Géineolaíocht Osteopontin in Othair a bhfuil Galar Duán Ainsealach orthu: Staidéar ar Ghalar Duán Ainsealach na Gearmáine Ⅲ

rs4253311; 4: 187174683 (KLKB1 intronic)

Is malairt intronic den ghéin KLKB1 é an 2ú innéacs athdhéanta SNP rs4253311 (MAF=0.50) ar chrómasóim 4. Arís, ní féidir leis an staidéar seo freagra a thabhairt ar cé acu an é an t-athrú seo an t-athróg cúiseach atá freagrach as an gcomhcheangal breathnaithe. Ionchódaíonn KLKB1 prekallikrein (PK) zymogen aon-shlabhra a bhíonn, tar éis é a ghníomhachtú go kallikrein (KAL), próitéas serine, páirteach i ngníomhú téachtadh fola, fibrinolysis, giniúna cinéin agus athlasadh atá ag brath ar an dromchla. I measc na ngalar a bhaineann le KLKB1 tá easnamh PK agus Hipirtheannas riachtanach malignant [51,52]. Tá PK agus ina dhiaidh sin KAL mar chuid den chóras kallikrein-kinin (KKS). Áirítear ar phríomhfheidhm KAL scaoileadh bradykinin (BK) [53]. D'aithin staidéir comhlachais ar fud an ghéanóim san am atá caite SNPanna gaolmhara i KLKB1 le peptídí vasoactive nó réamhtheachtaithe peptídí vasoactive (BK [54,55], renin gníomhach [56], peptide natriuretic B-cineál [57], cóimheas aldosterone / renin [57] ], adrenomedullin lár-réigiúnach agus C-terminal-pro-endothelin-1 [58], L-arginine [59]), agus apolipoprotein A IV [60], ach ní OPN.

Forlíonta Orgánach Do Shláinte Duán

I measc na gconairí a bhaineann leis an géine seo tá cascáidí comhlántacha agus téachta, chomh maith le díghrádú na maitrís extracellular [61,62]. Paralóg thábhachtach de KLKB1 is ea an ghéin F11. Ós rud é gur léirigh ár n-anailís comhlárnuithe idir comhartha comhlachais OPN do rs4253311 agus slonn i bhfíocháin iolracha do F11, d’fhéadfaí a thoimhdiú go bhfuil rs4253311 nasctha le F11 seachas KLKB1. Suimiúil go leor, tá roinnt suíomhanna scoilteachta protease ag OPN a rialaíonn a ghníomhaíocht [31]. Teastaíonn scoilteacht trí thrombin, próitéas serine eile, ar roinnt suíomhanna idirghníomhaíochta OPN le go mbeidh siad lánfheidhmiúil. Mar chúiteamh, is substráit é OPN le haghaidh teases pro eile, a rialaíonn a ghníomhaíocht [31]. D’fhéadfadh duine tuairimíocht a dhéanamh go bhfuil próisis athlastacha laistigh denduáin othar CKDa thabhairt le chéile, ar thaobh amháin, KKS gníomhachtaithe agus, ar an taobh eile, leibhéil OPN níos airde, mar sin d'fhéadfadh go mbeadh sé sochreidte go bhféadfadh KAL blúirí OPN bithghníomhacha nua a ghiniúint.

Bhí torthaí dearfacha do rs1593 mar thoradh ar anailísí comhláraithe coinníollach le SNPanna atá suite timpeall ar KLKB1, ag mapáil go híorónta isteach sa ghéin F11, agus DVT. Is galar tromchúiseach é DVT a mbíonn tionchar ag fachtóirí riosca géiniteacha agus comhshaoil ​​araon, ach tá 60% den éagsúlacht i riosca do DVT curtha i leith fachtóirí riosca géiniteacha san am atá caite [63]. Tá staidéir ghéiniteacha ar DVT tar éis roinnt SNPanna coitianta a thuairisciú sa lócas 4q35.2 a bhaineann le DVT [63]. Rinneadh na SNPanna coitianta seo a logánú laistigh de KLKB1 agus F11 i measc cinn eile [63].

Léirigh torthaí comhláraithe eile comharthaí comhlachais idir an lócas OPN ag KLKB1 agus 87 próitéin plasma. Léirigh na próitéiní seo saibhriú do phróitéiní an chomhlachta cealla néaróin i plasma agus i sreabhán cerebrospinal othar. Gintear BK, príomhéifeachtaí an plasma KKS, go córasach agus go háitiúil (balla soitheach) agus gníomhaíonn sé ar bhealach paracrine nó autocrine a mbíonn tionchar aige ar ton soithíoch agus ultrastruchtúr trí dhá ghabhdóir G-cúpláilte le próitéin [64,65]. Tá sé léirithe go bhfuil feidhmeanna tábhachtacha ag comhpháirteanna an KKS agus go háirithe BK sa lárchóras néaróg trí fhriotaíocht cherebrovascular, cumas soithigh, agus tréscaoilteacht an bhacainn fola-inchinn a rialú. Tá cothabháil cothromaíochta tréscaoilteachta soithíoch sa lárchóras néaróg ríthábhachtach chun sláine inchinne a chothabháil. I measc cumainn na KKS i bpaiteolaíocht CNS tá roinnt stát galair ina measc tá lupus neuropsychiatric, galar Alzheimer, scitsifréine, agus siondróm epileptic [66]. Míníonn na fíricí seo ina dhiaidh sin torthaí anailíse saibhrithe na bhfeidhmeanna móilíneacha: gníomhaíocht hormóin trí chomharthaíocht cheangail gabhdóra chomh maith le gníomhaíocht rialála gabhdóirí.

rs2731673; 5: 176839898 (F12/GRK6 idirghineach)

Ar deireadh, tá an t-innéacs SNP rs2731673 (MAF=0.25) nach bhféadfaí a mhacasamhlú sa chohórt YFS bunaithe ar an daonra suite idir na géinte F12 agus GRK6. Cé go bhféadfadh an neamhdhaingniú seo toradh dearfach bréagach dár GWAS a léiriú, d’fhéadfadh gur theip ar mhacasamhlú ar chúis éigin anaithnid, mar shampla gur toradh sonrach é a bhaineann le hothair CKD. In éagmais cohórt eile (bíodh sé bunaithe ar dhaonra nó cohórt CKD) le sonraí riachtanacha ar OPN agus géineolaíocht, ní rabhamar in ann é seo a bhailíochtú a thuilleadh. Is é an géine is gaire don lócas an géine F12 a ionchódaíonn fachtóir téachtadh XII, a bhaineann, in éineacht le plasma PK, leis an gcóras gníomhachtaithe teagmhála [67,68]. Is féidir le KAL fachtóir XII (fachtóir XIIa: einsím gníomhach fachtóir XII) a ghníomhachtú a chuireann, ar a seal, athlasadh chun cinn tríd an KKS, lena n-áirítear PK [69]. Ós rud é go bhfuil níos mó athlasadh agus fiobróis ag othair CKD mar an chonair deiridh choitiantagalar duáindul chun cinn b'fhéidir go spreagfadh na léargais agus an nasc seo tuilleadh bailíochtaithe ar an lócas seo. Tá ról mór ag próisis athlastacha freisin in othair CVD agus CKD, a bhfuil a fhios go maith go bhfuil siad ag fulaingt ó iomarcach CVD pro is cúis le galracht agus mortlaíocht níos airde.

Sa chóras cardashoithíoch daonna, cuirtear OPN in iúl go príomha i gcealla endothelial, macrophages, agus cealla cúr réidh muscle-díorthaithe agus is féidir é a bhrath freisin i plaiceanna atherosclerotic daonna den chóras artaireach [70,71]. Fuarthas leibhéil serum OPN níos airde in othair le siondróm corónach géarmhíochaine vs siondróm corónach ainsealach. I othair galar artaire corónach (CAD) bhí baint ag leibhéil arda OPN le dul chun cinn tapa plaic corónach agus restenosis in-stent [72]. Tá a fhios go bhfuil baint ag OPN le torthaí díobhálacha in othair le CVD [73-75], ach tá a fheidhm i CVD éagsúil. Tá baint ag méaduithe géara OPN i CVD le cneasaithe créachta agus neovascularization [76,77]. Tá OPN méadaithe ainsealach, áfach, bainteach le droch-prognóis d'imeachtaí díobhálacha cardashoithíoch móra [78]. Ar an láimh eile, tá baint ag GRK6 le rialáil brú fola agus fuarthas go raibh laghdú annléiriú duáini bhfrancaigh hypertensive spontáineach, ag soláthar réasúnaíocht den chineál céanna [79].

Láidreachtaí agus teorainneacha

Tá roinnt láidreachtaí agus teorainneacha ag baint leis na hanailísí a cuireadh i láthair: Ar an gcéad dul síos, tá ár n-anailísí bunaithe ar dhaonra othar CKD de shinsearacht Eorpach agus den chuid is mó CKD céim 3 faoi chúram rialta neifrologist. Cé gur féidir meicníochtaí bitheolaíocha a upregulated ifeidhm duáin lagaitheagus dá bhrí sin braite níos fusa in othair CKD, d’fhéadfadh go gcuirfeadh na torthaí isteach ar ghinearáltacht an phobail i gcoitinne chomh maith le heitneachtaí eile. Ar an dara dul síos, d’fhéadfaimis dhá cheann de thrí lócais aitheanta a mhacasamhlú i gcohórt daonra-bhunaithe den YFS, a chuir teicníc ELISA i bhfeidhm freisin chun OPN a thomhas, rud a dheimhnigh an poitéinseal chun torthaí a aistriú ó chohórt CKD chuig an bpobal i gcoitinne. Maidir leis an tríú cinneadh, nach ndearnadh a mhacasamhlú, ba cheart fanacht le bailíochtú breise a dhéanamh ar an toradh seo ós rud é gur chonclúid roimh am é go bhfuil sé bréagach-dearfach. Ar an tríú dul síos, rinneadh serum OPN a thomhas i staidéar GCKD ó shamplaí bunlíne agus úsáid á baint as measúnacht ELISA úrscothach. Cé go bhfuil séiream bailíochtaithe le húsáid sa mheasúnacht OPN a úsáideadh, ní hé an cineál samplach molta é, mar gheall ar scoilteacht próitéalaíoch trí thrombin le linn an phróisis téachtadh. I gcodarsnacht leis sin, fuarthas tomhais OPN ó shamplaí plasma sa chohórt YFS. Cé gur úsáideadh measúnacht inchomparáide, d’fhéadfadh difríochtaí idir leibhéil in othair CKD agus rannpháirtithe YFS a mhíniú mar sin trí níos mó ná stádas galair.

Conclúidí

Sa chéad GWAS seo de leibhéil serum OPN iCKD mórchohórt, aimsíodh dhá chomhcheangal athdhéanta ar chrómasóim 4. Lócas amháin is gaire don ghéin SPP1, chomh maith le mapáil lócas isteach sa ghéin KLKB1, ag nascadh OPN lena tháirgeadh agus leis an KKS. Tá gá le tuilleadh staidéir chun ról OPN ifiseolaíocht na nduán (patho).agus feidhmeanna OPN a shoiléiriú i dtaca leis an KKS agus próisis athlastacha b'fhéidir le linn fiobróis duánach.

Ábhar agus modhanna Ráiteas eitice An GhearmáinisGalar Duán Ainsealach(GCKD) staidéar ceadaithe ag gach Coiste Eitice na n-institiúidí rannpháirteacha sa Ghearmáin a chlúdaíonn an tionscadal seo freisin. Cláraíodh é sa chlár náisiúnta do staidéir chliniciúla (DRKS 00003971; S1 Information). Fuarthas toiliú feasach i scríbhinn do na rannpháirtithe go léir.

Study population The GCKD study cohort consists of 5,217 adult CKD patients of European ancestry with (i) an eGFR between 30–60 mL/min per 1.73m2 or (ii) an eGFR >60 mL/nóiméad/1.73 m2 agus albaiminiúir/próitéiniúir 'follasach' ag an mbunlíne [20]. Ag an gcuairt bonnlíne (2010-2012), fuair pearsanra oilte sonraí ag baint úsáide as ceistneoir caighdeánaithe agus scrúduithe fisiceacha. Fuarthas bithshamplaí, próiseáladh iad go díreach, agus ansin stóráiltear iad ag -80˚C i mbithbhainc lárnach [80]. Tuairiscíodh nósanna imeachta staidéir agus príomhthorthaí bonnlíne roimh [20,81].