Pill Ponce De Leon a Lorg: Dúshláin sa Scagadh do Mhóilíní Frith-Aosaithe Ⅱ

Iarrthóirí féideartha eile drugaí frith-aosaithe

Le blianta beaga anuas, comhdhúile iomadúla le pro-healthspanagus - sainaithníodh éifeachtaí fad saoil. Mar gheall ar theorainneacha spáis, ní mór dúinn ár bplé a shrianadh go dtí cúpla príomh-mhóilín beag atá éifeachtaí tairbhiúla léirithe acu, ó mhúnlaí inveirteabracha go lucha(Fíor 2). Is ball den teaghlach polyamine é spermidine, a bhfuil baint aige lepróisis cheallacha iomadúla ríthábhachtacha lena n-áirítear cobhsaíocht DNA,trascríobh, aistriúchán, apoptosis, iomadú cille, agus cillefás179. In orgáin iolracha, tá leibhéil polyaminestuairiscítear go dtagann laghdú le haois 180,181. Go deimhin, staidéar ag Pucciarelliet al. mhol go gcoimeádtar leibhéil arda de spermidine le linnd'fhéadfadh aosú fad saoil a chur chun cinn182. Riaradh exogenousleathnaigh spermidine saolré giosta, cuileoga, péisteanna, aguscealla mononuclear fola forimeallach daonna saothraithe183. Speirimídínlaghdaítear freisin an meath a bhaineann le haois ar fheidhmíocht locomotor icuileoga184. Ina theannta sin, tá sé tuairiscithe go bhfuil aiste bia saibhir i polyaminepaiteolaíocht laghdaithe a bhaineann le haois agus saolré méadaithe i Jcl: ICRlucha fireann185. Os a choinne sin, ídiú spermidine endogenous trígiorraíonn ionramháil ghéiniteach an chosáin pholaimín saolréi giosta183agus lucha186. Laghdaíonn forlíonadh spermidine leibhéildamáiste ocsaídiúcháin a bhaineann le haois i lucha183agus méaduithe freisinfriotaíocht strus i giosta183agus cuileoga187. Na héifeachtaí tairbhiúla dedéantar idirghabháil ar spermidine go príomha trí ionduchtú autophagy183,187, rud a ligeann díghrádú rialaithe agus athchúrsáil mífheidhmiúilcomhpháirteanna ceallacha188. Chuir autophagy lochtach cosc ​​​​ar theachtsochair a bhaineann le forlíonadh spermidine

Is é aspairín, díorthach d'aigéad salaicileach, an chioclós fréamhshamhlainhibitor ygenase agus gníomhaire frith-athlastach neamh-stéaróideach189. Is druga ildánach é aspirin, le antithrombotic agus frithocsaídeachmaoine190,191. Go deimhin, laghdaíonn úsáid ainsealach aspirin i ndaoine anriosca mortlaíochta ó ghalair éagsúla a bhaineann le haois, lena n-áirítearatherosclerosis, diaibéiteas, agus ailsí éagsúla192–196. AspirinTuairiscíodh go bhfuil baint ag úsáid le maireachtáil mhéadaithe iseanaois mhór i ndaoine197. I staidéar le déanaí ag Ayyadevaraet al., Taispeánadh go ndéanann aspirin léiriú na ngéinte frithocsaídeacha a rialú(superoxide dismutase, catalases, agus glutathione-S-transferases),mar thoradh ar mhaolú ar leibhéil ROS ingenous agus síneadh arC. eleganssaolré198. Léirigh staidéar eile go bhfuil cóireáil aspirinmar thoradh ar shíneadh saolré sa cruicéadA. domesticus96. I staidéirag an ITP, mar thoradh ar chóireáil aspirin (aiste bia 21 mg/kg) tháinig méadú ar ansaolré meánach lucha fireanna, ach ní raibh aon éifeacht ar mhná199.

Tá aigéad Nordihydroguaiaretic (NDGA), ar a dtugtar freisin masoprocolcatechol a tharlaíonn go nádúrtha, le frithocsaídeach, antiviral, antineoplastic, agus gníomhaíochtaí frith-athlastacha200. Tá sé tuairiscithe goa bheith ina fhrithghníomhaí cumhachtach den chitocín athlastach TNF . aiste biariarachán le NDGA moill ar mheathlú mótair i luchsamhail de scléaróis cliathánach amyotrophic agus go suntasach síneadhsaolré201. Go comhsheasmhach, thuairiscigh an ITP go raibh NDGA (2500 mg/kgaiste bia) méadú ar shaolré lucha fireann UM-HET3199,202. Saolréníor breathnaíodh síneadh NDGA i lucha baineanna, fiú ag adáileog a tháirg leibhéil fola comhionann leo siúd i bhfireannaigh202. Aonb'fhéidir gurb é an fireannach an míniú a d'fhéadfadh a bheith ar an neamhréireacht ghnéis seoléirigh rialuithe sa staidéar seo saolré beagán gearr ag dhá cheann dena trí shuíomh tástála ITP 202. Beidh gá le staidéir bhreise chunaghaidh a thabhairt ar an gceist seo go hiomlán.

Echinacosideis inhibitor of -glucosidases, einsímí intestinal gocarbaihiodráití casta a thiontú ina siúcraí simplí chun a gcuidionsúite203. Echinacoside cóireáildá bhrí sin lagaíonn díleá carbaihiodráitagus cuireann sé bac ar an ngnáth-ardú glúcóis iar-prandial203. An ITPfuarthas amach gur spreag riarachán Echinacoside (aiste bia 1000 mg/kg) améadú suntasach ar shaolré airmheánach agus uasta sa dá inscne,cé go raibh an tionchar i bhfad níos suntasaí i bhfireannaigh202. Echinacosidetháinig méadú 22 faoin gcéad ar shaolré airmheánach na gcóireála(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, ba é 11 faoin gcéad an síneadh saoil uasta i bhfireannaigh agus i mná(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Echinacoside-cóireáilte luchaBhí méadú suntasach ar leibhéil fachtóir fáis fibroblast serum21 (FGF21) agus laghdú beag ar leibhéil IGF1 freisin202. FGF21imríonn ról tábhachtach sarialáil glúcóis, lipid, agusfuinneamhhoiméastáis204. lucha trasgenacha le secretion bunreachtúil FGF21léirigh méadú ar an meántréimhse agus ar an saolré uasta, is dóchaa tharlaíonn trí IIS laghdaithe.

Cliceáil Anseo Chun Sampla a Fháil de Saibhir Cistanche in Echinacoside

17- -estradiol is estrogen neamh-feminizing, le ceangailteach laghdaithecleamhnas do ghabhdóirí estrogen202. Inhibits sé gníomhaíocht aneinsím 5 -reductase, atá freagrach as laghdú natestosterone chuig an androgen níos cumhachtaídihidrotestosterone207, a bhfuil acleamhnas níos airde don receptor androgen nátestosterone208. 17- Tuairiscíodh go bhfuil estradiol neuroprotective i gcoinneischemia cheirbreach, galar Parkinson, agus cerebrovasculargalar209–211. Le déanaí, tá sé léirithe go laghdaítear meitibileachagus lagú athlastach i lucha fireann d'aois trí laghdúiontógáil calraí agus braite cothaitheach agus cosáin athlastacha a athrúi bhfíocháin gheala visceral, gan feminiza a aslútiontú212. I staidéir ITP, riar 17- -estradiol (4.8 mg/kgaiste bia) ó 10 mí d'aois saolré airmheán méadaithe fireann ag12 faoin gcéad , gan éifeacht shuntasach ar an saolré uasta nó éifeachtaí arsaolré baineann202. Cosúil le NDGA, tá saolré réasúnta gearr ded'fhéadfadh rialuithe fireann cur leis an neamhréireacht ghnéis dealraitheach seo202, agus tá gá le tuilleadh staidéir fad saoil ag baint úsáide as an druga seo.

- receptor adrenergic ( -AR) antagonists ceangal le -ARs ( 1, 2, agus 3-AR) agus bac a chur ar aicsean na catecholamines ingineachaepinephrine agus norepinephrine. Gníomhaíocht mhéadaithe de -ARs féadfaidhhasten forbairt paiteolaíochtaí a bhaineann le haois agus méadúbásmhaireacht i lucha géinmhodhnaithe213–218. Go comhsheasmhach, ainsealachriaradh na -AR agonists mar thoradh ar bhásmhaireacht mhéadaithe agusgalracht219. I ndaoine, méadú ar tháirgeadh 2-AR mar gheall arbaineann leaganacha sonracha géiniteacha le saolré laghdaithe220. Os a choinne sin, riaradh aiste bia de -AR blockers metoprolol(1.1 g/kg sa réim bia) agus nebivolol (0.27 g/kg sa réim bia) méadaithesaolré airmheánach lucha fireann C3B6F1 faoi 10 faoin gcéad (p=0.016) agus6.4 faoin gcéad (p=0.023), faoi seach, gan cur isteach ar iontógáil bia nóúsáid221. Mar sin féin, níor breathnaíodh aon éifeacht ar uasmhéidsaolré. Go comhsheasmhach, cóireáil le metoprolol (aiste bia 5 mg / mL)agus mhéadaigh nebivolol (aiste bia 100 ug/mL) saolré airmheánachDrosophilafaoi ​​23 faoin gcéad (lchNíos lú ná nó cothrom le0.0001) agus 15 faoin gcéad (lchNíos lú ná nó cothrom le0.001), faoi seach,gan tionchar ar iontógáil bia nó ar locomotion221. Cosúil le -ARbacóirí, an 1-Antagonist AR, doxazosin mesylate, a choisceannceangailteach norepinephrine le 1-AR ar an scannán soithíochcealla muscle réidh, leathnaíonnC. eleganssaolré de 15 faoin gcéad222. Ós rud é go ndéantar clinicí a riar go rialta ar chuid de na gníomhairí seoTá tréithe maithe ag baint le cally mar fhrithhipertensives agus a bpróifílí sábháilteachta, d'fhéadfadh go mbeadh gá leo go sonrach tuilleadh meastóireachta i ndaoineas a n-éifeachtaí frith-aosaithe féideartha.

Frithocsaídeoirí, comhdhúile a thugann friotaíocht do strus ocsaídiúcháin,i gcásanna áirithe gur éirigh leo an saolré a mhéadú,go háirithe in orgánaigh níos ísle. Forlíonadh aiste bia leis anréamhtheachtaí glutathione N-acetylcysteine ​​​​(NAC) friotaíocht méadaithele strus ocsaídiúcháin, strus teasa, agus ionradaíocht UV agus go suntasachleathnaigh an meán agus an saolré uasta araonC. elegans223 agusD. melanogaster224. Ina theannta sin, cóireáil le EUK-134 agusEUK-8, mimetics catalaíoch sintéiseacha móilín beag sárocsaídTuairiscíodh go leathnódh dismutase (SOD) agus catalaseC. eleganssaolré225; áfach, mar atá pléite ag Gems agus Doonan, eileníor thug grúpaí faoi deara an éifeacht seo226. Cóireáil grúpa meascthade lucha fireann agus baineann C57BL/6 le míméadair SOD eile,carboxyfullerene (C3, ag 10 mg/kg/lá), a bhaineann le haois laghdaithestrus ocsaídiúcháin agus táirgeadh superoxide mitochondrial agusmeánshaolré leathnaithe measartha227. Go comhsheasmhach, riarachán ó bhéalCarbocsafullerene (C60; 4 mg/kg/lá) tuaslagtha in ola olóigego bhfrancaigh fireann Wistar mar thoradh ar ardú 90 faoin gcéad ar an saolré airmheán mari gcomparáid le rialuithe uisce-chóireáilte228. Mar an gcéanna, roinnt staidéir eileléirigh cumas frithocsaídeoirí saolré iolrach a leathnúorgánaigh.

Os a choinne sin, tá go leor tuarascálacha ann nach dtacaíonn leis an smaoineamhgur féidir le forlíonadh aiste bia le frithocsaídeoirí méadú ar ansaolré ainmhithe nó daoine sláintiúla mar riail ghinearálta. aiste biafhorlíonadh le ceachtar vitimín E ( -tócaifearóil) nó vitimín C(aigéad ascorbic) ghiorrú go suntasach ar an saolré gearr-tailedluchóga páirce231. Mar an gcéanna, cóireáil lucha fireann le nutraceutimeascán cal saibhrithe i frithocsaídeoirí a bhí neamhéifeachtach i síneadhsaolré232. Thairis sin, mar a thuairiscítear in athbhreithniú le déanaí ag Bjelakovicet al., athbhreithniú córasach agus meiti-anailís ar líon mór detrialacha cliniciúla randamacha a dhéanann measúnú ar éifeachtaí forlíonta aiste biale frithocsaídeoirí éagsúla ( - carotene, vitimín A,vitimín C, vitimín E, agus seiléiniam) i ndaoine níor nocht aonleas iomlán; go deimhin, i gcásanna áirithe, bhí fianaise ann dobásmhaireacht mhéadaithe a tharlaíonn mar fhreagra ar an ngníomhaire seo233. Deild'fhéadfadh éifeachtaí eterious de fhorlíonadh frithocsaídeach mar thoradh arcosc míchuí ar na gnáthfheidhmeanna comharthaíochta ROSimirt i gcealla, lena n-áirítear i ndaonraí ríthábhachtacha cille ar nós gascealla234.

Scriosadh roghnach cealla senescent ag drugaí senolytic

Tagraíonn senescence cheallacha do ghabháil fás cealla buan,is féidir a tharlódh de bharr strusóirí iolracha, lena n-áirítear sraitheachsliocht, attrition telomere, spreagthaí miotacha míchuí, agusinsult géineatocsaineach235. Ceaptar go bhfuil tábhacht ag baint le seanchasról i gcumhacht siadaí i mamaigh236,237. Mar sin féin, senescentforbraíonn cealla feinitíopa rúnaithe athraithe (ar a dtugtar an SASP)arb iad is sainairíonna an scaoileadh fachtóirí cosúil le proteases, fásfachtóirí, interleukins, chemokines, agus athmhúnlú extracellularpróitéiní238. Le dul chun cinn aois, carnann cealla senescent i éagsúlafíocháin239–241agus a d’fhéadfadh cur le stáit phaiteolaíocha, marfachtóirí secrete siad d'fhéadfadh athlasadh ainsealach, caillteanas feidhmi gcealla giniúna, agus mífheidhmiú maitrís eischeallach236,242. Tá antionchar feidhmiúil cealla senescentin vivobhí díospóireacht teábhar sa bhitheolaíocht ag dul in aois le blianta fada. Le déanaí, cineálacha cur chuige géiniteacha scriosadh cealla senescent i lucha curtha síos, trí ghníomhachtúde "géine féinmharaithe" drugaí-inducated243. Ag ídiú cealla senescent in asamhail luch progeroid moill suntasach ar theacht an iolrachfeinitíopaí a bhaineann le haois, lena n-áirítear lordokyphosis (tomhas sarcópenia sa mhúnla seo), cataracts, cailliúint fíocháin ghiniúna, agus lagaithefeidhm muscle243. Mar sin féin, bhí maireachtáil iomlán na lucha seogan síneadh substaintiúil a dhéanamh trí chealla seanaoise a scriosadh, b'fhéidirtoisc nár cuireadh an ghéin fhéinmharaithe in iúl sa chroí nó sa aorta;Ceaptar go léiríonn teip chairdiach príomhchúis le básmhaireachtsa brú seo243. Staidéar suntasach le déanaí ag Bakeret al.léirighgo imréiteach cealla seanaoise a tharlaíonn go nádúrtha i progeroidchoinnigh lucha feidhmiúlacht roinnt orgán leaois, siadaí marfach moillithe, agus saolré airmheánach leathnaithe icúlraí géiniteacha measctha agus íon C57BL/6 faoi 27 faoin gcéad (lch<0.001) agus 24 faoin gcéad (lch<0.001), respectively244. Soláthraíonn an staidéar seo an-láidirfianaise go gcuireann carnadh cealla seanaoise le haoisle paiteolaíochtaí a bhaineann le haois agus giorraíonn sé saolré in WTainmhithe.

Cur chuige cógaseolaíochta, i gcomparáid le géiniteach, chun ídiúba chúis mhór theicniúil agus choincheapúil na cealla seanaoisedúshlán. Léirigh staidéar le déanaí go dtaispeánann cealla seanaoiseléiriú méadaithe fachtóirí pro-marthanais, freagrach as afriotaíocht maith ar a dtugtar apoptosis245. Suimiúil go leor, cur isteach beagRNA (siRNA)-idirghabhála tosta ar go leor de na fachtóirí(eifréin, PI3Kδ, p21, BCL-xL, agus daoine eile) a maraíodh go roghnachcealla senescent ach d'fhág cealla deighilte agus quiescent gan aon tionchar.Glaodh ar na siRNAanna seo "siRNAs seoilíocha".245. Móilíní beaga(drugaí senolytic) ag díriú ar na fachtóirí céanna freisin a maraíodh go roghnachcealla senescent. As 46 gníomhairí a tástáladh, dasatinib agus quercetinéifeachtach go háirithe maidir le deireadh a chur le cealla senescent. DasatInib, a úsáidtear i gcóireáil ailse, is inhibitor of tyrosines ilcineacha246. Is flavonol nádúrtha é Quercetin a choisceann PI3K,kinases eile, agus serpins247,248. Dasatinib a dhíchur go fabhrachpreadipocytes daonna senescent, cé go raibh quercetin níos éifeachtaíi gcoinne cealla endothelial daonna senescent agus cnámh senescentgaschealla mesenchymal murine díorthaithe smior (BM-MSCs).Bhí an meascán de dasatinib agus quercetin éifeachtach sa roghnachmarú BM-MSCanna senescent, preadipocytes daonna, aguscealla endothelial245. Bhí an meascán níos éifeachtaí i marúfibroblasts suthach luch senescent i gcomparáid le ceachtar drugaina aonar. Cóireáil lucha WT atá d'aois go croineolaíoch, radaíocht-nochtalucha WT, agus progeroidEarc1lucha hypomorphic lelaghdaigh an meascán de dasatinib agus quercetin an t-ualachde chealla senescent. Tar éis cóireáil drugaí, lucha WT d'aoisléirigh feidhm chairdiach feabhsaithe agus imoibríocht soithíoch carotid, léirigh lucha ionradaithe cumas aclaíochta feabhsaithe, agusprogeroidEarc1-/Δléirigh mutants moill a bhaineann le haoiscomharthaí agus paiteolaíochtaí245. Mar an gcéanna, staidéar le déanaí ag Changet al.ABT263 aitheanta (Navitoclax, cosc ​​ar leith ar anpróitéiní frith-apoptotic BCL-2 agus BCL-xL) mar chumhacht eilegníomhaire senolytic249. ABT263, a úsáidtear chun cóireáil a dhéanamh arailsí iolracha250–252, apoptosis spreagtha agus maraíodh go roghnachcealla senescent ar bhealach neamhspleách ar chineál cille nó speiceas249. I gcultúr, fibroblasts scamhóg daonna senescent (IMR90), daonnabhí cealla epithelial duánach, agus fibroblasts suth luch (MEFs).níos íogaire maidir le cóireáil ABT263 ná a gcomhghleacaithe neamhsheanasach 249. I gcodarsnacht leis sin, fuair staidéar eile go raibh ABT263nach seanalytic speictream leathan é; ina ionad sin, gníomhaíonn sé i gcill chineál-shonrachmodh253. Sa staidéar seo, fuarthas amach go raibh ABT263 senolytici gcealla féitheacha imleacáin daonna (HUVECanna), cealla IMR90, agus MEFanna,ach ní i preadipocytes bunscoile daonna253.

Ní hamháin gur laghdaigh cóireáil lucha ionradaithe nó lucha atá in aois go nádúrtha le ABT263 ualach na gceall seanaoise, lena n-áirítear iad siúd i measc daonraí gascheall hematopoietic smeara (HSC) agus gascheall matán (MuSC), ach chuir sé an abairt de roinnt fachtóirí SASP faoi chois agus d'athnuachan. feidhm HSCanna agus MUSCanna d'aois249. Léiríonn na torthaí seo, mar aon leis na torthaí mórthaibhseacha a fuarthas i múnlaí géiniteacha a thuairiscítear roimhe seo, go bhféadfadh ról a bheith ag drugaí senolytic chun feidhm fíocháin a fheabhsú le linn aosú. Mar sin féin, tá baint ag roinnt drugaí senólytic le fo-iarmhairtí tocsaineacha, amhail thrombocytopenia agus neutropenia i gcás ABT263, ar constaicí móra iad maidir lena n-úsáid mar theiripí frith-aosaithe. Féadfar na tocsaineachtaí seo a mhaolú beagán más féidir na drugaí seo a thabhairt go huaineach, seachas go hainsealach, chun a n-iarmhairtí senolitic a bhaint amach. Tá achoimre i bhFíor 2 ar mhórthorthaí maidir leis na móilíní beaga a pléadh san athbhreithniú seo.

Ó mhúnla-orgánaigh go daoine: na dúshláin a bhaineann le scagadh le haghaidh drugaí frith-aosaithe

Tá gealltanas mór léirithe ag go leor drugaí i suíomh na saotharlainne maidir le feabhas a chur ar réise sláinte agus saolré na n-ilspeicis, lena n-áirítear lucha, ag méadú an fhéidearthacht go bhféadfadh teiripe éifeachtach cógaseolaíochta frith-aosaithe a bheith i ndaoine. Mar sin féin, is dúshlán ollmhór é scagthástáil do mhóilíní beaga núíosacha le héifeachtaí frith-aosaithe i mamaigh ar bhealach neamhchlaonta, a d’fhéadfadh a bheith dosháraithe. Mar mhalairt air sin, ós rud é gur léir go mbíonn tionchar ag go leor bealaí ceallacha ar fad saoil ar bhealach a chaomhnaítear go héabhlóideach, d’fhéadfadh samhlacha inveirteabracha a bheith an-úsáideach le haghaidh iarrachtaí scagtha den sórt sin. Mar sin féin, níl roinnt fachtóirí móilíneacha ar a dtugtar a bhfuil tionchar mór acu ar shaolré mamaigh (eg GH) caomhnaithe go maith idir inveirteabraigh agus mamaigh. Mar thoradh air sin, is dócha go gcaillfidh iarrachtaí scagtha móilíní beaga atá ag brath go heisiach ar úsáid inveirteabraigh drugaí a bhfuil éifeachtaí láidre acu ar aosú mamaigh. Ina theannta sin, níl go leor de na príomhghnéithe fiseolaíocha atá ag daoine agus ag mamaigh eile múnlaithe go maith in inveirteabraigh, toisc go bhfuil easpa fíocháin shonracha acu mar chroí agus duán agus córais chasta inchríneacha, néarógacha agus imshruthaithe ar spriocanna ríthábhachtacha iad d’aosú mamaigh agus a bhaineann le haois. paiteolaíochtaí. Tá cumais athghiniúna theoranta ag formhór na múnlaí aosaithe inveirteabraigh agus déanann siad próisis athchaipitlithe neamhiomlána amhail athnuachan gascheall, a theastaíonn le haghaidh meicníochtaí deisiúcháin fíocháin a chothaíonn hoiméastáis fíocháin i mamaigh, chun feidhm orgán a choinneáil thar na blianta agus na blianta.

D’fhéadfadh forbairt córas nua, a bhfuil saolré níos giorra acu aosú veirteabrach a bheith an-tairbheach maidir le scagadh le haghaidh drugaí le gníomhaíochtaí frith-aosaithe. Sa chomhthéacs seo, déanann gnéithe éagsúla den veirteabrach marbh-iascach turquoise Afracach nádúrtha gearrthéarmach (N. furzeri) córas samhlaíochta tarraingteach don orgánach seo chun staidéar a dhéanamh ar ghnéithe éagsúla d’aosú veirteabrach agus d’fhéadfadh a bheith mar chóras scagthástála drugaí254–258. Le déanaí, ag baint úsáide as genome de novo-chéile agus teicneolaíocht CRISPR/Cas9, Harel et al. cur síos ar fhoirm pláta géinitíopa-go-feinitíopa in N. furzeri, ag oscailt suas an fhéidearthacht scagthástála le haghaidh sócháin géine agus drugaí a mhéadaíonn saolré san orgánach seo ar bhealach comhtháite259. Srian mór amháin de N. furzeri atá ann faoi láthair ná an gá atá le tithíocht aonair i staidéir aosaithe, rud a mhéadaíonn go mór na costais feirmeoireachta. Ina theannta sin, d’fhéadfadh go mbeadh cuid de na fachtóirí a mhodhnaíonn aosú in éisc agus veirteabraigh fola fuar eile neamhchosúil leo siúd i mamaigh.

Cé go ndéanann lucha athrá go dílis ar go leor gnéithe d’aosú an duine agus galair a bhaineann le haois, níl a n-úsáid i scagadh/tástáil phríomhúil ar líon mór comhdhúil fhéideartha frith-aosaithe indéanta mar gheall ar na costais arda a bhaineann leo. D’fhéadfadh úsáid a bhaint as samhlacha progeroid, mar hypomorphs Ercc1 nó mutants Lmna, le paiteolaíocht luathaithe agus saolré gearr, go bhféadfaí i bhfad níos mó comhdhúile a mheas ná mar a d’fhéadfaí a thástáil go réasúnta i lucha WT260,261; mar sin féin, is ábhar mór díospóireachta é cé acu an bhfuil nó nach bhfuil ainmhithe den sórt sin ag dul in aois per se262,263. Mar an gcéanna, d’fhéadfadh sé go gceadófaí measúnú tosaigh ar líon mór comhdhúile i lucha le haghaidh éifeachtaí frith-aosaithe féideartha trí dhian-líníocht a dhéanamh ar mharcóirí cuí ionaid aosaithe – m.sh. slonn méadaithe p16264 nó meitilation DNA athraithe (DNAm)265 staidéir fhad saoil costasacha a dhéanamh ar go leor cohóirt éagsúla, gach ceann díobh cóireáilte le comhdhúile frith-aosaithe éagsúla is iarrthóirí. Maidir leis seo, tá cur chuige forbartha ag grúpa Horvath a cheadaíonn meastachán a dhéanamh ar aois fhormhór na bhfíochán agus na gcineálacha cille bunaithe ar athruithe a bhaineann le haois i leibhéil DNAm ag 353 láithreán CpG266. Go bhfios don údar, ní dhearnadh iarracht i lucha scáileáin fad saoil a úsáideann marcóirí ionaid mar DNAm.

Go dtí seo, tá fionnachtain comhdhúile frith-aosaithe déanta trí dhá chur chuige bhunúsacha. Tá ceann acu sin feinitíopach, a shainmhínítear mar scagadh ar chomhdhúile i múnlaí ceallacha nó ainmhithe chun drugaí a aithint a thugann éifeachtaí bitheolaíocha inmhianaithe, ie síneadh saoil267,268. Cé go bhfuil an-luach ag baint leis an gcur chuige seo i go leor réimsí de thaighde bithcheimiceach, tá sé níos mó ama, casta agus níos costasaí drugaí a shainaithint ar féidir leo saolré a mhodhnú ná mar a bhíonn i gcás go leor feinitíopaí eile267,268. Ina theannta sin, is dúshlán mór é meicníocht gníomhaíochta na ngníomhairí a shainaithnítear i scáileáin "bhosca dubh" den sórt sin a shoiléiriú, cé gur féidir leis na huirlisí cumhachtacha géiniteacha atá ar fáil i múnlaí inveirteabracha iarrachtaí den sórt sin a éascú. Córas amháin nach n-úsáidtear go leor faoi láthair maidir le scáileáin bheaga fad saoil atá bunaithe ar mhóilíní ná an giosta óg, S. cerevisiae. Tá dhá chineál ar leith den aosú sainithe san orgánach seo, macasamhail agus cróineolaíoch (bunaithe ar an daonra)269. I bprionsabal, d’fhéadfadh ceachtar acu a bheith mar bhonn le haghaidh scáileáin do chomhdhúile frith-aosaithe, cé go bhfuil dul in aois cróineolaíoch i bhfad níos éasca le hanailís ard-thréchuir. Is éard atá i gceist le cur chuige comhlántach ná scagthástáil spriocbhunaithe do mhodhnóirí ar bhealaí atá ar eolas nó a bhfuil amhras mór orthu chun an ráta aosaithe a mhodhnú267. Mar sin féin, de réir sainmhínithe, ní dócha go n-aithneoidh iarrachtaí den sórt sin fachtóirí ceallacha núíosacha agus cosáin a bhaineann le fad saoil

Chun aghaidh a thabhairt ar na deacrachtaí seo, d’fhéadfadh cur chuige iomlánaíoch, lena n-áireofaí iarrachtaí comhlántacha in inveirteabraigh, cealla mamaigh, agus lucha, a bheith ina chomhcheangal cumhachtach sa tóir ar chomhdhúile frith-aosaithe. Leis na caveatanna tábhachtacha a tugadh faoi deara thuas, is féidir inveirteabraigh a úsáid go héifeachtach chun na mílte comhdhúil a scagadh go príomha chun roinnt iarrthóirí roghnaithe a bhfuil éifeachtaí féideartha frith-aosaithe acu a shainaithint le haghaidh tuilleadh tástála ar lucha. Sa chomhthéacs seo, inár Lárionad, arna thacú ag Fondúireacht Glenn um Thaighde Leighis, déantar scagadh ar chomhdhúile le haghaidh a gcumas sláinte agus saolré a mhéadú i Drosophila agus C. elegans agus chun friotaíocht struis a fheabhsú i fibroblasts mamaigh, comhghaol idir fad saoil i mamaigh270. . Is iarrthóirí iad comhdhúile atá éifeachtach sna measúnachtaí seo go léir do mheastóireacht mheicníoch níos doimhne agus do thástáil bhreise ar lucha (Fíor 3).

Dúshlán gaolmhar i dtaighde ar aosú faoi láthair is ea an easpa córais eiseamláireacha príomhúla a bhfuil saolré réasúnta gearr acu le haghaidh tástála réamhchliniciúil ar dhrugaí frith-aosaithe is iarrthóirí. Maireann an tsamhail is coitianta a úsáidtear, an moncaí rhesus, ar feadh trí nó ceithre scór bliain20. Tá go leor buntáistí ag príomhaí eile, an marmoset coiteann, thar mhoncaí rhesus ó thaobh méide, infhaighteachta agus tréithe bitheolaíocha eile271.

Fíor 3 .An cur chuige atá á leanúint ag Ollscoil Michigan chun comhdhúile a aithint a bhféadfadh éifeachtaí frith-aosaithe a bheith acu. Is iarrthóirí ionchasacha iad na drugaí a aithníodh as a gcumas chun réise agus saolré sláinte a mhéadú in Drosophila agus Caenorhabditis elegans agus chun friotaíocht struis a fheabhsú i bhfiobrblastaí mamaigh le haghaidh meastóireachta agus tástála meicniúla breise i lucha.

Mar gheall ar a mbeagmhéid, is gnách go gcosnaíonn marmosets níos lú le beathú agus le teach i gcomparáid leis an moncaí rhesus. Ina theannta sin, tá tréimhse iompair de ~147 lá ag an marmoset agus de ghnáth tugann sé breith do 2-3 sliocht in aghaidh an tseachadta. Tá cosúlacht níos dlúithe ag roinnt tréithe marmoset le tréithe daoine ná mar atá ag Rhesus, lena n-áirítear a bpróifíl so-ghabhálachta galair. San Eoraip, úsáidtear an marmoset mar speiceas neamhchreimneach chun sábháilteacht drugaí agus tocsaineolaíocht a mheasúnú271. I dtaca leis seo, i dtuarascáil le déanaí, Tardif et al. cur síos ar an nós imeachta dosing, cógas-chinéitic, agus athruithe comharthaíochta iartheachtacha maidir le riaradh rapamycin chuig marmosets272. Mar sin féin, is é a saolré uasta ná ~17 mbliana – níos giorra ná an moncaí rhesus, ach fós an-phraiticiúil chun idirghabhálacha cógaseolaíochta a thástáil atá dírithe ar fhad saoil a leathnú. Bheadh ​​forbairt samhlacha nua aosaithe mamaigh seachas an luch thar a bheith cabhrach chun na próisis bhitheolaíocha is bun le haosú mamaigh a shoiléiriú níos fearr agus chun aistriú idirghabhálacha cógaseolaíochta ón tsaotharlann go húsáid chliniciúil iarbhír i ndaoine a bhrostú.

Múnla amháin le breithniú ina leith seo is ea madraí, a roinneann a dtimpeallacht shóisialta le daoine273. Ina theannta sin, tuigtear go measartha maith madraí maidir le dul in aois agus galair, léiríonn siad ilchineálacht an-mhór ó thaobh méid coirp agus saolré, agus cuireann siad linn mór éagsúlacht ghéiniteach ar fáil. D’fhéadfadh gur samhailchóras réasúnta neamhchostasach a bheadh ​​i madraí, go háirithe dá mbeadh roinnt úinéirí madraí sásta tástáil a dhéanamh ar dhrugaí is iarrthóirí a dhéanann síneadh le saolré agus a bhí bailíochtaithe roimhe seo i múnlaí inveirteabracha agus creimirí. Go deimhin, d'fhéadfadh sé gur bealach iontach é idirghabhálacha a shainaithint a d'fhéadfadh sláinte agus saolré madraí a chur chun cinn chun na spriocanna céanna a bhaint amach i ndaoine. Sa chomhthéacs seo, sheol Matthew Kaeberlein agus Daniel Promislow in Ollscoil Washington i Seattle triail phíolótach ina raibh 30 madra i gceist atá dírithe ar éifeachtúlacht rapamycin a thástáil maidir le sláinte iomlán a fheabhsú agus le saolré madraí móra a mhaireann idir 8 agus 10 mbliana de ghnáth274.

Is dúshlán ollmhór é tástáil a dhéanamh ar chomhdhúile frith-aosaithe iarrthóra i ndaoine112. Is beag an seans gur féidir cuideachtaí cógaisíochta a chur ina luí ar thrialacha cliniciúla a mhairfidh ar feadh na mblianta ar leigheasanna frith-aosaithe is iarrthóirí a bhfuil saolré mar chríochphointe acu. Féadfaidh meastóireacht ar fheinitíopaí ionaid níos giorra, amhail marcóirí móilíneacha nó lochtanna a bhaineann le haois amhail freagairtí lagaithe ar vacsaíniú75, meastóireacht chliniciúil tosaigh ar chomhdhúile frith-aosaithe is iarrthóirí a cheadú laistigh d'fhráma ama níos réasúnta.

Conclúid

Ó ré ársa, tá an chine daonna ag brionglóid ar idirghabhálacha chun an próiseas aosaithe a mhoilliú agus chun saolré a fhadú. Mar sin féin, is sa ré nua-aimseartha amháin atá taighde ar aosú bitheolaíoch tar éis dul chun cinn go dtí an pointe ina bhféadfadh idirghabhálacha a chuireann moill ar aosú an duine a bheith ina bhféidearthacht dáiríre. Le hobair charnadh ar mhúnlaí inveirteabracha agus ar chreimirí, sainaithníodh eliosta méadaitheach de mhóilíní a bhfuil an cumas acu saolré a fhadú agus sláinte déanach sa saol a chur chun cinn i mamaigh. Mar gheall ar annasc dlúth idir aosú agus galair, den sórt sinféadfaidh cistanche sláinte an duine a fheabhsú go mór más féidir na mórdhúshláin maidir lena dtástáil agus lena n-imscaradh a shárú.

Leasanna iomaíocha

Dearbhaíonn na húdair nach bhfuil aon leasanna iomaíocha acu.

Faisnéis deontais Tugann Fondúireacht Glenn um Thaighde Leighis, deontas na nInstitiúidí Náisiúnta Sláinte, R01GM101171 (DL), deontas ón Roinn Cosanta OC140123 (DL), an Lárionad Náisiúnta um Chur Chun Cinn na nEolaíochtaí Aistritheacha de na hInstitiúidí Náisiúnta Sláinte faoi dhámhachtain, tacaíocht don obair inár saotharlann. UL1TR000433, agus Ciste Ailse John S. agus Suzanne C. Munn de chuid Ionad Cuimsitheach Ailse Ollscoil Michigan. Fuarthas agus modhnaíodh roinnt grafaicí sna figiúirí ó Servier Medical Art ó Servier. Ní raibh ról ar bith ag na maoinitheoirí i ndearadh an staidéir, i mbailiú sonraí, i mbun anailíse, sa chinneadh foilsiú, ná in ullmhú na lámhscríbhinne.

Buíochas Gabhaimid buíochas leis an Dr. Richard A. Miller agus leis na hathbhreithneoirí piaraí as a dtuairimí criticiúla ar an lámhscríbhinn seo agus gabhaimid leithscéal le himscrúdaitheoirí nár luadh a gcuid oibre de bharr srianta spáis.

Tagairtí F1000 molta

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Sainmharcanna an aosaithe. cill. 2013; 153(6): 1194–217. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs Iomlán Saor|Moladh F1000 2. Niccoli T, Partridge L: Aosú mar fhachtóir riosca do ghalair. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: An saolré shláintiúil a leathnú--ó ghiosta go daoine. Eolaíocht. 2010; 328(5976): 321–6. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs iomlán saor in aisce

4. Kenyon CJ: Géineolaíocht an aosaithe. Dúlra. 2010; 464(7288): 504–12. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradacsa an chosáin chomharthaíochta inslin/IGF-1 ó thaobh fad saoil. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Róil Choimpléasc mTOR i Meitibileacht Lipid. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: braiteoir cothaitheach agus fuinnimh a chothaíonn homeostasis fuinnimh. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, sláinte, agus fad saoil i mamaigh. Londain: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: srian calrach. Mol Gnéithe Med. 2011; 32(3): 159–221. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

10. Fontana L, Partridge L: Sláinte agus fad saoil a chur chun cinn trí aiste bia: ó mhúnla-orgánaigh go daoine. cill. 2015; 161(1): 106–18. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs iomlán saor in aisce

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Comhlachas an lócas FOXO3A le fad saoil an-mhór i staidéar céad bliain ó dheas ón Iodáil. Athnuachan Res. 2009; 12(2): 95–104. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Comhlachas éagsúlacht FOXO3A le fad saoil an duine deimhnithe le linn céad bliain na Gearmáine. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs Iomlán Saor|Moladh F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Comhlachas géiniteach FOXO1A agus FOXO3A le tréithe fad saoil i ndaonraí Han Síneach. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs iomlán saor in aisce

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Comhathrú géiniteach coitianta sa chosán comharthaíochta inslin/IGF1 le fad saoil an duine. Cill Aosaithe. 2009; 8(4): 460–72. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs Iomlán Saor|Moladh F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Macasamhlú comhcheangail éagsúlachta sa ghéin FOXO3A le fad saoil an duine ag baint úsáide as cásrialú agus sonraí fadaimseartha araon. Cill Aosaithe. 2010; 9(6): 1010–7. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs iomlán saor in aisce

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: Tá baint láidir ag géinitíopa FOXO3A le fad saoil an duine. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs iomlán saor in aisce

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al .: Tá baint ag easnamh receptor hormone fáis le laghdú mór ar chomharthaíocht pro-aosú, ailse, agus diaibéiteas i ndaoine. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs Iomlán Saor|Moladh F1000

18. Ingram DK, Roth GS: Míríochtaí srianta calraí: an féidir leat do chíste a bheith agat agus é a ithe freisin? Aosú An Ath 2015; 20:46–62. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán

19. Háigis MC, Yankner BA: An fhreagairt ar strus ag dul in aois. Cill Mol. 2010; 40(2): 333–44. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs iomlán saor in aisce

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Seaneolaíocht: aosú a nascadh le galar ainsealach. cill. 2014; 159(4): 709–13. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Moladh F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Antidepressant a leathnaíonn saolré i Caenorhabditis elegans fásta. Dúlra. 2007; 450(7169): 553–6. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Moladh F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al .: Síneann míochainí anticonvulsant saolré na péisteanna. Eolaíocht. 2005; 307(5707): 258–62. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Moladh F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al .: Nochtann cur chuige cógaseolaíochta líonra iarrthóirí nua mimetics srianta calórach i C. elegans. Cill Aosaithe. 2016; 15(2): 256–66. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Moladh F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al .: Coinníonn comhdhúile amyloid-ceangailteach homeostasis próitéin le linn dul in aois agus leathnaíonn siad an saolré. Dúlra. 2011; 472(7342): 226–9. Teibí PubMed|Foilsitheoir Téacs Iomlán|Téacs Iomlán Saor|Moladh F1000