Laghdaíonn Farnesyltransferase Inhibitor LNK-754 Diomailt Axonal Agus Laghdaíonn sé Paiteolaíocht Amyloid i Lucha Cuid 4

Feabhsaíonn LNK-754 agus lonafarnib gáinneáil axonal endlysosomal i néaróin saothraithe

Chun imscrúdú a dhéanamh ar mheicníocht LNK-754 chun an carnadh LAMP1, BACE1, agus LT i néaróin diostrófach i lucha 5XFAD a laghdú, rinneamar staidéir in vitro ag baint úsáide as néaróin saothraithe príomhúla lucha de chineál fiáin. Rinneamar measúnú ar dtús ar phatrún dáileacháin na n-orgánelles endolysosomal i néaróin a chóireáiltear le feithicil, LNK-754, nó lonafarnib trí mhicreascópacht imdhíonfhluaraiseachta comhfhócasach. I néaróin atá cóireáilte le feithiclí, díríodh veisteanna fluaraiseacha LAMP1 den chuid is mó i gceallchealla agus i néaróin chóngaracha, ach i néaróin LNK-754 agus i néaróin arna gcóireáil ag lonafarnib, méadaíodh vesicles LAMP1 i limistéir neurite cóngaracha agus distal i gcomparáid le néaróin a chóireáiltear le feithiclí ( Fíor 6A-F).

Cosúil lenár dtorthaí in vivo agus i gcomhaontú le tuarascálacha roimhe seo [9], bhí LAMP1 iomlán méadaithe i láthair freisin i gcultúir arna gcóireáil ag LNK-754 agus lonafarnib (Fíor 6F-H). Mhéadaigh cóireáil Lonafarnib go mór ar LAMP1 agus LAMP1 iomlán a logánú go néaráití, ach breathnaíodh treocht maidir le cóireáil LNK-754 (Fig.6D, F). Déanann LAMP1 feithiclí endosomal agus uathphagacha éagsúla a mharcáil go neamh-sonrach, agus mar sin rinneamar anailís ar logánú agus aigéadú endosomes déanach agus lísisóm i gcultúir néaróin beo cóireáilte le LysoSensor Green, dath fluaraiseacha a thaispeánann méadú pH-spleách ar dhéine fluaraiseachta i urranna aigéadach.

Tá Neurite ar cheann de na struchtúir fheidhmiúla tábhachtacha i gcealla nerve, ar féidir leo comharthaí nerve a tharchur agus cumarsáid a dhéanamh le cealla eile. I neurites, is próitéin membrane tábhachtach é LAMP1 a ghlacann páirt i bpróiseas iompair an chórais membrane intracellular agus a ghlacann páirt i bhfoirmiú autophagy agus vesicle. Ina theannta sin, léiríonn taighde go bhfuil dlúthbhaint ag LAMP1 le díolúine freisin.

Fuair ​​​​roinnt staidéir go bhfuil ról tábhachtach ag LAMP1 i galair cosúil le tumaí, ionfhabhtuithe agus athlasadh. Tá dlúthbhaint ag léiriú LAMP1 le ionradh meall, metastasis, agus prognóis. Ag an am céanna, is féidir le LAMP1 páirt a ghlacadh freisin i bhfreagra imdhíonachta an chomhlachta. Fuair ​​​​taighdeoirí amach gur féidir le LAMP1 gníomhachtú cealla T agus cealla marú nádúrtha a chur chun cinn agus a gcumas marú a fheabhsú. Ina theannta sin, is féidir le LAMP1 imréiteach pataiginí an chomhlachta a chur chun cinn freisin agus freagra imdhíonachta a fheabhsú.

Ina theannta sin, tá baint ag LAMP1 freisin le tarlú roinnt galair autoimmune. Mar shampla, tá méadú suntasach ar leibhéal léirithe LAMP1 i galair autoimmune cosúil le lupus erythematosus sistéamach. Ina theannta sin, fuair taighdeoirí freisin go bhfuil leibhéil níos airde antasubstaintí frith-LAMP1 ag roinnt othar le galair uath-imdhíonachta, rud a léiríonn go bhféadfadh LAMP1 a bheith bainteach le frithghníomhartha uath-imdhíonachta.

Go hachomair, níl ról LAMP1 i neurites teoranta d'fheidhm an néarchórais ach folaíonn sé freisin freagra imdhíonachta an chomhlachta. Cé go bhfuil taighde a bhaineann le LAMP1 fós ina thús, d'fhéadfadh sé a bheith ina sprioc nua chun roinnt galair a chosc agus a chóireáil sa todhchaí. Soláthróidh tuilleadh taighde ar an ngaol idir LAMP1 agus díolúine smaointe agus deiseanna nua chun drugaí nua a fhorbairt. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú. Is féidir le Cistanche deserticola feabhas suntasach a chur ar chuimhne, mar is féidir le Cistanche deserticola cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú. Tá na substaintí seo an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le feoil sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothaithigh agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Iomlán LysoSensor Green fluaraiseacht déine gan athrú i néaróin cóireáilte le feithicil, LNK{0}}, nó lonafarnib (Fíor 6I, J). Ag teacht lenár dtorthaí le haghaidh LAMP1, tháinig méadú ar logánú veicilíní LysoSensor i néaráití distal de chultúir LNK-754 nó cultúir arna gcóireáil ag lonafarnib (Fig. 6I, saigheada).

Rinneadh céatadán suntasach de na feisicíní deimhneacha LAMP a logánú chuig néaróiní cóngaracha agus distal i néaróin atá cóireáilte le FTI, rud a thugann le tuiscint go mbíonn tionchar ag cosc ​​FTase ar shoghluaisteacht na n-orgán endolysosomal. Rinneamar measúnú ar éifeachtaí na cóireála FTI ar dhinimic na n-endosomes déanach agus na lísisóm déanach trí íomháú imeacht ama de chultúir néarónacha príomhúla fiáine atá dhaite le LT (Fig. 7A).

Léirigh anailís kymograph ar vesicles LT axonal, faoi na coinníollacha cóireála go léir, go raibh an chuid is mó de na veicíní LT axonal ina stad, nó gur thaistil siad i dtreo luas íseal, cúlchéimnithe ( Fíor. 7 B ). Mar sin féin, bhí athrú mór ar an gcéatadán de na soithí LT axonal stadach, aischéimnitheach agus anterograde i néaróin cóireáilte LNK-754 agus lonafarnib. Bhí céatadán na néaróin LT aisghrádaithe i néaróin LNK-754 (36%) nó lonafarnib (36%) i bhfad níos airde ná i néaróin cóireáilte le feithiclí (19%) agus bhí céatadán na néaróin LT ina stadanna in LNK{{7 }} (62%) nó lonafarnib (60%) néaróin cóireáilte níos ísle i gcomparáid le néaróin cóireáilte le feithiclí (74%) (Fíor 7C).

Breathnaíodh méadú suntasach ar líon na vesicles LT in aghaidh an fhad axon i néaróin arna gcóireáil ag lonafarnib agus breathnaíodh treocht le haghaidh cóireáil LNK-754 (Fíor 7D), mar atá i ndáileadh LAMP1 (Fíor 6A-D). ) agus LysoSensor (Fíor 6I, J). Méadaíodh an fad a thaistil feisiclí LT go suntasach i néaróin LNK-754 agus i néaróin arna gcóireáil ag lonafarnib (Fíor 7E, G) agus bhí meántreoluas na bhfeithicle LT i bhfad níos tapúla in LNK{{10} (0.17μm/s) agus néaróin chóireáilte lonafarnib (0.18μm/s) ná i néaróin chóireáilte feithicle (0.11μm/s) (Fíor 7F, H; scannán S1, S2, S3 ). In éineacht lenár dtorthaí ó lucha 5XFAD arna gcóireáil ag FTI, tacaíonn na sonraí seo le ról FTase maidir le giniúint agus gluaiseacht aiseach na n-endosomes agus na lísisóm déanacha a rialáil.

Plé

Is sainairíonna iad go leor galair néar-mheathlúcháin ná córais liosómacha lagaithe agus tógáil comhiomláin próitéine a bhaineann go sonrach le galair. Léiríonn brains AD go háirithe mífheidhm lysosome fairsing agus is féidir iad a idirdhealú ó ghalair néar-mheathlúcháin eile trí charnadh organelles autophagic agus endolysosomal i neurites diostrófach méadaithe timpeall plaiceanna amyloid [54].

Is iarrthóir teiripeach tuar dóchais inti iad FTIanna chun athchuspóirí a dhéanamh i dtreo cóireáil a dhéanamh ar ghalair néar-mheathlúcháin a roinneann na paiteolaíochtaí a bhaineann le mífheidhm líseasóim agus carnadh próitéine. Trí fheidhm lysosomal a mhéadú, d'fhéadfadh éifeachtaí teiripeacha suntasacha a bheith ag FTIanna ar néaráití diostrófacha san inchinn AD. Mar sin féin, go dtí seo, tá tionchar FTIanna ar phaiteolaíocht A agus diostróife aiseach le tástáil in vivo fós.

Chinneamar an éifeacht atá ag FTIanna treáite inchinne LNK754 agus lonafarnib ar phaiteolaíocht AD-ábhartha i múnla luch 5XFAD agus chuireamar sonraí nua i láthair a thaispeánann gur laghdaigh cóireáil ainsealach lucha 5XFAD le LNK -754 ualach plaic amyloid agus foirmiú néaraíoch diostrófach caolaithe. Cé nach fócas díreach é sa staidéar seo, laghdaigh cóireáil LNK-754 agus lonafarnib hyperphosphorylation freisin in inchinn lucha 5XFAD. I gcodarsnacht lenár dtorthaí maidir le LNK-754, níor léirigh lucha 5XFAD arna gcóireáil ag lonafarnib ach feabhsuithe beaga i bpaiteolaíocht AD ábhartha, agus go comhsheasmhach, ní raibh aon athrú ar mharcóirí coiscthe FTase den chuid is mó in inchinn lucha lonafarnib.

Bhí LNK-754 agus lonafarnib araon éifeachtach in vitro; Méadaíodh go mór ar líon agus ar threoluas na n-organelles endysosómach aiseach a bhí ag déanamh gáinneáil siarchéimnitheach i néaróin phríomha saothraithe beo. Mhéadaigh LNK-754 agus lonafarnib leibhéil marcóir endolysosomal LAMP1 i gcultúir néaróin phríomhúla agus in inchinn lucha 5XFAD. Mar sin, spreag cóireáil FTI bithghineas endolysosomal agus gáinneáil aischéimnitheach aiseach ar endosomes déanacha agus lísisóm in vitro, rud a d'fhéadfadh a bheith tar éis meathlú axon a mhoilliú agus foirmiú néaráit diostrófach agus sil-leagan plaic i lucha 5XFAD a chosc. Go háirithe, laghdaigh LNK-754 carnadh BACE1 i néaráití diostrófacha agus chuir sé bac ar an mbealach beathaithe ar aghaidh de diostróife aiseach, giniúint A 42, agus sil-leagan plaic. Aontaíonn ár dtorthaí le tuarascálacha roimhe seo a dhíríonn ar FTase mar sprioc theiripeach chun cóireáil a dhéanamh ar phróitéinitíopaí agus tugann siad le fios go ndíreoidh FTIanna ar néaráití diostrófacha trí fheabhas a chur ar fheidhm líseasóim agus gáinneáil endolysosome a chur chun cinn.

Rinneamar comparáid idir FTInna inchinn-treáite LNK-754 agus lonafarnib toisc go bhfuil sé ar eolas go ngníomhaíonn siad líosóim agus uathphagy i múnlaí lucha de phróitéinitíteas agus go ndearnadh imscrúdú cliniciúil orthu le haghaidh cóireála ailse [8, 9, 41, 55-57]. Bhí spéis ar leith ag Lonafarnib toisc go laghdaíonn sé cuimsiú tau [9] go suntasach, tá sé ceadaithe ag FDA le haghaidh cóireáil progeria, agus tá próifíl sábháilteachta agus teagmhas díobhálach aitheanta aige i ndaoine [57]. Mar sin féin, fuaireamar amach go raibh LNK-754 i bhfad níos éifeachtaí ná lonafarnib chun feabhas a chur ar phaiteolaíocht AD na luchóige 5XFAD.

Tháinig fianaise go dtrasnaíonn LNK{{{0}} agus lonafarnib an bhacainn fola-inchinn ó thrialacha ailse cliniciúla daonna [41, 57] ach rinneadh comparáid idir thréscaoilteacht fuil-inchinn LNK{-754 agus lonafarnib i Tá lucha 5XFAD fós le déanamh, mar sin is féidir nár thrasnaigh lonafarnib an bac fola-inchinn chomh héifeachtach le LNK-754. D’fhéadfadh an neamhréireacht idir LNK-754 agus lonafarnib a bheith mar gheall ar dhifríochtaí i gcumas LNK-754 agus lonafarnib, mar gurb é 0.57nM an IC50 do chosc H-Ras do LNK-754 [41] agus 1.9nM do lonafarnib [51]. Mhothaigh muid go héasca athruithe ar mharcóirí aitheanta de chosc FTase in inchinn lucha 5XFAD cóireáilte LNK, ach ní i lucha lonafarnib, ag tacú leis an smaoineamh go bhféadfadh dáileog níos airde de lonafarnib a bheith ag teastáil chun éifeacht theiripeach a bhaint amach.

Tá gá le dáileoga arda FTIanna chun farnesylation Ras a chosc chomh maith le próitéiní canónacha tsubstráit CAAX FTase eile. Leanadh réimeas cóireála dáileog íseal (1mg / kg / lá) sa staidéar seo mar go léiríonn fianaise gur féidir le dáileoga íseal FTIanna foshraitheanna próitéin neamhchanónacha a ghníomhachtú a bhfuil baint acu le cosáin imréitigh próitéine [8, 28]. Ina theannta sin, is féidir le cóireáil dáileog íseal in othair fo-iarmhairtí a sheachaint a fheictear go hiondúil le leibhéil arda de chosc ar Ras. Laghdaigh cóireáil LNK-754 (0.9mg/kg/day) -syn in inchinn lucha trasgenacha PD agus gníomhaíocht líseasómach ardaithe os cionn leibhéil bhonnlíne i lucha de chineál fiáin [8]. Os a choinne sin, bhí gá le cóireáil eatramhach ar lonafarnib le gavage béil ag dáileog a bhí i bhfad níos airde (80mg/kg/lá) chun comhiomlánú tau a chosc [9].

D’fhéadfadh go mbeadh dáileog níos airde de lonafarnib ag teastáil chun an fheidhm endolysosomal agus gáinneáil aiseach a fheabhsú ó fuaireamar leibhéil ardaithe LAMP1 in inchinn lucha a bhfuil cóireáil déanta orthu i lonafarnib ach ní raibh mórán tionchair aige ar dhiostróife agus ar ualach plaic. Ní dhearnamar ach dáileog amháin de FTIanna a thástáil, agus beidh gá le staidéir bhreise chun an dáileog agus an bealach riaracháin a theastaíonn chun an laghdú is fearr ar phaiteolaíochtaí A agus néaráití diostróife a bhaint amach. Bhí éifeachtaí in vitro LNK-754 agus lonafarnib comhsheasmhach, rud a thabharfadh le tuiscint go nginfeadh lonafarnib feinitíopaí comhchosúla i lucha 5XFAD dá mbainfí amach gníomhaíocht inchomparáide coscairí ar FTase.

Is féidir go raibh nochtadh drugaí i gcultúir cille níos cosúla don dá chomhdhúil, i gcomparáid leis an tsamhail in vivo.

Má tharla cosc ​​inchomparáide FTase in vivo, féidearthacht eile is ea gur athraigh LNK-754 agus lonafarnib an próitéamaí farnesylated san inchinn 5XFAD ar bhealaí ar leith. Tá sé seo tugtha faoi deara i línte cille leoicéime, áit ar tuairiscíodh difríochtaí soiléire i bpróitéiní farnesylated tar éis cóireála leis na FTIanna BMS241,662 agus L-778,123 [24]. Ina theannta sin, léirigh an staidéar seo patrúin uathúla farnesylation i línte cille éagsúla, rud a thugann le fios go bhféadfadh próitéam farnesylated ar leith a bheith ann i ngach cineál cille, rud a d'fhéadfadh difríochtaí beaga a dhéanamh níos measa i gcosc ar bhandesylation próitéine idir LNK-754 agus lonafarnib. Mar sin, is féidir go bhfuil próitéiní farnesylated bac go sonrach ag LNK754, ach ní lonafarnib, freagrach as plaic idirghabhála agus laghdú diostróife.

Féidearthacht eile, cé nach dócha [58], ná go bhféadfadh cosc ​​difreálach ar fhoshraitheanna arna rialú ag GGTase a bheith mar thoradh ar chosc ar geranyl-geranyl transferase (GGTase) ag LNK-754 nó lonafarnib. Ar deireadh, d’fhéadfaí conairí prenylation d’fhoshraitheanna a bhfuil baint acu le laghdú plaic a ghníomhachtú i lucha arna gcóireáil ag lonafarnib ach ní i lucha LNK-754. Is dócha gur laghdaíodh plaic i lucha 5XFAD mar gheall ar chosc comhuaineach ar fhoshraitheanna iolracha ag LNK-754 agus níor cuireadh bac ar chuid de na foshraitheanna seo nó iad go léir i lucha lonafarnib. Chun meicníochtaí foshraitheanna farnesylated a aithint maidir le fás plaic agus síolú a rialú, ba cheart turgnaimh a dhéanamh amach anseo chun a aithint cé na foshraitheanna is mó a laghdaítear i réigiúin hippocampal agus cortical inchinn, agus a chomhghaolú le hualach plaic laghdaithe agus diostróifí in inchinn LNK-754 agus lonafarnib cóireáilte le lucha 5XFAD.

Chonacthas treocht le linn ár staidéar ainsealacha inar aimsíodh difríochtaí suntasacha idir feithicil agus LNK-754 sa cortex agus idir lonafarnib agus LNK-754 sa hippocampus. Thugamar faoi deara laghduithe suntasacha i plaiceanna agus diostróife réigiúin cortical inchinn idir lucha cóireáilte feithicle agus LNK, agus fuarthas difríochtaí suntasacha idir LNK-754 agus lonafarnib sa hippocampus. Tosaíonn paiteolaíocht amyloid i néaróin cortical ciseal 5 agus tá sé is déine sa réigiún inchinn seo [36] agus mar sin tá amhras orainn go raibh sé seo mar gheall ar an líon íseal plaiceanna sa hippocampus agus éagsúlacht san ualach plaic i lucha 5XFAD. Táimid ag súil go sroichfidh ár dtorthaí suntas staitistiúil idir LNK754 agus feithicil do gach toradh trí fhad cóireála a mhéadú nó measúnú a dhéanamh ar na lucha ag aois chun cinn nuair a bheadh ​​níos mó plaiceanna le fáil sa hippocampus. Mar sin féin, d’fhéadfadh meicníochtaí ar leith tarlú idir an hippocampus agus cortex i lucha cóireáilte LNK. Mar shampla, d’fhéadfadh difríochtaí i leibhéil fiseolaíocha FTase i gcealla comhchruinnithe sa hippocampus i gcomparáid leis an cortex, nó léiriú difreálach ar fhoshraitheanna FTase a bheith ann idir an hippocampus agus cortex.

Chun imscrúdú a dhéanamh ar mheicníocht LNK-754 chun paiteolaíocht amyloid a laghdú i lucha 5XFAD, dhíríomar ár staidéar go sonrach ar néaráití diostrófacha. Tá leibhéil arda LAMP1 agus BACE1 ag neurites dystrophic agus cuireann siad go mór le taisceadh plaic extracellular agus diostróife axonal, rud a fhágann caillteanas synaptic, neurodegeneration, agus easnaimh chognaíoch [14, 16, 18]. Trí mheasúnú a dhéanamh ar ilmharcóirí néaráití diostrófacha, lena n-áirítear LAMP1, BACE1, agus LT, fuaireamar amach go bhfuil níos lú diostróife ag plaiceanna comhionanna i lucha LNK-754 i gcomparáid le lucha atá cóireáilte i bhfeithicil nó i lucha lonafarnib. Breathnaíodh laghdú measartha ar an gcóimheas LAMP1:A 42 in aghaidh an phlaic i gcomparáid leis na laghduithe níos mó ar mharcóirí néaráit diostróife eile i lucha cóireáilte LNK-754, b'fhéidir toisc go bhfuil cuid de LAMP1 a bhaineann le plaic i láthair i microglia [59 ].

LT carntha i diostróife timpeall plaiceanna i bhfíocháin inchinne luiche beo (Fíor 4A), rud a léiríonn go bhfuil endosomes déanach an-aigéadach agus líseasóim i láthair i néaráití distrophic. Ina theannta sin, léirigh muid go raibh tionchar suntasach ag cóireáil LNK ar laghdú an chóimheas LT: TR, i gcomparáid leis an gcóimheas LAMP1:A 42. Bunaithe ar ár dtorthaí le staining LT, déanaimid hipitéis go bhfuil an fo-thacar de LAMP 1-bísicil dhearfacha a laghdaíodh i LNK-754 i lucha a ndearnadh cóireáil orthu go hainsealach, a bhí i n-ionasóim dhéanacha agus i lísisóm.

Níos tábhachtaí fós, chuir LNK-754 cosc ​​ar charnadh neamhghnácha BACE1 le linn diostróife. Cuireann bac ar ghníomhaíocht BACE1 i néaráití diostrófacha sna céimeanna luatha de thaisce A foirmiú plaiceanna nua a shochtadh, seachas fás an phlaic bhunaidh [18], agus mar sin d’fhéadfadh meicníocht chomhchosúil tarlú i lucha cóireáilte LNK-754. I múnla luch APP/PS1, sroicheann ardchlár néaráití dystrophic tar éis plaiceanna ga 10μm, a d'fhéadfadh a bheith mínithe ag caillteanas iomlán axon cothrom le giniúint néaráit diostrófach [18]. D’fhéadfadh na comhghaolta dearfacha idir LAMP1 agus ualach plaic tar éis cóireála ainsealach LNK-754, agus LT agus méid plaic tar éis cóireáil ghéar LNK-754, a bheith mar thoradh ar athrú ar chothromaíocht an chaillteanais agus na giniúna diostróife, méadú. i líon nó méid na n-ais inmharthana agus néaróin timpeall ar phlaiceanna, nó laghdú ar raidhse plaiceanna móra.

Ceann de na príomhthorthaí a tháinig ónár staidéar ná gur chuir LNK-754 agus lonafarnib feabhas mór ar gháinneáil aischéimnitheach aisiompaithe ar urranna endolysosomal. Tuairiscíodh go bhfuil FTIanna, lena n-áirítear lonafarnib, ag méadú acetylation MT agus cobhsaíocht i línte cille ailse [31, 32, 60]. Dá bhrí sin, d’fhéadfaí idirghabháil a dhéanamh ar gháinneáil fheabhsaithe na n-urranna endolysosomal inár staidéar trí fhoshraitheanna atá freagrach as éifeacht chobhsaithe MT na FTIanna. Is díol spéise é go bhfuil dea-dhoiciméadú déanta ar éifeacht sineirgisteacha idir gníomhairí cobhsaithe MT traidisiúnta agus FTIanna i suíomhanna ailse [32, 33, 61], rud a ardaíonn an fhéidearthacht shuimiúil go bhféadfadh cóireáil den chineál céanna cosc ​​a chur ar fhoirmiú néaraíoch diostrófach i brains AD. Is dócha gur cuireadh chun cinn díriú BACE1 ar líseasóim aibithe le haghaidh díghrádaithe de bharr na n-éifeachtaí breisitheacha a bhain le cumas díghrádaithe na líseasóim a fheabhsú agus le gáinneáil na n-urrann sin.

Is fiú a lua gur mhaolaigh cóireáil ghéarmhíochaine le LNK-754 néaráití diostrófacha i lucha 5XFAD d’aois agus gur fheabhsaigh foghlaim spásúlachta agus cuimhne i lucha HAPP/PS1. Tacaíonn sé seo le ról déach FTIanna i gcóireáil AD, trí ghlúin A a chosc agus cosaint a thabhairt i gcoinne néaráití diostrófacha agus meath cognaíocha tar éis ard-leagadh plaic. I gcomhréir leis seo, d'éirigh le haplodefcience FTase go sonrach i lucha APP/PS1 lagú cognaíocha, agus laghdaigh easnamh FTase nó GGTase araon sil-leagan A [62]. Thairis sin, tá sé léirithe go rialaíonn an leibhéal farnesylation plasticity synaptic agus dlús spine i slisní hippocampal i lucha cineál fiáin [63], agus mar sin féadfaidh próitéiní farnesylated go sonrach plaisteacht synaptic agus cobhsaíocht microtubule a athrú, agus d'fhéadfadh na foshraitheanna seo feidhmiú go neamhspleách ar fhoshraitheanna prenylated eile a dhéanann difear. taisceadh plaic.

Cé go dtugaimid hipitéis go bhfeabhsaíonn foshraitheanna radhairc a rialaíonn cobhsaíocht mhicritiúbile agus feidhm endolyosóim néaráití diostrófacha agus iompar tarrthála sa luch APP/PS1, is féidir meicníochtaí eile a bhaint amach. Mar shampla, is GTPase beag é Rhes a théann faoi farnesylation agus is eol dó autophagy a aslú [64]. Rinne Rhes idirghabháil ar fheabhsú iompraíochta i lucha tau transgenic trí leibhéil phospho-tau a ísliú [9], agus mar an gcéanna d'fhéadfadh Rhes a bheith freagrach as feabhas a chur ar chuimhne sa luch LNK754 cóireáilte HAPP/PS1 trí fosfarylation tau a laghdú (m.sh., p-tau ser404), mar a breathnaíodh. i lucha 5XFAD cóireáilte LNK-754, neamhspleách ar fheabhsú nórite diostrófach.

Tá Farneslyation ríthábhachtach maidir le feidhmiú cuí na n-ilphróitéiní atá ábhartha go fiseolaíoch a d'fhéadfadh a bheith freagrach as na héifeachtaí tairbhiúla a breathnaíodh inár staidéar a idirghabháil. Aithníodh níos mó ná foshraitheanna 32 farnesylated le déanaí trí lipéadú meitibileach i líne cille endothelial daonna [65], agus i staidéar eile le déanaí, saibhríodh 11 próitéin farnesylated i lucha cnagála FTase forebrain-néaróin [63]. Is teaghlach mór próitéiní a bhfuil tionchar ag farnesylation i néaróin forebrain orthu ná Ras GTPases [63], a dhéanann idirghabháil ar go leor feidhmeanna ceallacha lena n-áirítear gáinneáil endosomal. Tá próitéiní ras gafa le pataigineas AD; i bhfíocháin inchinn iarbháis na n-othar a bhfuil AD agus lagú cognaíocha éadrom, tá gníomhachtú méadaithe comharthaí Ras comhghaolú le paiteolaíocht amyloid agus leibhéil ardaithe dá mhóilín comharthaíochta iartheachtacha ERK [30].

Ina theannta sin, aithníodh an ball teaghlaigh Ras Rhes mar sprioc de lonafarnib chun líseasóim a ghníomhachtú agus chun comhiomláin tau mutant a laghdú [9]. D'aithin Transcriptomics of neuronal FTase knockout i lucha APP / PS1 comharthaíocht mTORC1 agus cur chun cinn próiseála neamh-amyloidogenic mar an ranníocóir is mó leis na héifeachtaí tairbhiúla ar chognaíocht agus ar phaiteolaíocht amyloid, b'fhéidir idirghabháil trí laghdú ar chomharthaíocht Ras nó Rheb [30]. D'fhéadfadh athruithe ar ghníomhaíocht Rhes nó Rheb ualach A a laghdú i lucha 5XFAD, cé nach dócha go raibh Ras díghníomhaithe go hiomlán ag na tiúchan LNK-754 agus lonafarnib a úsáideadh sa staidéar seo. Ina ionad sin, d'fhéadfadh roinnt foshraitheanna neamhchanónacha neamh-Ras FTase idirghabháil a dhéanamh ar na héifeachtaí breathnaithe. Mar shampla, cuireann próitéin SNARE ykt6 feabhas ar gháinneáil ar hidrealasais lysosomal agus d'fhéadfadh sé feidhm lysosomal a chur chun cinn [8]. D'fhéadfadh éifeacht dhíreach FTase a bheith freagrach freisin, toisc gur féidir le FTase microtubules a cheangal go díreach agus tionchar a imirt ar ghníomhaíocht an histone deacetylase HDAC6, rud a chuireann cosc ​​​​ar dí-aicéitiliú tubulin [33].

Conclúidí

Is cosúil gur imeacht luath-thionscanta i pathogenesis AD [30] é upregulation comharthaíochta FTase agus farnesylation próitéine. Sa staidéar seo, glacaimid cur chuige cógaseolaíochta chun cosc ​​a chur ar FTase in vivo sa tsamhail luiche 5XFAD. I múnlaí luch de synucleinopathies agus tauopathies, glanadh comhiomláin próitéine tocsaineach go díreach trí dhíghrádú lysosomal feabhsaithe a tharlódh de bharr cóireáil FTI [8, 9]. I gcodarsnacht leis sin, ní mór dúinn hipitéis a thabhairt go raibh bac ar ghlúin A trí mheicníocht indíreach inar chuir feabhas ar gháinneáil aiseach bac ar fhoirmiú neurite diostrófach agus ingearchló BACE1. Tar éis tosú na paiteolaíochta plaic, laghdaigh cóireáil ghearrthéarmach LNK-754 néaráití diostrófacha i lucha 5XFAD, agus tháinig feabhas ar iompar cuimhne agus foghlama spásúlachta i lucha HAPP/PS1.

Soláthraíonn ár dtorthaí staidéar cruthúnas coincheapa i dtreo úsáid FTIanna chun carnadh A a chosc agus cuireann sé leis an gcorp oibre substaintiúil a léirigh go bhfeabhsaíonn cnagadh géiniteach FTase paiteolaíocht amyloid agus tarrthálacha feidhm chognaíoch i múnlaí luch AD [30, 62, 66 ]. Ba cheart na foshraitheanna sonracha FTase agus na cosáin iartheachtacha atá freagrach as na feinitíopaí a breathnaíodh inár staidéar a dhéanamh níos soiléire i staidéir amach anseo. Má laghdaítear tógáil BACE1 i néaráití diostrófacha le cóireáil FTI d’fhéadfadh sé moill a chur ar sil-leagan A 42 agus straitéis theiripeach á thairiscint a sheachnaíonn na fo-iarmhairtí sprioc-sprioc a fheictear go hiondúil agus coscairí BACE1 á n-úsáid [67, 68]. Ina theannta sin, le laghdú ar an ualach plaic amyloid san inchinn is dócha a thuar an tairbhe cliniciúil na n-othar AD [67], agus mar sin, d'fhéadfadh impleachtaí teiripeacha tábhachtacha do FTIanna do AD.

Buíochas

Gabhaimid buíochas le D. Kirchenbuechler, P. Dluhy, agus C. Arvanitis ón Ionad Ardmhicreascópachta in Ollscoil Northwestern as comhairle shaineolach ar chainníochtú íomhánna imdhíonfhluaraiseachta agus plé cabhrach, agus tacaíocht maoinithe ó NIH R01 AG030142. Ar deireadh, gabhaimid buíochas le S. Kemal agus J. Popovic ó shaotharlann Vassar as a saineolas agus a gcúnamh le turgnaimh íomháithe beo agus perfusions luch, faoi seach.

Sonraí an Údair

Roinn Néareolaíochta Ken agus Ruth Davee, Scoil Leighis Feinberg Ollscoil an Iarthuaiscirt, Chicago, IL 60611, SAM. 2 BioEnergetics, Boston, MA 02115, USA. 3 Bial Biotech, Cambridge, MA 02139, USA. 4 An Roinn Néareolaíochta, Scoil Leighis Harvard, Cambridge, MA 02139, SAM. 5 Ionad Mesulam um Néareolaíocht Chognaíoch agus Galar Alzheimer, Scoil Leighis Feinberg Ollscoil an Iarthuaiscirt, Chicago, IL 60611, SAM.

Tagairtí

1. Hardy J, Allsop D. sil-leagan amyloid mar an imeacht lárnach i etiology galar Alzheimer. Treochtaí Pharmacol Sci. 1991; 12(10):383–8.

2. Hardy J, Selkoe DJ. An hipitéis amyloid de ghalar Alzheimer: dul chun cinn agus fadhbanna ar an mbóthar chuig teiripe. Eolaíocht. 2002; 297(5580):353–6.

3. Selkoe DJ. An paiteolaíocht mhóilíneach de ghalar Alzheimer. Néaróin. 1991; 6(4):487–98.

4. Liu PP, Xie Y, Meng XY, Kang JS. Stair agus dul chun cinn hipitéisí agus trialacha cliniciúla le haghaidh galar Alzheimer. Tarchur Comhartha Sprioc Ther. 2019; 4:29.

5. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, et al. Laghdaíonn an aducanumab antasubstainte plaiceanna A i ngalar Alzheimer. Dúlra. 2016; 537(7618):50–6.

6. Cuddy LK, Prokopenko D, Cunningham EP, Brimberry R, ​​Song P, Kirchner R, et al. Néar-mheathlú luathaithe de bharr Alzheimer's-ghaolmhar. Sci Transl Med. 2020; 12(563): ag 2541.

7. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Píblíne forbartha drugaí galar Alzheimer: 2020. Alzheimers Dement (NY). 2020; 6(1):e12050.

8. Cuddy LK, Wani WY, Morella ML, Pitcairn C, Tsutsumi K, Fredriksen K, et al. Déanann próitéin SNARE ykt6 idirghabháil ar imréiteach ceallacha strus-spreagtha agus cuireann -Synuclein isteach air. Néaróin. 2019; 104(5):869–84.e11.

9. Hernandez I, Luna G, Rauch JN, Reis SA, Giroux M, Karch CM, et al. Gníomhaíonn inhibitor farnesyltransferase lysosomes agus laghdaíonn sé paiteolaíocht tau i lucha le tauopathy. Sci Transl Med. 2019; 11(485): eaat3005.

10. Mazzulli JR, Zunke F, Tsunemi T, Toker NJ, Jeon S, Burbulla LF, et al. Laghdaíonn gníomhachtú -Glucocerebrosidase -Synuclein paiteolaíocha agus athchóiríonn sé feidhm lysosomal i néaróin midbrain othar Parkinson. J Neurosci. 2016; 36(29):7693–706.

11. Nixon RA. Ról an autophagy i ngalar neurodegenerative. Nat Med. 2013; 19(8):983–97. 12. Bonam SR, Wang F, Muller S. Lysosomes mar sprioc teiripeach. Diosca Drugaí Nat Rev. 2019; 18(12):923–48.

For more information:1950477648nn@gmail.com