VEID{0}}/HBV Tuar Ilsprioc Chruinn maidir le Coinbhinsiún Ag Úsáid Samhail Réamh-mheasta Ensemble Graif-Bunaithe ar Ghréasán Néarach Ⅱ

2.4. Tuar Multitarget

Sa staidéar seo, bhí sé mar aidhm againn leas a bhaint as drugaí le gníomhairí dé-fhrithvíreasacha do VEID/HBVcoinbhleacht. Dá réir sin, bunaithe ar na réamh-mheastacháin tras-bhailíochtaithe roimhe seo de 12 aicmitheora dhénártha aonair, glacadh leis an tsamhail ensemble tuar is éifeachtaí, DMPNN móide GBDT, chun réamh-mheastachán il-sprioc HIV{2}} agus HBV a chríochnú. Mar sin féin, cuireadh oiliúint agus tástáil ar gach aicmitheoir ar thacair sonraí cumaisc nach dtagann go hiomlán i gcomhthráth. Toisc nach bhfuil faisnéis faoi fhreagraí roinnt comhdhúile ar spriocanna áirithe i mbunachar sonraí ChEMBL b’éigean iad a mharcáil mar fhreagra ar bith. Dá bhrí sin, ní léiríonn lipéid dhiúltacha den sórt sin cásanna fíor-dhiúltacha. Ar an ábhar sin, d’úsáideamar 5 thacar sonraí samplach cumaisc, ina raibh gnéithe nach raibh níos lú ná 3 idirghníomhú gníomhach iontu idir comhdhúile agus spriocanna don 2 sprioc ar fad.

Cliceáil ANSEO CHUN CISTANCHE A FHÁIL CHUN ionfhabhtú VEID a chosc

Bhí a méideanna samplacha idir 110 agus 150 agus ní raibh níos mó ná 20 comhdhúil arís agus arís eile ina measc. I gcás gach sampla, baineadh úsáid as an tsamhail néarghraf gréasán-bhunaithe ensemble roghnaithe ón gcéim roimhe seo chun il-spriocanna a thuar ar na cúig shampla cumaisc. Ina theannta sin, rinneadh athoiliúint ar an tsamhail seo ar na tacair shonraí cumaisc iomlána gan na cúig shampla sonraí seo a áireamh. Taispeántar dáileadh feidhmíochta DMPNN móide GBDT ar fud na gcúig shampla cumaisc seo i bhFíor 6. Mar gheall ar iarratas praiticiúil ceimiceach leighis, is minic go bhfuil aithint cheart comhdhúile gníomhacha níos tábhachtaí ná na cinn neamhghníomhacha a aithint. Sa chás seo, ríomhadh méadrachtaí ag smaoineamh ar shainaithint cheart na gcomhlachas sprioc-sprioc cumaisc ghníomhacha, luachanna réamh-mheastacháin diúltacha, agus an ráta diúltach bréagach (FNR): TPR, NPV, agus ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{). 9}} TNEN, FNR=pn). Is féidir leis an tsamhail ensemble luachanna réasúnta ard TPR agus NPV a bhaint amach, rud a chiallaíonn go bhfuil ardchruinneas braite le haghaidh idirghníomhaíochtaí dearfacha. Ina theannta sin, léiríonn siad luachanna FNR an-íseal, rud a chiallaíonn beagnach aon easnamh fíoridirghníomhaíochtaí gníomhacha inár dtuar.

Fíor 6. Méadracht feidhmíochta (TPR, NPV, FNR) chun infheidhmeacht ár samhail maidir le tuar ilspriocanna a mheas. Ciallaíonn dathanna éagsúla meastóireacht feidhmíochta éagsúla

Cás 1: Réamh-mheastachán siarghabhálach ilpharmaceolaíochta ar dhrugaí aitheanta VEID-1/HBV Chun iniúchadh a dhéanamh ar ilspriocanna féideartha na ndrugaí aitheanta VEID-1/HBV, múnla réamh-mheasta DMPNN móide GBDT bunaithe ar na 12 phríomhsprioc a bhaineann le Baineadh úsáid as VEID-1 agus HBV chun il-bhithghníomhaíochtaí féideartha a thuar ina measc do na 22 dhrugaí ceadaithe VEID (abacavir, emtricitabine, lamivudine, viread (TDF), zidovudine, etravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, enfuvirtide, maraviroc, catotegravir, dolutegravir, raltegravir, fostemasavir, cobicistat) agus 8 drugaí HBV (barracuda, tenofovir, viread, lamivudine, Hepsera, tenofovir, lamivudine, hepsera, tenofovir, hepsera, tenofovir, lamivudine, hepsera, hepsera, tenofovir, lamivudine, hepsera. alfa-2b). Léiríonn Fíor 7 dáileadh multitarget na ndrugaí seo, arna shainaithint ag ár múnla ensemble. Chun na torthaí tuar a fhíorú, rinneadh anailís ar na spriocanna tuartha ag baint úsáide as bunachar sonraí PubChem BioAssay [36], ocht ndrugaí ceadaithe agus taispeántar na taifid turgnamhacha comhfhreagracha i dTábla 2.

Cás 2: Réamh-mheastachán multitarget ar chomhdhúile nua Is é ceann de na feidhmeanna is tábhachtaí maidir le múnla tuartha nua a bhunúfionnachtain drugaí. Inár dtaighde, bhí sé mar aidhm againn teacht ar dhá spriocdhrugaí treorach le haghaidhCoinbhleacht VEID{0}}/HBV. Mar sin, tar éis an fhíoraithe thuas ar chógaslann nua féideartha de leigheas cliniciúil ceadaithe aitheanta, sraith de dheich gcomhdhúil le gníomhaíocht aitheanta a dhíríonn ar cheann amháin ar a laghad de na seacht sprioc (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) nach raibh baint acu leis. in oiliúint an tsamhail DMPNN móide GBDT a aisghabháil ó bhunachar sonraí PubChem. I measc na dtorthaí tuartha seo, measadh go mbeadh sé chomhdhúil (na struchtúir 2D agus sonraí bithghníomhaíochta ó thacar sonraí ChEMBL léirithe i bhFíor 8) gníomhach go comhuaineach i gcoinne spriocanna iolracha VEID-1 agus HBV, mar a léirítear i bhFíor 9. Ina theannta sin , fíoraíodh roinnt tuar nua ó thaighde roimhe seo, mar shampla CHEMBL38700 (ainm: Elvucitabine), a tástáladh le haghaidh an cumas chun sintéis DNA HBV a chosc ag baint úsáide as líne cille hepatoblastoma daonna HepG2 2.2.15 [52]; fuaireamar freisin fianaise na gníomhaíochta coisctheach i gcoinne fás naLíne chillín DLD-1 ionfhabhtaithe le VEIDagus cealla Hela CD4 le gníomhaíocht < 1 µm [53,54]. Ina theannta sin, chun modhanna ceangailteacha níos mionsonraithe de na sé sprioc chomhdhúile seo ar na spriocanna tuartha a fhíorú, sholáthair an anailís um dhugáil mhóilíneach cigireacht níos mionsonraithe agus fianaise ar ghaolmhaireachtaí ilcheangailteacha na gcomhdhúl agus na spriocanna VEID-1/HBV ( Fíor 10), áit a raibh póca hidreafóbach cobhsaithe amháin nó bannaí hidrigine déanta ag na próitéiní spriocdhírithe i seilbh na gcomhdhúile seo go léir, agus léirítear torthaí mionsonraithe i bhFíor 11

Réamh-mheasadh go mbeadh CHEMBL38700 ina choscóir HBV CD299 agus VEID-1 CXCR4 PR, mar a léirítear i bhFíor 11a–c. Cruthaíonn an grúpa carbocsail de CHEMBL38700 naisc hidrigine leis an bpríomhshlabhra carbóinile ocsaigin na n-iarmhar GLN-276, GLY-277, TRP-339 agus GLV-352 sa sprioc CD299 (Fíor 11a) agus ASP-30 agus ASP-29 sa sprioc PR (Fíor 11c). Bhí póca hidreafóbach á áitiú ag CHEM BLE38700 a foirmíodh le hiarmhair ARG-1014, TYR-1018, agus TYR-1024 sa sprioc CXCR4 (Fíor 11b).

Réamh-mheasadh go ndíreodh CHEMBL1223975 agus CHEMBL1223977 IN agus PARB. Ghlac CHEMBL1223975 póca hidreafóbach a foirmíodh le hiarmhair LYS-127, LEU-101, agus ILE-135 sa sprioc IN (Fíor 11d), agus nasctha le bannaí hidrigine le hiarmhair ASN-142 , THR-62, agus ASP-141 sa sprice PARB (Fíor 11e). Bhí póca hidreafóbach á áitiú ag CHEMBL1223977 a foirmíodh le hiarmhair F121, W131, K136, agus L101 sa sprioc IN (Fíor 11f), agus cruthaíonn sé bannaí hidrigine leis na hiarmhair ARG-64, agus ASP-141 sa sprioc PARB ( Fíor 11g)

Bhíothas ag tuar go ndíreodh CHEMBL1223979 ar CXCR4 agus PARB. Ghlac sé áitiú sa phóca hidreafóbach a foirmíodh ag na hiarmhair ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196, agus GLN{{7} }, agus bhí sé nasctha freisin ag nasc hidrigine arna fhoirmiú ag iarmhar ASP-262 sa sprioc CXCR4 (Fíor 11h). Cruthaíodh an t-idirghníomhú le sprice PARB trí bhannaí hidrigine go díreach le hiarmhair GLU-146, ASN-143, ASP-143, agus ALA-143 (Fíor 11i). Ar an gcaoi chéanna, measadh go mbeadh CHEMBL2092833 gníomhach ar spriocanna CD299, CXCR4, agus IN. Cé go raibh sé tuartha go mbeadh CHEMBL2092835 gníomhach ar spriocanna CD299, CXCR4, agus RT. Taispeántar an fhaisnéis mhionsonraithe faoi dhuganna i bhFíor 11j–n.

Seirbhís Tacaíochta:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil: móide 86 15292862950

Siopa:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop