaganacha imní. Mar sin féin, ní fios marthanacht na himdhíonachta arna spreagadh le vacsaín CoronaVac, agus níl imdhíon-ghineacht agus sábháilteacht teanndáileog cinntithe.
Chun an bhearna eolais seo a líonadh, bhí sé mar aidhm againn marthanacht imdhíonachta a mheas tar éis an príomh-imdhíonta le CoronaVac, agus imdhíon-ghineacht agus sábháilteacht tríú dáileog homalógach, in dhá ghrúpa daonra: daoine fásta 18-59 bliain d'aois agus daoine fásta 60 bliain d'aois nó níos sine.
cistéir tubulosa:fréamhacha cistanche iomlán
Modhanna
Déan staidéar ar dhearadh agus ar rannpháirtithe
Tá ár staidéar bunaithe ar dhá thriail chliniciúla chéim 2 de CoronaVac aon-lár, dall dúbailte, randamach, rialaithe phlaicéabó. Thionscain Ionad Cúige Jiangsu um Rialú agus Cosc ar Ghalair (CDC) triail amháin i gContae Suining, Cúige Jiangsu, an tSín, ar 3 Bealtaine, 2020, i measc daoine fásta sláintiúla 18-59 bliain d'aois, agus tionscnaíodh an ceann eile i Renqiu, Cúige Hebei. , an tSín, ag Hebei Provincial CDC, ar 12 Meitheamh, 2020, i measc daoine fásta sláintiúla 60 bliain d'aois agus níos sine. Foilsíodh dearaí na dtrialacha céim 2 roimhe seo.23,24 Go hachomair, áiríodh ar na príomhchritéir eisiaimh do rollú trialach ionfhabhtuithe amhrasta nó dearbhaithe ag saotharlann agus ailléirge d'aon chomhpháirt vacsaíne. Tá liosta iomlán de chritéir eisiaimh sa phrótacal (Aguisín 2 lgh 74–76; aguisín 3 lgh 38–39).
Don triail i measc daoine fásta 18-59 bliain d’aois, earcaíodh rannpháirtithe incháilithe ar dtús agus leithdháileadh randamach (1:1) do chohóirt vacsaínithe le sceidil dhá-dáileog, 14 lá óna chéile (cohórt 1) nó 28 lá óna chéile (cohórt 2). Laistigh de gach cohórt, leithdháileadh na rannpháirtithe go randamach (2:2:1) ar ghrúpa 3 ug, ar ghrúpa 6 ug, nó ar ghrúpa phlaicéabó. Don triail i measc daoine fásta 60 bliain d’aois agus níos sine, sannadh rannpháirtithe incháilithe (2:2:2:1) go seicheamhach chun dhá dháileog a fháil 28 lá seachas vacsaín 1·5 ug, 3 ug, nó 6 ug nó phlaicéabó (Cohórt 3). Gineadh cóid randamúcháin do gach cohórt den sceideal vacsaínithe ina n-aonar agus sannadh iad go randamach trí úsáid a bhaint as bloc-hamandú a forbraíodh le leagan SAS 9.4. Sannadh blocmhéid cúig bliana do dhaoine fásta 18-59 bliana d'aois agus sannadh blocmhéid de 14 do dhaoine fásta 60 bliain d'aois agus níos sine. Coinníodh leithdháiltí grúpa randamacha folaithe agus cóid dallála i gclúdaigh sínithe agus séalaithe.
Clúdaíodh imscrúdaitheoirí, rannpháirtithe agus foireann na saotharlainne don tasc grúpa. Sannadh an cód randamúcháin do gach rannpháirtí in ord rollaithe ag imscrúdaitheoirí, a bhí páirteach sa chuid eile den triail. 1·5 ug, 3 ug, nó 6 ug dáileog de CoronaVac (Vero cell, CN díghníomhaithe02 phéine SARS-CoV-2 le 1·5, 3, nó 6 ug in aghaidh an {{13} }}·5 ml d'aidiúid hiodrocsaíde alúmanaim) nó phlaicéabó (0·5 ml d'aidiúid hiodrocsaíde alúmanaim) i steallairí réamhlíonta trí instealladh ionmhatánach isteach sa mhatán deltoid. Chun imdhíon-ghineacht vacsaínithe príomhúil a mheas, tógadh samplaí fola roimh an vacsaíniú agus ar lá 28 tar éis an dara dáileog. Foilsíodh torthaí eatramhacha na sonraí seo.23,24 Maidir leis an triail i ndaoine fásta 18-59 bliain d'aois, leasaíodh an prótacal an 25 Nollaig, 2020, chun imdhíon-ghineacht dáileog bhreise a mheas (aguisín 2 lch 3).
tairbhe sliocht cistanche: díolúine a fheabhsú
De réir ord na mbloic, leithdháileadh leath de na rannpháirtithe go seicheamhach chun dáileog bhreise den vacsaín nó den phlaicéabó a fháil 28 lá tar éis an dara dáileog (le tréimhse fuinneoige 30-lá; anseo ina dhiaidh seo cohórt 1a{{3). }}d-2m agus cohórt 2a-28d-2m, le 14d agus 28d ag léiriú an t-eatramh i laethanta idir an chéad dá dháileog, agus 2m ag léiriú an t-eatramh airmheánach iarbhír sna míonna idir an dara agus an tríú dáileog), agus leithdháileadh an leath eile chun teanndáileog a fháil 6 mhí tar éis an dara dáileog (le tréimhse fhuinneoga 60-lá; anseo ina dhiaidh seo cohórt 1b-14d-8 m agus cohórt 2b-28d- 8m, agus 8m ag léiriú an t-eatramh airmheánach iarbhír i míonna idir an dara agus an tríú dáileog). Don triail i measc daoine fásta 60 bliain d'aois agus níos sine, tugadh teanndáileog 6 mhí tar éis an dara dáileog (le 90-tréimhse fuinneoige lae; cohórt 3-28d-8m) in aghaidh an prótacal bunaidh (aguisín 3 lch 41–42). Léirítear príomhchritéir eisiaimh don tríú dáileog in aguisín 4 (lch 3).
Fuarthas toiliú feasach i scríbhinn ó rannpháirtithe roimh an gclárú agus sular tugadh an tríú dáileog de rannpháirtithe nach bhfuil incháilithe don vacsaín. D’fhaomh Coiste Eitice Jiangsu (JSJK2020-A021–02) prótacal na trialach cliniciúla agus foirmeacha toilithe feasach don staidéar i ndaoine fásta 18-59 bliain d’aois, agus b’iad na cinn don staidéar i ndaoine fásta 60 bliain d’aois agus níos sine. faofa ag Coiste Eitice CDC Hebei (IRB2020-006). Léirítear na céimeanna agus an t-am riachtanach do gach cuairt a shonraítear sa phrótacal in aguisín 4 (lch 4). Fuair rannpháirtithe i ngach cohórt tríú dáileog homalógach, vacsaín, nó phlaicéabó.
Bhí rannpháirtithe le tarraingt siar ón triail dá mbeadh teagmhas díobhálach do-ghlactha acu mar a mheas na himscrúdaitheoirí agus arna sainmhíniú ag Treoirlínte an Riaracháin Náisiúnta Táirgí Leighis um Chaighdeáin Aicmithe Teagmhais Dhíobhálacha do Thrialacha Cliniciúla ar Vacsaíní Coisctheacha (2019), stádas sláinte do-ghlactha mar breithiúnas a thabhairt ag na himscrúdaitheoirí, nó léirithe cliniciúla neamhghnácha arna mbreithniú ag na himscrúdaitheoirí, nó ar iarratas ón rannpháirtí nó ar aon chúis eile a mheasann an t-imscrúdaitheoir a bheith riachtanach. Chuirfí an triail ar fionraí faoi na coinníollacha seo a leanas de réir mar a mheasfaidh na himscrúdaitheoirí: tarlú frithghníomhartha díobhálacha áitiúla nó sistéamach de ghrád 4 amháin nó níos mó a bhaineann le vacsaíniú nó níos mó ná 15 faoin gcéad de na rannpháirtithe a bhfuil frithghníomhartha díobhálacha grád 3 nó níos airde acu, lena n-áirítear frithghníomhartha áitiúla, imoibrithe sistéamacha, agus athruithe ríthábhachtacha ar chomharthaí.
Le linn na dtréimhsí trialach, ní dhearnadh aon fhaireachas gníomhach ar ionfhabhtú nádúrtha le SARS-CoV-2 sa staidéar seo. B’éigean SARS-CoV-2 a tharla i rannpháirtithe an staidéir a thuairisciú don imscrúdaitheoir. Faoi bheartas coiscthe agus rialaithe COVID-19 Rialtas na Síne maidir le lamháltas nialasach maidir le tarchur áitiúil, déantar gach ionfhabhtú a shainaithint go tráthúil agus a thuairisciú ag ranna sláinte áitiúla le haghaidh rianú teagmhála, cóireáil leithlisithe, agus coraintín na ndlúththeagmhálacha agus tástáil le haghaidh SARS-CoV-2 RNA.
I gcás rannpháirtithe a fuair a dtríú dáileog 28 lá tar éis an dara dáileog (cohórt 1a-14d-2m agus cohórt 2a{5}}d-2m), bailíodh samplaí fola ar lá 28 agus mí 6 tar éis an tríú dáileog chun meastóireacht a dhéanamh ar imdhíonacht agus marthanacht imdhíonachta an tríú dáileog. Do rannpháirtithe a fuair a dtríú dáileog 6 mhí tar éis an dara dáileog (cohórt 1b-14d-8m, cohórt 2b-28d{-8m), agus cohórt {{16} }d-8m), bailíodh samplaí fola ag mí 6 tar éis an dara dáileog chun marthanacht imdhíonachta an dara dáileog a mheas, agus ar lá 28 tar éis an tríú dáileog chun imdhíon-ghineacht an tríú dáileog a mheasúnú (leis an eisceacht cohórt 1b-14d-8m, inar bailíodh samplaí ar an lá 14 tar éis an tríú dáileog; figiúr 1; aguisín 4 lch 4). Fuarthas faisnéis sábháilteachta tar éis an tríú dáileog ar na modhanna céanna leis an gcéad dá dháileog, mar a thuairiscítear roimhe seo.23
Ceanglaíodh ar rannpháirtithe imeachtaí díobhálacha láithreán insteallta (m.sh., pian, deargadh agus at), nó imeachtaí díobhálacha sistéamach (m.sh., frithghníomhartha ailléirgeacha, casacht agus fiabhras) a thaifeadadh ar chártaí dialainne ar feadh 7 lá tar éis a dtríú dáileog. Le haghaidh laethanta 8-28, bailíodh frithghníomhartha díobhálacha gan iarraidh trí thuairisciú spontáineach ó rannpháirtithe i ngach cohóirt. Bhí sé beartaithe againn imeachtaí díobhálacha tromchúiseacha a bhailiú go dtí 6 mhí tar éis an tríú dáileog do rannpháirtithe i gcohóirt 1 agus 2, agus go dtí 1 bliain tar éis an tríú dáileog do rannpháirtithe i gcohórt 3. Ba é lá scoite na tuarascála seo ná 6 mhí tar éis an dara. dáileog do rannpháirtithe i gcohórt 1b-14d-8m, cohórt 2b-28d-8m, agus cohórt 3-28d-8m, agus 6 mhí tar éis an tríú dáileog do rannpháirtithe i gcohórt 1a-14d-2m agus cohórt 2a-28d{-2m). Rinneadh teagmhais dhíobhálacha a tuairiscíodh a ghrádú de réir threoirlínte um Riarachán Náisiúnta Táirgí Leighis na Síne.23 Chódaigh Aicme Orgán Córais an Fhoclóra Leighis um Ghníomhaíochtaí Rialála (MedDRA) teagmhais dhíobhálacha tromchúiseacha.
Chinn na himscrúdaitheoirí go raibh gaolmhaireacht chúise idir imeachtaí díobhálacha agus vacsaíniú. Tá cur síos ar mhodhanna measúnaithe imdhíoneolaíochta agus nósanna imeachta gaolmhara in aguisín 4 (lch 5). Rinneadh antasubstaintí neodraithe i gcoinne SARS-CoV ionfhabhtaíoch-2 (brú víreas SARS-CoV-2/human/CHN/CN1/2020, uimhir aontachais GenBank MT407649.1) a chainníochtú trí úsáid a bhaint as measúnacht ar éifeacht mhicricítea-phataigineach.23 Glacadh roinnt beart chun cáilíocht an mheasúnaithe ar an éifeacht micricítea-phataigineach a rialú, lena n-áirítear cúl-toirtmheascadh an víris do gach baisc tástálacha chun a chinneadh an raibh méid an víris laistigh den raon 32–320 dáileog ionfhabhtaíoch maidir le cultúr fíocháin (TCID50) in aghaidh an 50. μL.25 Áiríodh dhá chineál de rialú dearfach antasubstainte, rialú diúltach antasubstainte, rialú serum tocsaineachta, agus rialú cille do gach tástáil. Tógadh samplaí fola ag bunlíne agus 28 lá tar éis an dara dáileog a thástáil roimhe seo, agus bhí na titers antashubstainte neodraithe inchomparáide idir an grúpa 18-59 bliain d'aois agus iad siúd 60 bliain d'aois nó níos sine.23,24 Samplaí fola a glacadh 6 mhí ina dhiaidh sin. an dara dáileog nó 14 lá, 28 lá, nó 6 mhí tar éis an tríú dáileog a thástáil inár n-anailísí.
Mar sin féin, bhí neodrú na tiera antashubstainte séiream a fuarthas ar an lá 28 tar éis an tríú dáileog ó rannpháirtithe san aoisghrúpa níos sine thart ar dhá oiread níos airde (352·8 [95 faoin gcéad CI 266·4–441·1] sa chohórt {{9}). }d-8m) ná titers ó rannpháirtithe san aoisghrúpa níos óige (143·1 [95 faoin gcéad CI 110·8–184·7] i gcohórt 2b-28d-8m) a fuair imdhíonadh leis an sceideal vacsaínithe céanna. Chun cobhsaíocht agus iontaofacht na dtorthaí tástála antashubstainte neodraithe a fhíorú, rinneamar sampla randamach áisiúil d'eiseamail a atriail ó 100 duine fásta san aoisghrúpa níos óige agus ó 100 duine fásta san aoisghrúpa níos sine. Sa ghrúpa daoine fásta níos óige, bhí neodrú na n-aicme antashubstainte comhsheasmhach idir an chéad tástáil agus an atástáil. Dá réir sin, baineadh úsáid as torthaí na chéad tástála inár n-anailís don daonra seo. Sa ghrúpa daoine fásta breacaosta, bhí neodrú líon na n-antasubstaintí i bhfad níos ísle sna haththástálacha ná mar a bhí sna chéad tástálacha.
tairbhe cistanche: díolúine a fheabhsú
Ag cur san áireamh na torthaí inghlactha de shamplaí serum i ndaoine fásta níos óige agus daoine fásta níos sine sna atriailí, agus comhsheasmhacht ár nósanna imeachta leis an bprótacal tar éis meastóireachta, d'úsáideamar torthaí atriallta na 100 duine fásta san aoisghrúpa níos sine, a chreidimid a bheith níos mó. iontaofa, inár n-anailísí. Mar gheall ar reo agus leá arís agus arís eile, agus cainníocht neamhleor na séiream, ní rabhamar in ann eiseamail a atriall ó dhaoine fásta eile san aoisghrúpa níos sine. Tá cur síos mionsonraithe ar nósanna imeachta agus ar thorthaí atástáil do dhaoine fásta breacaosta ar fáil in aguisín 4 (lgh 9–11).
Torthaí
Tuairiscíodh torthaí imdhíoneolaíocha príomhúla na dtrialacha dhá-chéim 2 roimhe seo; 23,24 anseo, tuairiscímid torthaí na dtorthaí imdhíoneolaíocha tánaisteacha agus taiscéalacha réamhshonraithe. I measc na dtorthaí imdhíoneolaíocha tánaisteacha bhí meánteorainneacha geoiméadracha (GMTanna), meánmhéaduithe geoiméadracha (GMIanna), agus seropositivity antasubstaintí neodraithe go SARS-CoV ionfhabhtaíoch-2 28 lá tar éis an tríú dáileog (do chohórt 1a-14d{{ 8}}m agus cohórt 2a-28d-2m). I measc na dtorthaí imdhíoneolaíocha taiscéalacha bhí GMTanna agus séirshuíomhacht ag 6 mhí tar éis an dara dáileog (do chohórt 1b-14d-8m, cohórt 2b-28d{-8m), agus cohórt {{). 19}}d-8m) agus ag 14 lá (do chohórt 1b-14d- 8m) nó 28 lá (do chohórt 2b-28d-8 m agus cohórt 3-28d-8m) tar éis an tríú dáileog. Ba anailís post hoc é an toradh breise ar GMTanna agus ar sheirpositivity ag 6 mhí tar éis an tríú dáileog do chohórt 1a{33}d-2m agus cohórt 2a{36}}d-2m. Chun imdhíon-ghineacht an tríú dáileog a mheasúnú, chuireamar san áireamh na rannpháirtithe a fuair a dtríú dáileog sannta agus a raibh torthaí antashubstainte ar fáil acu ar an 28 lá tar éis an tríú dáileog (lá 14 tar éis an tríú dáileog do chohórt 1b{41}}d{{42 }}m); a shainmhínítear mar thacar anailíse in aghaidh an phrótacail de thríú dáileog. Chun marthanacht imdhíonachta na sraithe dhá dháileog phríomha a mheas, chuimsíomar rannpháirtithe a chríochnaigh 6-mí leantacha tar éis dhá dháileog do chohórt 1b-14d{{-8m), cohórt 2b{{51 }}d-8m, agus cohórt 3-28d-8m; chun marthanacht imdhíonachta na sraithe trí-dáileog príomhúla a mheas chuimsíomar rannpháirtithe a chríochnaigh 6-mí leantacha tar éis trí dháileog do chohórt 1a-14d{-2m{{-2m{{-2m{-2m{-2m{-2m{-2m-2m) agus cohórt 2a{{{{62}) }d-2m; a shainmhínítear mar an tacar anailíse marthanachta imdhíonachta. Shainmhíníomar seropositivity mar titer de 8 nó níos mó chun antasubstaintí a neodrú go SARS-CoV ionfhabhtaíoch-2. Áiríodh le críochphointí sábháilteachta príomhúla aon fhrithghníomhartha díobhálacha laistigh de 28 lá tar éis dáileog a trí i ngach cohóirt. Teagmhais dhíobhálacha thromchúiseacha a tharla ón gcéad dáileog go dtí 6 mhí tar éis an tríú dáileog i ngach cohórt vacsaínithe ba ea críochphointí sábháilteachta tánaisteacha. Tá liosta iomlán de na torthaí ar fáil in aguisín 4 (lgh 6–7). Ós rud é gurb é an dáileog 3 ug an foirmiú ceadúnaithe, agus mar gheall ar shrianta spáis, cuirimid i láthair go príomha torthaí don ghrúpa 3 ug sa phríomhthéacs agus cuirimid torthaí mionsonraithe ar fáil do ghrúpaí idirghabhála eile i dtáblaí agus in aguisín 4.
Anailís staitistiúil
Socraíodh méid an tsampla de réir riachtanais an Riarachán Náisiúnta Táirgí Leighis, údarás rialála na Síne le haghaidh vacsaíní. Rinneamar measúnú ar chríochphointí imdhíoneolaíocha sa daonra in aghaidh an phrótacail, lena n-áirítear gach rannpháirtí a chríochnaigh a dtríú dáileog sannta agus a raibh torthaí antashubstainte ar fáil de réir an phrótacail. Ina theannta sin, rinneamar measúnú ar mharthanacht imdhíonachta an imdhíonta príomhúil sa tacar anailíse marthanachta imdhíonachta, lena n-áirítear rannpháirtithe a chríochnaigh 6-mí leantacha tar éis dhá dháileog do chohórt 1b-14d-8m , cohórt 2b-28d-8m, agus cohórt 3-28d-8m agus a chríochnaigh 6-mí leantacha tar éis trí dháileog do chohórt 1a{{ 14}}d-2m agus cohórt 2a-28d-2m. Rinneadh meastóireacht ar imeachtaí díobhálacha tromchúiseacha sa daonra sábháilteachta, lena n-áirítear na rannpháirtithe go léir a fuair dáileog amháin ar a laghad den vacsaín staidéir ó thús an sceidil vacsaínithe. Rinneadh measúnuithe sábháilteachta don tríú dáileog i dtacar sonraí sábháilteachta daonra de na rannpháirtithe go léir a fuair an tríú dáileog.
Rinneadh achoimre ar dhéimeagrafaic na rannpháirtithe a fuair an tríú dáileog do chohóirt vacsaínithe, agus baineadh úsáid as tástáil Pearson χ² nó tástáil chruinn Fisher chun anailís a dhéanamh ar thorthaí catagóiriúla. Rinneamar 95 faoin gcéad CI a ríomh do gach toradh catagóiriúil ag baint úsáide as modh Clopper-Pearson. Rinneamar GMTanna agus CIanna comhfhreagracha 95 faoin gcéad a ríomh ar bhonn ghnáthdháileadh caighdeánach na dtréithe antashubstainte log-chlaochlaithe. Don tríú dáileog a tugadh 28 lá tar éis an dara dáileog (cohórt 1a-14d-2m agus cohórt 2a-28d-2m), ríomhadh GMIanna trí úsáid a bhaint as titers antashubstainte roimh an vacsaíniú agus ag 28 lá tar éis an tríú dáileog (ag glacadh réamhvacsaínithe mar bhunlíne). Don teanndáileog a thugtar 6 mhí tar éis an dara dáileog (cohórt 1b-14d-8m, cohórt 2b-28d-8m, agus cohórt 3-28d -8m), ríomhadh GMIanna trí úsáid a bhaint as titers antashubstainte roimh (.i. 6 mhí tar éis an dara dáileog) agus ag 28 lá nó 14 lá tar éis an tríú dáileog (teanndáileog) (ag glacadh leis an réamh- teanndáileog mar bhunlíne).
Baineadh úsáid as samhlacha ANOVA le trasfhoirmiú loga (de réir GMT agus GMI mar atá thuas) chun difríochtaí i measc grúpaí a bhrath. Rinneadh samhlacha measctha líneacha ginearálaithe post-hoc (GLMM) chun comparáid a dhéanamh idir tiúchain antashubstainte a tharlódh ón tríú dáileog i measc rannpháirtithe sna ceithre ghrúpa i gcohóirt 1 agus 2, ag tabhairt cuntas ar aois, gnéas, grúpa dáileog, sceideal vacsaíní, idirghníomhaíochtaí dáileoige agus sceideal. , am samplála, agus idircheap randamach do gach rannpháirtí.
Rinneadh comparáidí idir grúpaí de réir grúp-thástálacha le trasfhoirmiú log agus ceartú Bonferroni mar thástáil iar-dhochtúireachta má bhí an t-athraitheas suntasach. Bhí dhá thaobh na tástála hipitéise, agus mheasamar go raibh luachanna p níos lú ná 0·05 suntasach. D’úsáideamar leagan bogearraí R 3.6.0 le haghaidh gach anailíse. Déanann coiste monatóireachta sonraí neamhspleách maoirsiú ar an triail chliniciúil atá comhdhéanta de staitisteoir neamhspleách, cliniceoir agus eipidéimeolaí. Soláthraítear faisnéis mhionsonraithe ar na comhaltaí in aguisín 4 (lch 8). Tá na trialacha cláraithe le ClinicalTrials.gov, NCT04352608, agus NCT04383574.
Ról an fhoinse maoinithe
Ní raibh ról ar bith ag maoinitheoir an staidéir i ndearadh an staidéir, bailiú sonraí, anailís sonraí, léirmhíniú sonraí, nó scríobh na tuarascála.
díolúine a fheabhsútáirgí cistanche
Torthaí
Ar an 3 Bealtaine, 2020, cláraíodh 600 rannpháirtí idir 18-59 bliain d’aois sa triail chéim 2, a raibh 540 (90 faoin gcéad) incháilithe agus leithdháilte chun tríú dáileog a fháil (aguisín 4 lgh 13–14). As na 540 rannpháirtí seo, leithdháileadh 139 (26 faoin gcéad) rannpháirtí ar chohórt 1a-14d-2m agus 130 (24 faoin gcéad) rannpháirtí ar chohórt 2a{{20}d{{21} }m; fuair cohórt 1a{23}d-2m an tríú dáileog ar mheánmhéid 2 mhí (IQR 56–56 lá) agus fuair cohórt 2a{29}}d-2m an tríú dáileog ar mheánmhéid 2 mhí (IQR 51–51 lá) tar éis an dara dáileog. Chríochnaigh 135 (97 faoin gcéad ) de 139 rannpháirtí ó chohórt 1a-14d{-2m{{-2m{{-2m{{-2m{{{-2m)) de 130 rannpháirtí ó chohórt 2a{-28d-2m{{{{{-14d{{{-14d{-2m{{-2m{{-2m{{-2m)) sampláil fola chun marthanacht imdhíonachta a mheas ar feadh 6 mhí tar éis dáileog a trí. Ar leithligh, sannadh 147 (25 faoin gcéad ) de na 600 rannpháirtí a sannadh do chohórt 1b-14d-8m agus 138 (23 faoin gcéad ) do chohórt 2b-28d{- 8m obair leantach ar feadh 6 mhí tar éis an dara dáileog, agus 141 rannpháirtí i gcohórt 1b{61}}d-8m (26 faoin gcéad de na 540 rannpháirtí atá incháilithe do thríú dáileog) agus 130 rannpháirtí i gcohórt 2b{{67 Fuair }}d-8m (24 faoin gcéad de na 540 rannpháirtí a bhí incháilithe don tríú dáileog) an tríú dáileog ag mí 8 tar éis an dara dáileog do mheastóireacht imdhíon-ghineach (figiúr 1).
Ar an 12 Meitheamh, 2020, cláraíodh 350 rannpháirtí 60 bliain d’aois agus níos sine sa triail chéim 2, agus leithdháileadh 303 (87 faoin gcéad ) chun tríú dáileog a fháil ag mí 8 tar éis an dara dáileog (aguisín 4 lch 15). Áiríodh 98 (32 faoin gcéad ) de na 303 rannpháirtí san anailís imdhíon-ghineachta mar a thuairiscítear sna Modhanna (eisiata beirt rannpháirtí mar gheall ar shárú prótacail). Bhí tréithe déimeagrafacha na 98 rannpháirtí seo cosúil leis na rannpháirtithe eile san aoisghrúpa céanna (Aguisín 4 lgh 9–11). Áiríodh na rannpháirtithe uile san aoisghrúpa níos sine sna hanailísí sábháilteachta. Níor tuairiscíodh aon ionfhabhtuithe nádúrtha in aon chohórt.
Bhí 141 diall beag prótacail i gcohórt 1b-14d-8m, lena n-áirítear 141 rannpháirtí a tugadh an tríú dáileog 9–11 lá lasmuigh den fhuinneog ama sonraithe, rud nach raibh de thoradh ar na rannpháirtithe a eisiamh ón bhfuinneog ama. anailís (aguisín 3 lch 12). Bhí meánaoiseanna na rannpháirtithe idir 40·4 bliana (SD 10·3) agus 45·7 bliain (9·7) i gcohóirt 1 agus 2 (daoine fásta 18–59 bliain d’aois) agus idir 66·3 bliana (SD 4). ·4) agus 67·1 bliana (4·7) i gcohórt 3 (daoine fásta 60 bliain d'aois agus níos sine; tábla 1). Ag an mbunlíne, ní raibh antasubstaintí neodraithe inbhraite ag aon cheann de na rannpháirtithe in aon chohórt (figiúirí 2, 3). Tugadh an tríú dáileog de CoronaVac ag mí 2 tar éis an dara dáileog méadú measartha ar leibhéil antashubstainte neodraithe de bharr an chéad dá dháileog. Sa ghrúpa 3 ug, ba é an GMT i gcohórt 1a-14d-2m ar lá 28 tar éis dáileog 2 ná 21·8 (95 faoin gcéad CI 17·3–27·6) agus ar lá 28 i ndiaidh a chéile. ba é dáileog 3 ná 45·8 (35·7–58·9), agus i gcohórt 2a-28d-2m GMT lá 28 tar éis dáileog 2 bhí 38·1 (95 faoin gcéad CI 28·4 –51·1) agus ar lá 28 i ndiaidh dáileog 3 bhí 49·7 (39·9–61·9; figiúr 2; tábla 2).
Ba iad GMIanna antasubstaintí neodraithe ón mbunlíne go 28 lá tar éis an tríú dáileog ná 22·9 (95 faoin gcéad CI 17·8–29·4) do chohórt 1a-14d{{1{0}}m agus 24·8 (19·9–31·0) do chohórt 2a-28d-2m (tábla 2). Bhí rátaí seropositivity i ngach grúpa vacsaínithe i gcohóirt 1a-14d-2m-28d{-2m{-2m-2m) os cionn 95 faoin gcéad ag 28 lá tar éis trí dháileog (tábla 2). Léiríonn torthaí anailíse marthanachta imdhíonachta ó chohórt 1a{31}d-2m agus cohórt 2a-28d-2m, go raibh an GMT thart ar 6 mhí tar éis an tríú dáileog. 10 agus d’fhan seropositivity os cionn 50 faoin gcéad (aguisín 4 lgh 16-17). Bhí GMTanna i gcohórt 1a-14d-2m ar lá 28 (p=0·0053) agus ag mí 6 (p=0·039) tar éis an tríú dáileog i bhfad níos airde sa ghrúpa 6 ug ná sa ghrúpa 3 ug, ach ní raibh aon difríocht shuntasach idir an dá dháileog ag ceachtar den dá phointe ama i gcohórt 2a-28d-2m (aguisín 4 lgh 16–17).
Beag beann ar an eatramh idir an chéad dá dháileog, tháinig laghdú ar na leibhéil antashubstainte neodraithe a bheith faoi bhun an scoite seropositive 6 mhí tar éis an dara dáileog (GMT 3·9 [95 faoin gcéad CI 3·1–5·0] i gcohórt 1b -14d-8m agus 6·8 [5·2–8·8] i gcohórt 2b-28d-8m; figiúr 2). Sa tacar anailíse marthanachta imdhíonachta, ag mí 6 tar éis an dara dáileog, deich (17 faoin gcéad ) de 59 rannpháirtí i gcohórt 1b-14d-8m agus 19 (35 faoin gcéad) de 54 rannpháirtí i gcohórt 2b Bhí -28d-8m séarachdearfach (aguisín 4 lgh 18–19).
In anailísí iar-hoc, tar éis teanndáileog a thabhairt 8 mí tar éis an dara dáileog, mhéadaigh GMTanna go 137·9 (95 faoin gcéad CI 99·9–190·4) i gcohórt 1b-14d{{11} }m 14 lá ina dhiaidh sin, agus go 143·1 (110·8–184·7) i gcohórt 2b-28d-8m 28 lá ina dhiaidh sin (figiúr 2). Bhí tiúchan antashubstainte neodraithe 14 lá tar éis dáileog 3 timpeall cúig huaire níos airde ná an tiúchan antashubstainte a neodrú ar an 28 lá tar éis an dara dáileog i gcohórt 1b-14d-8m (ó GMT 27·4 go 137 ·9 sa ghrúpa 3 ug agus ó GMT de 30·4 go 175·1 sa ghrúpa 6 ug), agus i gcohórt 2b-28d{-8m, ag neodrú titers antashubstainte 28 lá tar éis an bhí an tríú dáileog thart ar thrí oiread níos airde ná mar a neodraíodh titers antashubstainte 28 lá tar éis an dara dáileog (ó GMT 45·9 go 143·1 sa ghrúpa 3 ug; tábla 2, figiúr 2). B'ionann seropositivity ar an lá 14 tar éis an tríú dáileog i gcohórt 1b-14d-8m agus ar lá 28 tar éis an tríú dáileog i gcohórt 2b{60}}d{{{{{{{{{{{{{{{{{{{-14})d{61}}m)) 100 faoin gcéad do an dá dháileog (tábla 2). Ba iad GMIanna ó roimh agus tar éis an teanndáileog ná 35·1 (95 faoin gcéad CI 24·3–50·7) i gcohórt 1b-14d-8m agus 21·2 (15·3–29· 2) i gcohórt 2b-28d-8m (tábla 2).
I samhlacha GLMM, tháinig laghdú ar na leibhéil neodrúcháin de réir mar a bhí an aois ag dul i méid (aguisín 4 lch 21). Bhí freagairtí imdhíonachta a tharlódh ó 6 dáileog ug níos fearr ná iad siúd a tharlódh le 3 dháileog ug, agus d'ardaigh an tríú dáileog leibhéil antashubstainte go suntasach i gcomparáid le 28 lá tar éis dáileog 2. Baineadh úsáid as an vacsaíniú sa sceideal i gcohórt 2b-28d{{8) }}m táirgeadh an imdhíon-ghineacht is fearr (aguisín 4 lch 21). San anailís marthanachta imdhíonachta ar chohórt 21d-8m, sa ghrúpa 3 ug, tháinig laghdú ar na leibhéil antashubstainte a neodrú go dtí níos ísle ná an scoite séirpositive ag 6 mhí tar éis an dara dáileog (ó 40·8 [95). faoin gcéad CI 33·8–49·3] ag lá 28 tar éis dáileog 2 go 3·4 [2·9–4·1]), agus bhí 17 (18 faoin gcéad ) de 98 rannpháirtí séirpositive (aguisín 4 lch 20).
Mhéadaigh dáileog teanndáileog a tugadh 8 mí tar éis an dara dáileog an GMT go 158·5 (95 faoin gcéad CI 96·9–259·2) 28 lá tar éis an teanndáileog (figiúr 3, tábla 2). Ba é an GMI ó roimh go dtí tar éis an teanndáileog ná 39·7 (95 faoin gcéad CI 23·6–66·6; tábla 2). Bhí GMTanna ar lá 28 tar éis an tríú dáileog ab airde sa ghrúpa 6 ug (lch<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">
Ba é an t-imoibriú ba choitianta a tuairiscíodh ná pian ar shuíomh insteallta (tábla 3; aguisín 4 lgh 22–28). Ag glacadh leis an ngrúpa 3 ug mar shampla, b'ionann teagmhais frithghníomhartha díobhálacha laistigh de 28 lá tar éis an tríú dáileog i réimeanna trí-dáileog príomhúla agus cúig (9 faoin gcéad) de 55 rannpháirtí i gcohórt 1a-14d-2 m agus trí (6 faoin gcéad) de 54 rannpháirtí i gcohórt 2a-28d-2m; nach airde ná minicíocht frithghníomhartha díobhálacha laistigh de 28 lá tar éis gach dáileog roimhe sin (tábla 3; aguisín 4 lgh 22–23, 25–26). Ba é an mhinicíocht iomlán d’aon fhrithghníomh díobhálach laistigh de 28 lá tar éis an teanndáileog (3 ug) ná deich (18 faoin gcéad) de 55 rannpháirtí i gcohórt 1b-14d{-8m, ocht (15 faoin gcéad) de 52 i gcohórt 2b-28d-8m, agus cúig (6 faoin gcéad) de 90 sa chohórt 3-28d-8m (tábla 3; aguisín 4 lch 24, 27–28 ).
Tuairiscíodh teagmhais dhíobhálacha tromchúiseacha i gceann amháin (2 faoin gcéad ) de 60 rannpháirtí sa ghrúpa 3 ug agus dhá (3 faoin gcéad ) de 60 rannpháirtí sa ghrúpa 6 ug i gcohórt 1a-14d-2m, i beirt (3 faoin gcéad ) de 60 rannpháirtí sa ghrúpa 3 ug agus dhá (3 faoin gcéad ) de 60 sa ghrúpa 6 ug i gcohórt 1b-14d-8m, agus gan rannpháirtí ar bith sa 30 ug grúpa agus grúpa amháin (2 faoin gcéad ) as 60 sa ghrúpa 6 ug i ngach ceann de chohóirt 2a-28d-2m agus 2b-28d-8m (aguisín 4 lgh 29 –30). Níor thuairiscigh aon rannpháirtí sa ghrúpa phlaicéabó teagmhas díobhálach tromchúiseach. Ó thús an imdhíonta go dtí 28 lá tar éis dáileog 3 sa chohórt 3-28d-8m, deichniúr (10 faoin gcéad ) de 100 rannpháirtí sa ghrúpa 1·5 ug, cúig (5 faoin gcéad) de 101 i sa ghrúpa 3 ug, seacht (7 faoin gcéad) de 99 sa ghrúpa 6 ug, agus dhá (4 faoin gcéad ) de 49 sa ghrúpa phlaicéabó bhí teagmhais thromchúiseacha neamh-mharfacha díobhálacha (Aguisín 4 pp 30-31). Níor mheas na himscrúdaitheoirí aon teagmhas díobhálach tromchúiseach i gceachtar den dá thriail a bheith bainteach le vacsaíniú, agus níor comhlíonadh aon rialacha sainithe maidir le stad trialach.
fheabhsaíonn forlíonadh cistanche díolúine
Plé
Léirigh ár staidéar gur tháinig laghdú ar an bhfreagairt antashubstainte neodraithe tosaigh ó dhá dháileog de CoronaVac go dtí gar nó faoi bhun na huasteorann séirpositivity tar éis 6 mhí. Tháinig méadú láidir ar dhíolúine mar thoradh ar an tríú dáileog de CoronaVac (3 ug) a tugadh 8 mí tar éis an dara dáileog, le neodrú GMTanna ag méadú go thart ar 140 i measc daoine fásta 18-59 bliain d'aois agus 159 i measc daoine fásta 60 bliain d'aois agus níos sine 14-28. laethanta tar éis an teanndáileog.
Comhfhreagraíonn na méaduithe seo do mhéaduithe tuairim is faoi thrí go cúig huaire ar na leibhéil antashubstainte a neodrú i gcomparáid le leibhéil 28 lá tar éis an dara dáileog. B'ionann seropositivity 28 lá tar éis an tríú dáileog ag 8 mí agus 98-100 faoin gcéad beag beann ar aoisghrúpa. I gcodarsnacht leis sin, tugtar an tríú dáileog 2 mhí tar éis don dara dáileog leibhéil neodraithe antashubstainte i bhfad níos ísle a tharlú. Bhí reactogenicity an tríú dáileog do-aitheanta ó imoibríocht an dá dáileog roimhe sin, beag beann ar aoisghrúpa. Breathnaíodh laghduithe le himeacht ama ar antasubstaintí neodraithe de bharr vacsaíne i gcoinne SARS-CoV-2 sinsear le vacsaíní COVID-19 eile ach ag méid i bhfad níos ísle.
Mar shampla, tar éis vacsaínithe le vacsaín mRNA-1273 Moderna, tháinig laghdú ar antasubstaintí neodraithe ach d’fhan sé inbhraite i measc na rannpháirtithe go léir ar laethanta 90 agus 180 tar éis an dara dáileog.6,26 SARS-CoV-2 spike cuimhne próitéin-shonrach Tá cealla B inbhraite i bhformhór na n-othar le COVID-19 agus i ndaoine atá naive do SARS-CoV-2 tar éis dhá dháileog de vacsaíní COVID a fháil.27,28 Is é an staidéar seo an chéad cheann chun a thaispeáint nach raibh an fhreagairt antashubstainte idirghabhála ag an tríú dáileog de CoronaVac a tugadh 2 mhí tar éis an dara dáileog athrá ach measartha agus díghrádaithe go dtí gar don tairseach seropositive tar éis 6 mhí.
Is dócha gur tharla an bhreathnóireacht seo toisc go raibh an t-eatramh idir an dá dháileog gearr agus go raibh na cealla cuimhne B neamhaibí. Mar sin féin, is cosúil go gcuireann an tríú dáileog de CoronaVac a tugadh 8 mí tar éis an dara dáileog go héifeachtach le hacmhainneacht, leithead agus fad dóchúil na bhfreagraí anamnestic i gcoinne SARS-CoV-2.29 I gcomparáid le foirmiú 3 ug de CoronaVac, a ceadaithe lena n-úsáid, tháirg an foirmiú 1·5 ug titers antasubstainte neodraithe comhchosúla faoin lá 28 tar éis an tríú dáileog do dhaoine fásta 60 bliain d'aois agus níos sine. Ní mór tuilleadh staidéir a dhéanamh ar cé acu an bhféadfaí an foirmliú 1·5 ug a úsáid mar teanndáileog mar gheall ar mhéid an tsampla bhig san anailís ar an dáileog seo (28 rannpháirtí).
Tuairiscíodh do vacsaíní eile go bhfuil méadú suntasach tagtha ar thiúchan antashubstainte de bharr teanndáileoga homalógacha. Mhéadaigh na leibhéil neodraithe i gcoinne SARS-CoV-2 sinsear thart ar cheithre oiread tar éis teanndáileog homalógach i gcomparáid le titers i ndiaidh na sraithe príomhúla le BNT162b2,10 mRNA-1273,11 agus NVX-CoV2373,12 le tréimhsí fada comhchosúla (6-8 mí) idir an teanndáileog agus an vacsaíniú príomhúil.
Breathnaíodh méadú faoi naoi n-uaire ar spíc antashubstainte ceangailteach próitéine tar éis 6-mí dáileog teanndáileog homalógach de Ad26.COV2-S.30 Is cosúil go gcothaíonn réimeanna treisithe heitreolaíochta leibhéil níos airde freagairt imdhíonachta ná mar a bhí. dáileoga teanndáileog homalógacha. Léiríodh le vacsaíniú le vacsaíní mRNA agus le vacsaíní veicteoireacha adenovirus31,32 nó le vacsaíní díghníomhaithe agus le vacsaíní veicteoireacha adenovirus33 freagairtí imdhíonachta gearrthéarmacha láidre agus imoibríocht infhulaingthe.
Fuair Wanlapakorn agus a chomhghleacaithe34 amach go raibh gníomhaíocht antashubstainte neodraithe níos airde ag faighteoirí vacsaíne CoronaVac agus AZD1222 i gcoinne an víris den chineál fiáin bunaidh agus an leagan béite (B.1.351) imní ná mar a bhí ag faighteoirí dhá dháileog de CoronaVac nó AZD1222, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh imdhíonadh heitrologach a mheas mar mhalairt ar threisiú homalógach do chláir imdhíonta. Tá éifeachtacht fhadtéarmach an treisithe fós gan luacháil mar gheall ar a núíosach a bhaineann le teanndáileog na vacsaíne COVID-19.
Leanann SARS-CoV-2 ag éabhlóidiú agus ag táirgeadh malairtí, a bhfuil an t-athraitheach deilte ceannasach ina measc.9 Cé nach ndearnamar tástáil neodraithe in vitro i gcoinne malairtí imní atá ag teacht chun cinn, creidtear go bhfuil ard-leibhéil neodrúcháin antashubstainte in aghaidh an phéine sinsearaigh. a bheith tábhachtach maidir le cosaint i gcoinne athraithigh núíosacha a scaiptear SARS-CoV-2 a d’fhéadfadh éalú imdhíonachta a bheith mar thoradh orthu.35 Thuairiscigh roinnt staidéar go bhfuil titers neodraithe in vitro in aghaidh na malairtí do CoronaVac, ach bhí éagsúlacht mhór sna torthaí. D’aithin Vacharathit agus a chomhghleacaithe, ag baint úsáide as measúnacht beo-víris mhicrea-neodraithe, laghduithe 22-fillte agus 32-i n-antasubstaintí a neodrú i gcoinne na n-athruithe béite agus deilt, faoi seach, i gcomparáid le SARS-CoV sinsear-2 .36 Thuairiscigh Wang agus a chomhghleacaithe laghdú faoi thrí i neodrú na n-uimhreacha antasubstainte i gcoinne an leagain béite, ag baint úsáide as measúnacht neodraithe pseudaivíris.37 Thuairiscigh staidéar eile 5·{{{-2huaire, 4·{-2huaire, agus 3) ·7-laghduithe fillte ar na leibhéil antashubstainte neodraithe i gcoinne leagan béite, gáma (P.1), agus deilt, faoi seach.29
Is fiú a thabhairt faoi deara, is deacair na meastacháin seo a chur i gcomparáid go díreach mar gheall ar na difríochtaí i ndearadh staidéir agus i modhanna saotharlainne.38 Is taighde tábhachtach é cumas neodraithe CoronaVac i leith leaganacha atá ag teacht chun cinn a chinneadh agus an leibhéal cosanta a mheas i ngrúpaí riosca amhail daoine aonair imdhíonta nó daoine scothaosta. dícheall. Chonacthas éifeachtúlacht laghdaithe na vacsaíní mRNA in aghaidh ionfhabhtú SARS-CoV-2 le leaganacha imshruthaithe i staidéir dhomhanda i SAM, ach leanadh den éifeachtacht in aghaidh ospidéalú.39,40
Léirigh dhá dháileog de CoronaVac dea-éifeachtacht i suíomh ina raibh malairtí alfa agus gáma comh-scaipthe sa tSile: bhí an vacsaín 66 faoin gcéad éifeachtach i gcoinne COVID-19 agus beagnach 90 faoin gcéad éifeachtach i gcoinne torthaí tromchúiseacha.19 Cás tástála-diúltach- léirigh staidéar rialaithe a rinneadh sa Bhrasaíl go raibh éifeachtacht choigeartaithe na vacsaíne in aghaidh iontrála ospidéil os cionn 55 faoin gcéad i measc daoine fásta breacaosta le linn tréimhse tarchurtha fairsing den leagan gáma.20 Le linn ráigeanna áitiúla de bharr an mhalairt deilt sa tSín, dhá staidéar le méideanna beaga samplaí léirigh go raibh vacsaíní díghníomhaithe 70·2 faoin gcéad éifeachtach in aghaidh tinnis de dhéine measartha nó níos measa41 agus go bhféadfadh siad an riosca dul ar aghaidh chuig galar tromchúiseach a ísliú 88 faoin gcéad .22 Ní mór cosaint in aghaidh athraithí agus marthanachta cosanta le CoronaVac a mheas go leanúnach sa saol fíor staidéir. Léirigh torthaí cosanta eatramhacha ó chláir teanndáileog in Iosrael gur laghdaigh dáileoga teanndáileog ionfhabhtuithe cinn go héifeachtach, lena n-áirítear cinn den leagan deilte.14
Agus cosaint leanúnach ar imdhíonadh príomhúil le vacsaíní COVID-19 i gcoinne torthaí tromchúiseacha42 agus cothromas in imscaradh vacsaíní, tugann an WHO tús áite faoi láthair d’imdhíonadh príomhúil a chríochnú thar straitéisí teanndáileog chun níos mó daoine a chosaint ar COVID-19 mar gheall ar ghanntanas domhanda soláthar vacsaíní COVID-19,43 cé go bhfuil moltaí teanndáileog eisithe ag Ionaid SAM um Rialú agus Cosc ar Ghalair do dhaonraí ar leith.44 Le linn na dtrialacha, rinneadh rannpháirtithe a chumhdach chun staidéar a dhéanamh ar sannadh grúpa, agus d’fhéadfaí rannpháirtithe i ngrúpaí phlaicéabó a vacsaíniú láithreach tar éis triail chéim 2 do dhaoine fásta 18-59 bliain d'aois a bheith críochnaithe agus tar éis cúrsa leantach a chríochnú ar feadh 28 lá tar éis an teanndáileog do dhaoine fásta 60 bliain d'aois agus níos sine. Ós rud é go bhfuil dian-idirghabhálacha neamhchógaisíochta coinnithe go dtí seo ar fud mhórthír na Síne, bhí an baol ionfhabhtaithe an-íseal do rannpháirtithe sa ghrúpa phlaicéabó.
Cheadaigh Coiste Eitice Jiangsu (JSJK2020-A021–02) agus Coiste Eitice CDC Hebei (IRB2020–006) cothabháil na ngrúpaí phlaicéabó go dtí deireadh na trialach. Tá roinnt teorainneacha ag ár staidéar. Ar an gcéad dul síos, d’fhéadfadh go mbeadh bunú cuimhne imdhíonachta spike próitéin-shonrach SARS-CoV, chomh maith le hantashubstaintí marthanacha a aslú, a bheith tábhachtach le haghaidh vacsaín rathúil COVID-19. Mar shampla, d'fhéadfadh imdhíonacht T-chealla a eascraíonn as vacsaíní neamhghníomhaithe cur le cosaint.45,46 Mar sin féin, níor measadh freagraí T-chealla agus tástálacha neodraithe in vitro i gcoinne leagan atá ag teacht chun cinn inár staidéar, agus ní mór iad seo a iniúchadh tuilleadh.
Ar an dara dul síos, tuairiscímid torthaí na n-anailísí eatramhacha, agus tá obair leantach fadtéarmach ar siúl chun ré shásúil imdhíonachta a tharlódh ón teanndáileog a aithint agus chun sábháilteacht níos fadtéarmaí a mheas. Ar an tríú dul síos, níor measadh sa staidéar seo an daonra is mó atá i mbaol imdhíon-bhreithe (.i. daoine fásta 80 bliain d’aois agus níos sine). Beidh gá le staidéir ilionaid níos mó chun measúnú a dhéanamh ar thorthaí príomhúla i measc na bhfodhaonraí a raibh comhréireanna measartha beag ag ár staidéar ina leith. Ar an gceathrú dul síos, cé go bhfuil baint ag antasubstaintí a neodrú le cosaint, beidh gá le monatóireacht a dhéanamh ar chosaint iarbhír ó ionfhabhtú le leaganacha reatha agus athraitheacha atá ag teacht chun cinn le staidéir bhreathnóireachta fíorshaoil. Tá sé tábhachtach tuilleadh taighde chun comhghaolta cosanta a aithint agus chun a chinneadh an bhfuil comhghaolta difriúla ag vacsaíní éagsúla. Mar fhocal scoir, fuair ár staidéar amach gur ghin sceideal dhá dháileog de CoronaVac cuimhne imdhíonachta maith.
Cé gur tháinig laghdú ar na leibhéil antashubstainte a neodrú go dtí gar nó faoi bhun na huasteorann seropositivity 6 mhí tar éis an dara dáileoige, bhí an tríú dáileog a tugadh 8 mí tar éis an dara dáileog an-éifeachtach chun freagairt imdhíonachta sainiúil SARS-CoV a thabhairt chun cuimhne, rud a d’fhág. go dtí rebound suntasach i leibhéil antashubstainte. Léiríonn ár staidéar go bhféadfadh teanndáileog homalógach díolúine a mhaireann níos faide agus leibhéil níos airde cosanta a sholáthar ná sceideal dhá-dáileog, ach tá gá le staidéar breise chun monatóireacht a dhéanamh ar chumas agus ar éifeachtacht neodraithe i gcoinne leagan.
Rannpháirtithe
Dhear GZ, QW, HP, ML, JY, YZ, FZ, HY, agus WY an staidéar agus chuir siad le bailiú sonraí, anailís sonraí, léirmhíniú sonraí, agus scríobh na lámhscríbhinne. D’fhíoraigh GZ, QW, HP, agus ML na sonraí. Bhailigh ZW, KC, LeW, agus BH sonraí agus rinne siad athbhreithniú ar an lámhscríbhinn. Rinne DJ agus LiW na measúnachtaí saotharlainne agus rinne siad athbhreithniú ar an lámhscríbhinn. Rinne XD, WZ, agus WL anailís ar na sonraí agus rinne siad athbhreithniú ar an lámhscríbhinn. Bhí rochtain iomlán ag gach údar ar na sonraí go léir (lena n-áirítear tuarascálacha agus táblaí staidrimh) sa staidéar agus glacann siad freagracht as sláine na sonraí agus as cruinneas na hanailíse sonraí. Bhí freagracht deiridh ar gach údar as an gcinneadh an lámhscríbhinn a chur isteach lena foilsiú.
Leasanna a dhearbhú
Fuair HY maoiniú taighde ó Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company, agus Shanghai Roche Pharmaceutical Company; níl aon chuid den mhaoiniú taighde seo bainteach le forbairt vacsaíní COVID-19. Tá GZ, LeW, agus WY fostaithe ag Sinovac Biotech, agus tá LiW agus DJ fostaithe ag Sinovac Life Sciences. Ní dhearbhaíonn gach údar eile aon leasanna iomaíocha.
Buíochas
Thacaigh an staidéar le deontais ón bPríomhchlár Taighde agus Forbartha Náisiúnta (2020YFC0849600), Clár Eolaíochta agus Teicneolaíochta Beijing (Z201100005420023), agus Príomhchlár Fhondúireacht Eolaíochta Nádúrtha Náisiúnta na Síne (82130093). Gabhaimid buíochas leis an Dr Lance Rodewald ó Lárionad na Síne um Rialú agus Cosc ar Ghalair as a chuid tuairimí agus eagarthóireacht Béarla
