Éabhlóid agus Dul Chun Cinn na vacsaíní MRNA i gCóireáil Meileanóma: Ionchais Amach Anseo

Teibí: d'fhéadfadh vacsaíní mRNA a ionchódaíonn antaiginí meall a bheith in ann córas imdhíonachta an óstaigh a íogrú i gcoinne cealla ailse, cur i láthair antaigin agus freagairt imdhíonachta a fheabhsú. Ó briseadh amach an phaindéim COVID-19, tá méadú ag teacht ar an spéis i vacsaíní mRNA, toisc gur fheidhmigh vacsaíniú in aghaidh an víris mar bheart chun leathadh an ghalair a theorannú. Ós rud é go bhfuil imdhíonteiripe mar chloch choirnéil na cóireála meileanóma le fiche nó tríocha bliain anuas, d'fhéadfadh go mbeadh feabhsú imdhíonachta breise ag vacsaíní mRNA spriocdhírithe ar an gcéad ghnóthachtáil ríthábhachtach eile i gcóireáil meileanóma. Tá fianaise curtha ar fáil cheana féin ag sonraí réamhchliniciúla ó shamhlacha ailse murine ar chumas vacsaíní mRNA freagairtí imdhíonachta óstaigh a spreagadh in aghaidh na hailse. Ina theannta sin, breathnaíodh freagairtí imdhíonachta sonracha in othair mheileanóma a fhaigheann vacsaíní mRNA, agus d’fhéadfadh an triail KEYNOTE-942 a rinneadh le déanaí ionchorprú na vacsaíne mRNA-4157/V940 a bhunú san algartam cóireála meileanóma, in éineacht le himdhíonacht. cosc seicphointe. De réir mar a dhéantar tuilleadh tástála agus athbhreithnithe ar na sonraí atá ann cheana féin, tá imscrúdaitheoirí ag fáil díograise cheana féin faoin mbealach úrnua seo i dteiripe ailse.

Eochairfhocail: mRNA; vacsaíní; meileanóma; ailse ; imdhíonteiripe

sochair fhorlíonadh cistanche-Antitumor

1. Réamhrá

Ós rud é go bhfuarthas mRNA agus aithníodh é mar idirghabhálaí trascríobh géine fíor-riachtanach agus cumhachtach [1], cuireadh léiriú próitéine go saorga i gcultúir cille agus samhlacha murine i bhfeidhm go forleathan i dtaighde ailse [2-4]. Le linn na ndeich mbliana 1990-2000, rinneadh roinnt iarrachtaí ar fhorbairt vacsaíne frith-ailse bunaithe ar mRNA ar leibhéal réamhchliniciúil, ag baint úsáide as léiriú spreagtha ar antaiginí ailse seanbhunaithe mar antaigin carcanaigineach (CEA) agus glycoprotein 100 (gp100). [5–7]. Mar sin féin, níor ionchorpraíodh vacsaíní mRNA-bhunaithe den chuid is mó i gcleachtas cliniciúil go dtí gur tháinig deireadh leis an bpaindéim COVID-19, go príomha mar gheall ar easpa modhanna eolaíocha agus teicniúla leordhóthanacha chun a n-éifeacht imdhíon-ghineach a athdhearbhú chomh maith lena gcobhsaíocht [8 ,9]. Le fiche nó tríocha bliain anuas, tháinig méadú de réir a chéile ar shaineolas maidir le táirgeadh vacsaín mRNA, rud a ligeann dóibh a bheith mar an chloch mhíle cosanta príomhúil in aghaidh na paindéime le déanaí [8,9]. Go deimhin, trí na blianta 2020-2021, rinneadh staidéar ar vacsaíní Pfifizer agus Moderna mRNA i dtrialacha cliniciúla, faomhadh go hoifigiúil iad, agus tugadh don phobal iad mar iarracht srian a chur le scaipeadh an víris agus déine a léiriú cliniciúil i galair ionfhabhtaithe a laghdú. daoine aonair [10–12]. Sa chomhthéacs seo, tá spéis eolaíoch i vacsaíní mRNA mar chóireáil antineoplastic athbheochan. Déanann vacsaíní mRNA idirghabháil ar chur i láthair antigen, toisc go bhfuil siad ionchorpraithe ag cealla dendritic, rud a chuireann in iúl dá bharr antaiginí ailse vacsaín-ionchódaithe ar a ndromchla, rud a fhágann go n-eascraíonn CD8 móide cítotocsaineacha chomh maith le cúntóir CD4 móide gníomhachtú cille agus é ag méadú scaoileadh idirghabhálaithe athlastacha [13]. . Mar sin, is ionann iad agus bealach geallta chun faisnéis ghéiniteach a sheachadadh chuig cealla imdhíonachta gan cur isteach ar struchtúr DNA núicléach nó cur isteach ar léiriú próitéin cheallacha ar bhealach buan, toisc nach dtéann mRNA isteach sa núicléas cille, rud a d'fhéadfadh sócháin ghuaiseacha a chothú [8,9,14 ,15]. Ina theannta sin, féadfar mRNA a aistriú gan veicteoirí víreasacha nó plasmid, a thuaslagadh go nádúrtha ag an gcill óstach, agus tá sé níos lú costasaí a tháirgeadh i gcomparáid le teiripí a bhaineann le DNA, rud a chumasaíonn riarachán níos sábháilte agus táirgeadh ar scála mór [8,9,13, 16,17]. féadfar vacsaíní mRNA a thabhairt ex vivo; déantar cealla a thíolacann antaigin - cosúil le cealla dendritic - a leithlisiú ón othar, gortha leis an vacsaín mRNA chun léiriú antaiginí atá ionchódaithe ag mRNA a spreagadh, agus ar deireadh a thabhairt isteach arís don óstaigh. Is éard atá i gcur chuige eile ná an vacsaín mRNA a thabhairt go díreach don othar agus éilíonn sé struchtúr vacsaínithe daingnithe, arna dhéanamh indéanta trí choimpléisc cationic a chobhsú cosúil le próitéin (próitéin alcaileach cosúil le roisín) agus polaiméirí mar pholaitiléinimín [8,9] a chomhtháthú. ,18]. Mar thoradh ar dhul chun cinn teicneolaíochta níos déanaí tá forbairt na nanacháithníní lipid a úsáidtear mar veicteoirí mRNA, ag iompar mRNA go sábháilte isteach sa cíteaplasma, mar go bhfuil siad cobhsaí agus seans maith go endocytosis, gan cur isteach ar an bhfeidhm mRNA luchtaithe [8,9,18]. Le blianta beaga anuas, rinneadh imscrúdú agus scagadh forleathan ar phróiseas táirgthe vacsaín mRNA. Déantar an móilín mRNA atá i gceist a thrascríobh in vitro, bunaithe ar an seicheamh DNA a ionchódaíonn an antigen spriocdhírithe, agus an dara ceann á ionchorprú i plasmid líneach [8,9,18]. Tar éis dó éalú ó dhíghrádú RNase extracellular (einsímí a dhianscaoileadh mRNA), téann codán den mRNA a riartar isteach i cíteaplasma na cille spriocdhírithe trí endocytosis, le haistriú go próitéiní ag an innealra ribosomal. Féadfar an phróitéin mar thoradh air a scaoileadh go seach-cheallach nó a iompar agus a nochtadh ar an dromchla eischeallach, ceangailte le próitéiní MHC (mór-choimpléasc histo-chomhoiriúnachta) aicme I nó II [8,9,18]. Mar a luadh cheana, tá cobhsaíocht ríthábhachtach maidir le vacsaíniú éifeachtach mRNA, i bhfianaise nádúr lag an mRNA agus láithreacht ollmhór RNases eischeallacha. Is féidir vacsaín mRNA láidir a chruthú trí 50 agus 30 réigiún neamhaistrithe a ionchorprú, a chuimsíonn an limistéar ionchódaithe, rud a choscann a dhíghrádú. Úsáidtear uasteorannú trí mheitilation an achair 50, agus greamaithe eireaball polai(A) (seicheamh de mhonaiffáití adenosine iolracha) leis an limistéar 30, chun an seicheamh mRNA a chobhsú tuilleadh [8,9,18]. tá poitéinseal leathan ag cóireálacha atá bunaithe ar mRNA; féadfar iad a chur i bhfeidhm i gcoinne urchóideacha, galair thógálacha, agus ailléirgí. In oinceolaíocht, is é sprioc an vacsaínithe mRNA, beag beann ar an modh riaracháin nó na sraitheanna ionchódaithe, faireachas imdhíonachta a mhéadú agus gníomhaíocht chóras imdhíonachta óstach a neartú i gcoinne cealla ailse [8,9,16,18]. Baineann spriocphróitéiní atá ionchódaithe ag seichimh vacsaíne mRNA a imscrúdaíodh i réimse na hoinceolaíochta le ceann amháin de thrí phríomhchatagóir: 1. Neoantigens nó foirmeacha próitéine sóchán a chuireann an meall in iúl go heisiach, mar gheall ar athruithe DNA, splicing mRNA malartach, nó athruithe iar-thscríbhinne. Tá siad tréithrithe ag imdhíonacht ard agus tumaí ar leith agus féadfaidh siad a bheith bainteach le cineál meall nó fiú a bheith pearsantaithe, antaiginí othar-shonracha [19]. 2. Antaiginí a bhaineann le meall, a d'fhéadfadh a bheith le fáil ar ghnáthfhíocháin, a slonn ag imeacht go cainníochtúil nó go struchtúrach ó ghnáthphatrúin, mar MAGE-A3 (uimhir teaghlaigh MAGE A3), NY-ESO-1 (New York esophageal squamous carcinoma cille 1), tyrosinase, TPTE (phosphatase transmembrane le homaleolaíocht teannas), agus gp100 [20]. 3. Idirghabhálaithe athlastacha, ceimicíní a eisfheartar go seachcheallach amhail IL-12 (interleukin-12) agus GM-CSF (fachtóir a spreagann coilíneacht granulocyte-macrophage), nó arna shloinneadh ar dhromchla ceallacha mar TLR4 (dola -like receptor 4) [21]. Mar gheall ar leithlisiú na bpróitéiní thuas agus na seichimh mRNA, agus aithint na n-antaiginí imdhíon-ghineacha is mó agus na hathruithe DNA comhfhreagracha, is féidir teimpléid DNA oiriúnacha a chruthú a d’fhéadfaí a úsáid i dtáirgeadh vacsaíní mRNA éagsúla, a d’fhéadfaí a chur i bhfeidhm ar chineálacha éagsúla de urchóideacha [8,9,16,18,21]. Is antasubstaintí monachlónacha iad coscairí seicphointe imdhíonachta a dhíríonn ar ghabhdóirí sonracha ar dhromchla cealla imdhíonachta nó urchóideacha, rud a dhíchumasaíonn díghníomhachtú na limficítí T cíteatocsaineacha óstaigh a d'fhéadfadh na cealla meall a tharlú. Tá gníomhairí den sórt sin (m.sh., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) tar éis teiripí ailse a réabhlóidiú ó 2010, ag treisiú dóchúlachta cóireála le haghaidh neoplasmaí éagsúla, ag spreagadh freagraí oibiachtúla marthanacha, agus ag cur go mór le maireachtáil othar [22]. Níos tábhachtaí fós, tháinig imdhíteiripe mar phríomhchóireáil d'othair le neoplasmaí neamh-cheimíogaireacha cosúil le melanoma, ag soláthar roghanna cóireála inghlactha agus éifeachtacha [22]. Mar sin féin, d'fhéadfadh éalú imdhíonachta tarlú fós; mar a léirítear le sonraí trialach cliniciúla, beidh taithí ag 50 faoin gcéad agus 64 faoin gcéad de na hothair melanoma, fiú faoin meascán potent de ipilimumab agus nivolumab, dul chun cinn galair ag 1 agus ag 5 bliana tar éis cóireáil a thionscnamh, faoi seach [23]. Is féidir achoimre a dhéanamh ar mheicníochtaí bunúsacha friotaíochta in aghaidh imdhíonteiripe mar seo a leanas:

1. Sloinneadh laghdaithe sprioc-mhóilíní, mar shampla PD-L1 (ligand bás-cláraithe 1) ag cealla ailse, ag cur isteach ar éifeachtacht antasubstaintí frith-PD{5}} (próitéin bás cille ríomhchláraithe 1). Tá oibreáin fhrith-PD-1, ar nós nivolumab agus pembrolizumab, deartha chun an idirghníomhaíocht imdhíon-sochta idir cealla imdhíonachta agus urchóideacha a chosc, a dhéantar idirghabháil ag an nasc idir PD-1, arna léiriú ag limficítí T, agus PD. -L1, arna chur in iúl ag cealla urchóideacha. Dá bhrí sin, measadh go bhfuil léiriú íseal PD-L1 in iúl le friotaíocht bunscoile [24,25].

luibh ciste-AntitumorName

2. Ualach neoantigen íseal de chealla urchóideacha. Is antaiginí neoplastacha sonracha iad neoantigens, a eascraíonn as athruithe géiniteacha a iompraíonn an meall; dá airde an t-ualach sócháin meall, is mó an éagsúlacht antaiginí athraithe a chuirtear i láthair ar dhromchla cille ailse. Aithníonn an córas imdhíonachta óstaigh na hantaiginí ailse modhnaithe seo mar antaiginí eachtracha, rud a chuireann feabhas ar insíothlú imdhíonachta agus cíteatocsaineacht. Féadfaidh siadaí a iompraíonn neoantaiginí teoranta dul thar faireachas imdhíonachta, agus a bheith níos lú freagrúla ar choscóirí seicphointe imdhíonachta [26,27].

3. Immunosuppression. Fuarthas amach go bhféadfadh díghníomhú cille imdhíonachta a bheith mar thoradh ar chealla ailse, ach freisin cealla díorthaithe myeloid, cealla stroma meall, agus CD4 móide limficítí rialála T, trí eisfhearadh cítocíní suppressive a chur chun cinn mar IL-10 (interleukin{{). 4}}) agus idirghabhálaithe ceimiceacha eile cosúil le TGF-beta (béite fachtóir fáis meall), a chuireann bac ar insíothlú agus aimpliú cille imdhíonachta, agus táirgeadh cítocíní athlastacha [28-30]. Sa chomhthéacs seo, tá sé mar aidhm ag vacsaíniú mRNA a bheith ina chomhlánú luachmhar ar choscóirí seicphointe imdhíonachta, ag aisiompú conairí friotaíochta (Fíor 1). Is féidir antaiginí atá ríthábhachtach do spreagadh an chórais imdhíonachta (lena n-áirítear neoantaiginí a bhaineann go sonrach le hothair nó meall agus antaiginí a bhaineann le siadaí) atá ionchódaithe ag vacsaíní mRNA a chur in iúl ar dhromchla ceallacha cealla a chuireann antaiginí i láthair, rud a éascaíonn aithint neadacha siadaí ag an óstach imdhíonachta. córas, beag beann ar tháirgeadh neoantigen meall dúchasach nó léiriú PD-L1 [8,9,16]. I gcomhthreo leis sin, d’fhéadfadh vacsaíní mRNA a ionchódaíonn móilíní a bhaineann le hinghníomhú-imdhíonacht, mar shampla IL-12, IFN (interferon-alpha), GM-CSF, agus TLR4, a bheith in ann cosc ​​a chur ar chois imdhíonachta de bharr ailse-chealla. trí ghníomhaíocht chealla imdhíonachta agus táirgeadh idirghabhálaí athlastacha a athbhunú [8,9,16]. Go deimhin, i dturgnamh a foilsíodh le déanaí, rinneadh ionchódú vacsaín mRNA do IL-12 aonshlabhra (comhleá na bhfo-aonaid IL-12p40 agus IL12p35), IFN- , GM-CSF, agus IL{{39} }}d’éirigh le sushi (comhleá IL-15 le fearann ​​sushi an ghabhdóra IL{-15), friotaíocht in aghaidh cóireála frith-PD-1 a shárú i múnla murine colon adenocarcinoma, as a d’eascair siad crapadh agus fadú marthanais na lucha cóireáilte [31]. Ina dhiaidh sin, tá comh-riarachán vacsaíní mRNA agus coscairí seicphointe imdhíonachta tar éis éirí ina straitéis teiripeach shuimiúil amach anseo [8,9,16]. Tá immunotherapy spriocdhírithe curtha i bhfeidhm go rathúil ar melanoma, neoplasm a bhfuil caidreamh dea-bhunaithe aige leis an gcóras imdhíonachta [32]. Mar sin féin, is galar marfach é melanóma meiteastatach do chuid shuntasach othar, rud a fhágann go bhfuil gá le tuilleadh taighde le haghaidh cóireála cinntitheach. D’fhéadfadh vacsaíniú mRNA imdhíonta a bheith ar an gcéad chéim shubstaintiúil eile i dtreo na sprice seo. San athbhreithniú seo, déanaimid iarracht cur síos a dhéanamh ar na sonraí réamhchliniciúla agus cliniciúla a rinneadh le déanaí maidir le vacsaíní mRNA i gcóireáil meileanóma, chomh maith le hionchais agus feidhmchláir ionchasacha sa todhchaí.

Figiúr 1. Léiriú scéimreach ar idirghníomhaíocht vacsaín mRNA leis an gcóras imdhíonachta, arb é is aidhm dó imdhíonteiripe seicphointe imdhíonachta a fheabhsú. TMB: Ualach sócháin meall, ICIanna: Coscairí seicphointe imdhíonachta.

2. Fianaise Réamhchliniciúil

Rinneadh meastóireacht ar vacsaíní mRNA i múnlaí ailse murine réamhchliniciúla i dturgnaimh éagsúla (Tábla 1). Tá sé léirithe go bhfeabhsaítear cobhsú trí nanacháithníní fosfáit chailciam lipid (LCPanna) le héifeachtúlacht vacsaín mRNA ionchódaithe gp100 agus próitéin a bhaineann le tyrosinase 2 (TRP-2) a riaradh do mhúnlaí melanoma murine B16F10 inmunocompetent. Ba chúis le vacsaíniú crapadh suntasach siadaí, agus fad a mhair na lucha cóireáilte [33].

Tábla 1. vacsaíní mRNA mar chóireáil meileanoma: Sonraí réamhchliniciúla.

I 2018, Wang et al. [34] tuairiscíodh gur éirigh le haistriú in vitro cealla dendritic le vacsaín LCP-bhunaithe ina bhfuil ionchódú mRNA próitéin tyrosinase a bhaineann le 2 (TRP-2) agus tost RNA (siRNA) ag díriú ar léiriú PD-L1. Is éard atá i TRP-2 ná sintéis melanin idirghabhála próitéine i melanocytes agus tuairiscíodh go dtugann sé friotaíocht cille melanoma i gcoinne oibreáin damáiste DNA nuair a bhíonn ró-bhrú orthu [38]. Nuair a bhí na samhlacha melanoma murine vacsaínithe go díreach, méadaíodh CD8 móide giniúint lymphocyte T i nóid linf, mais meall, agus spleen i gcomparáid le hainmhithe neamhchóireáilte. Feabhsaíodh imoibriú sonrach T limficítí do TRP-2, agus leagadh síos slonn PD-L1 (cláraithe bás- ligand 1) go héifeachtach. Cuireadh moill shuntasach ar fhás meall in ainmhithe cóireáilte, chomh maith le fás nóid linf ailse. Rud suimiúil, fuarthas amach go raibh moill níos suntasaí ar fhás siadaí má dhéantar vacsaíniú trí chomhcheangal de TRP-2-ionchódaithe mRNA agus siRNA, i gcomparáid le comh-riarachán vacsaín mRNA TRP-2 agus frith-PD{{22} } (próitéin bás cille cláraithe 1) antashubstaint mhonaclónach. Tugadh faoi deara freisin go raibh an chuma ar fhoirmíochtaí LCP aibiú cille dendritic a chur chun cinn, trí scaoileadh cailciam incheallach feabhsaithe. D’éirigh le vacsaín mRNA eile bunaithe ar LCP, a rinne ionchódú TRP-2 freisin, cealla a thíolacadh antaigin (APCanna) a insíothlú trí fhagaicíotóis, rud a d’fhág gníomhachtú bríomhar cealla T, agus chun comharthaíocht agus athlastach trí mheán an ghabhdóra dola 4 (TLR4) a chur chun cinn. scaoileadh cytokine nuair a instealladh subcutaneously i múnlaí melanoma murine. Mar thoradh air sin, cuireadh moill mhór ar fhás siadaí i lucha cóireáilte le vacsaín i gcomparáid le rialuithe neamhchóireáilte [35]. Tá sé léirithe go bhfeabhsaítear instealladh intratumoral de vacsaín chomhcheangailte ina bhfuil oligodeoxynucleotides CpG sintéiseacha fosfaróis-mhodhnaithe (CpG-ODNs) freagairt imdhíonachta agus ionchódú mRNA do neoantigens melanoma ar leith i samhlacha murine syngeneic, ag cur bac ar fhás melanoma agus insíothlú imdhíonachta meall a chur chun cinn ag CD4 móide agus CD8. móide limficítí [36]. I dturgnamh a foilsíodh le déanaí, d'éirigh le hionchódú mRNA TRP-2 agus ubhagán, próitéin gealacán uibhe a léiríodh chun aitheantas neoantigen a fheabhsú trí limficítí citotocsaineacha [39], a sheachadtar chuig nóid linf samhlacha murine melanoma singeneic, freagra cille citotocsaineach a chur chun cinn. ag CD8 móide cealla T. Ag an am céanna, i gcomhcheangal le coscaire frith-PD{{{-1}, breathnaíodh freagraí iomlána i 40 faoin gcéad de na lucha cóireáilte. Tá sé léirithe go n-eascraíonn vacsaíniú cuimhne imdhíonachta fadtéarmach in iarrachtaí athdhúshlánaithe, áit a raibh bac ar fhás meall méadastatach in ainmhithe vacsaínithe [37].

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

3. Fianaise Chliniciúil

Tugadh vacsaíní mRNA d’othair ardmhianóma i gcomhthéacs roinnt trialacha cliniciúla chéim I/II (Tábla 2). Chomh luath le 2006, cuireadh vacsaín ina bhfuil cealla dendritic uathlógacha monocyte-díorthaithe, ex vivo luchtaithe le mRNA meall uathlógach, intranodal nó intradermally isteach i 22 othar melanoma urchóideacha. Breathnaíodh imoibriú imdhíonachta a bhaineann go sonrach le vacsaín, arb é is sainairíonna é leathnú limficítí T agus táirgeadh interferon, go deimhin, i naonúr as 19 n-othar, arna luacháil ag measúnachtaí iomadú cille T / interferon-ELISPOT, agus in 8/18 inluacháilte ag imoibriú hipiríogaireachta moillithe. [40]. Thug riarachán intradermal nó intranodal freagra imdhíonachta spreagtha i 70 faoin gcéad (7/10) agus 25 faoin gcéad (3/12) d'othair cóireáilte, faoi seach [40]. Níos déanaí [41], tuairiscíodh freagraí cille CD4 móide agus CD8 móide T imdhíonachta-shonrach i gcoinne neoantigens ionchódaithe ag an vacsaín mRNA i measc naoi gcinn de na freagróirí; Bhí cealla T scoite iar-vacsaínithe in othair in ann clóin éagsúla T chealla a tháirgeadh a imoibríonn go sonrach le cealla dendritic, agus tugadh faoi deara raon leathan gabhdóirí cille T a léiríonn speictream neotaiginí na vacsaíne. Glacadh go maith le riarachán intradermal díreach ar ionchódú mRNA cobhsaithe protamine d'antaiginí melanoma (Melan-A, Tyrosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) go 21 othar melanoma meiteastatach [42], rud a d'fhág nach raibh aon imeachtaí díobhálacha den ghrád. 3 nó níos airde. Is díol suntais é go raibh teorainn le cúrsaíocht chealla an tsubstaintí rialaitheacha agus myeloid in othair vacsaínithe. Tugadh faoi deara imoibriú imdhíonachta sonrach T lymphocyte i gcoinne antaiginí vacsaíne i mbeirt as gach ceithre othar inmheasta, agus breathnaíodh freagra iomlán in othar amháin as seachtar a raibh galar intomhaiste orthu.

Tábla 2. vacsaíní mRNA i gcóireáil melanoma: Sonraí cliniciúla.

Tá an vacsaín TriMix mRNA, comhdhéanta d'ionchódú mRNA do ligand CD40 (próitéin dromchla cille cúntóra T, imoibriú idirghabhála sainiúil antaigin), receptor cosúil le dola 4 atá gníomhach go bunúsach (aitheantas idirghabhála antaigin dromchla cille hematopoietic agus neamhhematopoietic d'antaiginí exogenous agus endogenous), agus Tá tástáil déanta ar CD70 (antigen seicphointe imdhíonachta meall), i dtrialacha éagsúla. I staidéar píolótach [43], aistríodh cealla dendritic TriMix-leictreacha uathlógacha trí ionchódú mRNA le haghaidh antaigin a bhaineann le melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, nó gp100), comhchuingeach le comhartha HLA rang II. Riaradh cealla dendritic tras-aistrithe go sábháilte d'othair melanoma neamh-inoibrithe 35 céimeanna III/IV, ach níor breathnaíodh aon fhreagraí oibiachtúla de réir chritéir RECIST. Tar éis riarachán breise IFN- -2b, fuair 1/17 othar inluacháilte freagra páirteach, agus léirigh 5/17 galar cobhsaí. bithóipsí craicinn a rinneadh in 21 othar tar éis ceathrú instealladh TriMix-DCs léirigh insíothlú ag limficítí T vacsaín-shonracha neoantigen i 12 acu. Go háirithe, léiríodh go spreagtar vacsaíniú uathlógach le TriMix-DCanna atá leáite le antaiginí a bhaineann le melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, gp100) méadú ar limficítí T vacsaín-threoraithe neoantaiginí, a fuarthas i samplaí fola imeallacha i 11. /14 agus i mbithóipí craicinn in 12/14 d’othair inmheasta a bhfuil cóireáil orthu [44]. I measc 14 othar inmheasta, tugadh faoi deara dhá fhreagra iomlán oibiachtúil agus ceann amháin páirteach, agus léirigh 4/14 othar eile cobhsú galair. Bhí éagsúlacht ag PFS agus OS ó 1.8 go 51 mí, agus 6.4 go 51 mí, faoi seach; ach níor breathnaíodh aon chomhlachas láidir idir toradh cliniciúil agus freagra imdhíoneolaíoch sa staidéar [44]. Tuairiscíodh go gcothaíonn vacsaíniú TriMix freagairtí imdhíonachta inmholta i 4/10 othar a bhfuil meileanóma ardchéime ag fáil réimeas ard-dáileog, agus i 3/9 othar a fhaigheann regimen dáileog íseal, in ASCO 2019 [47].

Luibheanna Superman cistanche-Antitumor

Tá an vacsaín TriMix-DC-MEL céanna, atá bunaithe ar chódú mRNA do cheithre antaigin a bhaineann le melanoma (tyrosinase, gp100, MAGE-A3, agus MAGE-C2), comhcheangailte freisin le riarachán ipilimumab i 30 cinn chun cinn. othair melanoma [46]. Tuairiscíodh go raibh rátaí marthanais cúig bliana iomlán agus saor ó dhul chun cinn 28 faoin gcéad agus 18 faoin gcéad faoi seach. Bhí measúnú ar fhreagairt imdhíonachta trí aisghabháil cille mononuclear fola forimeallach (PBMC) agus meastóireacht le haghaidh saibhriú antaiginí vacsaínithe melanoma indéanta d'othair 15/30 (4/15, 4/15, agus 2/15 le CR, PR, agus SD, faoi seach). Tugadh freagairt imdhíonachta ar an vacsaín faoi deara in othair 12/15 agus bhí baint shuntasach aige le freagraí oibiachtúla cliniciúla, toisc go raibh sé níos láidre in othair le freagraí páirteacha agus iomlána i gcomparáid le hothair a raibh galar cobhsaí nó forásach orthu. Go háirithe, fuarthas go raibh baint ag maireachtáil iomlán leis an gcéatadán de ghníomhachtú cille CD8 móide T i bhfreagróirí imdhíonachta [46]. Tá vacsaíniú le cealla dendritic uathlógacha luchtaithe le hionchódú mRNA le haghaidh antaiginí melanoma-shonracha (MAGE-A1, -A3, -C2, tyrosinase, MelanA/MART-1, nó gp100), agus seicheamh spriocdhírithe HLA aicme II, Rinneadh meastóireacht freisin i 30 othar melanoma céim III/IV resected [45]. Tuairiscíodh gur marthain saor ó athiompaithe airmheánach beagnach dhá bhliain (22 mí; 95 faoin gcéad CI 12-32 mí). Faoin am foilsithe, bhí dháréag othar marbh, agus b'ionann an ráta marthanais foriomlán ceithre bliana agus 70 faoin gcéad. Níor thángthas ar mheánmharthanacht iomlán. In iarracht chun an speictream neoantigen a bhaineann le melanoma a chuirtear i bhfeidhm ar vacsaíní mRNA a leathnú, dúirt Ping et al. [48] ​​i gcomparáid le 471 sampla fíocháin melanoma le 812 gnáthshampla craiceann. Sainaithníodh cúig antaigin siadaí a d'fhéadfadh a bheith spriocdhírithe (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); bhain léiriú ard antaigin le OS agus DFS fada, chomh maith le insíothlú siadaí níos airde ag cealla léirithe antaiginí. Bhain léiriú láidir na gcúig antaigin seo ag na cealla ailse le insíothlú imdhíonachta siadaí níos láidre agus le maireachtáil fheabhsaithe an othair, ach bhí baint ag leibhéil slonn níos ísle agus am marthanais níos giorra le melanómais imdhíon-ghineacha 'fuar'. D’fhéadfadh staidéir bhreathnadóireachta den sórt sin rannchuidiú le haithint antaiginí an-imdhíon-ghineacha, a d’fhéadfadh feidhmiú mar bhunús do thógáil núíosacha vacsaíne mRNA. Faoi láthair, tá vacsaíniú mRNA á mheas i sé thrialacha cliniciúla melanoma, atá ag taispeáint torthaí geallta cheana féin [49,50]. Léirigh KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], triail leanúnach lipéad oscailte chéim IIb, torthaí spreagúla cheana féin maidir leis an socrú cóireála aidiúvach. Sa staidéar seo, tugadh meascán de vacsaín mRNA phearsantaithe ina n-ionchódaítear 20 nua-antaigín sóchán éagsúil agus an t-inhibitor frith-PD{{-1 pembrolizumab d'othair a bhfuil meileanóma céim III/IV a bhí go hiomlán athchurtha, i gcomparáid le cóireáil pembrolizumab aonghníomhaire. De réir preaseisiúint le déanaí ón gcuideachta táirgeoirí [51], tá an chuma ar an scéal go bhfuil riosca 44 faoin gcéad níos ísle ag othair a fhaigheann cóireáil aidiúvach le pembrolizumab in éineacht leis an vacsaín mRNA-4157/V940 go dtarlóidh athiompaithe galair nó báis, i gcomparáid le hothair faoi. cóireáil pembrolizumab aon-ghníomhaire (AD=0.56, 95 faoin gcéad CI, 0.31–1.08; p-luach aon-thaobh=0.0266). Tuairiscíodh teagmhais dhíobhálacha tromchúiseacha a bhain le cóireáil ag ráta 14.4 faoin gcéad agus 10 faoin gcéad , sa lámh pembrolizumab teaglaim agus aon-ghníomhaire, faoi seach [51]. Ag machnamh ar dhíograis na n-imscrúdaitheoirí faoi thorthaí luatha KEYNOTE-942, dúirt an tOllamh Georgina Long ó Institiúid Melanoma na hAstráile go bhféadfadh an triail seo "nóiméad peinicillin" a ghiniúint maidir le teiripe melanoma [52]. Ina theannta sin, tá triail chéim III á phleanáil freisin chun í a thionscnamh mar an chéad chéim eile [53]. Tá sábháilteacht agus infhulaingteacht na vacsaíne mRNA BNT111, a ionchódaíonn ceithre antaigin meileanoma: NY-ESO-1, tyrosinase, MAGE-A3, agus TPTE, faoi mheasúnú i dtriail chéim I (NCT02410733). Tá an vacsaín chéanna seo á comh-riaradh le coscaire PD{-1 eile, cemiplimab, i dtriail chéim II comparáideach trí lámh (NCT04526899) ​​[50]. Beidh taighdeoirí ag iarraidh monotherapy a chur i gcomparáid le vacsaín BNT111 nó cemiplimab chun an dá oibreán a chomhcheangal, mar chóireáil dara líne i gcoinne coscaire seicphointe imdhíonachta, melanoma neamhdhíobhálach [50]. Tá triail chéim I de chuid an Ionaid Cuimhneacháin Sloan Kettering ag déanamh meastóireachta faoi láthair ar riaradh cealla dendritic uathlógacha daonna Langerhans, arna leictreabhrú le vacsaín mRNA ionchódaithe do TRP-2, d’othair a bhfuil meileanóma céim IIB go IV orthu, tar éis cóireála máinliachta cuí. (NCT01456104) [50]. Tá vacsaín mRNA uathlógach bunaithe ar gp100, tyrosinase, PRAME, MAGE-A3, IDO, agus sócháin tiománaithe meall eile, luchtaithe ar chealla dendritic, le tabhairt in othair melanoma uveal, i gcomhcheangal le cóireáil thraidisiúnta, i dtriail chéim I ( NCT04335890) [33]. Thairis sin, tá sé mar aidhm ag triail lipéad oscailte céim I (NCT05264974) [50], atá sceidealta chun earcaíocht othar a thionscnamh in 2023, iniúchadh a dhéanamh ar infhulaingteacht vacsaín nanacháithníní mRNA meall uathlógacha i gcéim IIIB d’othair melanoma céim IV, tar éis athiompaithe galair in ainneoin aidiúvach. imdhíonteiripe. Táthar ag súil go gcuirfear an staidéar i gcrích in 2027 [50].

4. Conclúidí agus Ionchais don Todhchaí

sochair fhorlíonadh cistanche-conas a neartú chóras imdhíonachta

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Le linn na paindéime COVID{0}}, rinneadh dianstaidéar ar vacsaíní mRNA, rud a léirigh an poitéinseal atá ag an teicneolaíocht úrscothach seo chun cóireáil meileanóma a nuáil. Léirigh turgnaimh mhúnla ainmhithe agus trialacha cliniciúla torthaí geallta, ag leagan síos cúlra láidir le haghaidh taighde níos córasaí sna blianta amach romhainn. Tá sé d'aidhm ag triail KEYNOTE-942, go háirithe, vacsaín mRNA a chomhcheangal le coscaire imdhíonachta seicphointe, an chéad cheann eile ríthábhachtach a bhaint amach i gcóireáil mheileanóma. I measc na gcríochphointí tábhachtacha do thaighde saotharlainne agus cliniciúil amach anseo a imscrúdódh teiripí ailse atá bunaithe ar mRNA bheadh:

1. Próitéiní an-imdhíon-ghineacha a shainaithint, bíodh chemokines nó antaiginí a bhaineann le meall, a cheadóidh spreagadh chóras imdhíonachta níos éifeachtaí agus níos sainiúla, gan cur isteach ar ghnáthchealla.

2. Saineolas a fhorbairt maidir le heolas agus bonneagar chun vacsaíní mRNA níos cobhsaí a tháirgeadh a bheidh in ann éalú ó dhíghrádú luath, a riar go sábháilte, a tháirgeadh go tráthúil, agus a dháileadh ar scála mór.

3. Infhulaingteacht na meascán féideartha de vacsaíniú mRNA le coscairí seicphointe imdhíonachta agus fiú ceimiteiripe nó radaiteiripe; ach freisin a n-éifeachtacht maidir le freagairt oibiachtúil, athiompaithe galair nó cosc ​​ar dhul chun cinn, marthanacht iomlán, agus cáilíocht beatha na n-othar.

4. Buntáiste cliniciúil vacsaínithe mRNA-bhunaithe sa suíomh cóireála méadastatach, aidiúvach agus neoadjuvant, agus i gcóireáil chéad nó dara líne agus ina dhiaidh sin.

Toisc go bhfuil na ceisteanna thuas fós le freagairt, ba cheart go mbeadh lianna cleachtacha ar an eolas faoi staidéir earcaíochta chun othair a chur ar an eolas, ag tabhairt an deis dóibh a bheith cláraithe agus cógais reatha atá bunaithe ar theicneolaíocht a fháil.

Tagairtí

1. Brenner, S.; Jacob, F.; Meselson, M. Idirmheánach éagobhsaí a iompraíonn faisnéis ó ghéinte go ribeasóim do shintéis próitéine. Dúlra 1961, 190, 576–581. [CrossRef] [PubMed]

2. Wolff, JA; Malone, RW; Williams, P.; Chong, W. ; Acsadi, G. ; Eanaigh, A.; Felgner, PL Aistriú géine díreach isteach i matán luiche in vivo. Eolaíocht 1990, 247 Cuid 1, 1465–1468. [CrossRef]

3. Baklaushev, VP; Cill Peileáin, A.; Petkov, S.; Abakumov, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, GM; Latanova, AA; Gubskiy, IL; Zabozlaev, FG; Starodubova, ES; et al. Ligeann Sloinn Luciferase Íomháú Bithluminescence Ach cuireann sé Teorainneacha ar an Múnla Ailse Cíche (4T1) den Luch Ortatopach. Sci. Ionadaí 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE; Hornig, YS; Oei, Y. ; Dusich, J. ; Purchio, T. Línte cille ailse brollaigh daonna bithluminescent a cheadaíonn braite tapa agus íogair in vivo siadaí mamaire agus meitéisí iolracha i lucha easpa imdhíonachta. Ailse Cíche Res. 2005, 7, R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.; Sumerel, L. ; Píc, MJ; Seonag, F.; Benjamin, R.; Lu, D.; Curiel, DT Tréithriú veicteoir teachtaire vacsaín polynucleotide RNA. Ailse Res. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoon, DS; Huang, SK; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. Vacsaín melanoma RNA: ionduchtú díolúine antitumor trí imdhíonadh 100 mRNA glycoprotein daonna. Hum. Gene Ther. 1999, 10, 2719–2724. [CrossRef]

7. Boczkowski, D.; Náir, SK; Snyder, D.; Gilboa, E. Is cealla láidre le cur i láthair antaiginí in vitro agus in vivo iad cealla dendritic a bhíonn bíogacha le RNA. J. Cait. Med. 1996, 184, 465–472. [CrossRef]

8. Sahin, U.; Karikó, K.; Türeci, Ö. Teiripíocht mRNA-bhunaithe - Aicme nua drugaí a fhorbairt. Nat. Diosca Drugaí An tUrr. 2014, 13, 759–780. [CrossRef]

9. Pardi, N . ; Ó hÓgáin, MJ; Porter, FW; Weissman, D. vacsaíní mRNA – Ré nua sa vacsaíniú. Nat. Diosca Drugaí An tUrr. 2018, 17, 261–279. [CrossRef]

10. Polacán, FP; Tomás, SJ; Kitchin, N. ; Absalon, J. ; Gurtman, A. ; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. Sábháilteacht agus éifeachtúlacht na vacsaíne BNT162b2 mRNA COVID-19. N. Béarla. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

11. Shroff, RT; Chalasani, P. ; Wei, R.; Pennington, D.; Quirk, G. ; Schoenle, MV; Peyton, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ; Jergovi´c, M.; et al. Freagraí imdhíonachta ar dhá agus trí dháileog den vacsaín mRNA BNT162b2 i ndaoine fásta le siadaí soladacha. Nat. Med. 2021, 27, 2002–2011. [CrossRef]

12. Jackson, LA; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Machéin, M. ; Coler, RN; McCullough, MP; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; et al. Vacsaín mRNA i gcoinne réamhthuarascáil SARS-CoV2d. N. Béarla. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [CrossRef]

13. Iabharún, C. ; Ó hÓgáin, DT; Yu, D.; Delahaye, NF; Ulmer, JB Meicníocht gníomhaíochta vacsaíní mRNA-bhunaithe. Vacsaíní Saineolaithe Ath. 2017, 16, 871–881. [CrossRef]

14. Tomba'cz, I. ; Weissman, D.; Pardi, N. Vacsaíniú le RNA teachtaire: Rogha a bhfuil tuar dóchais inti seachas vacsaíniú DNA. Modhanna Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L. ; Zhang, Y.; Huang, L. vacsaín mRNA le haghaidh imdhíonteiripe ailse. Mol. Ailse 2021, 20, 41. [CrossRef]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R. ; Anderson, DG Dul chun cinn cliniciúil vacsaíní mRNA agus imdhíonteiripe. Nat. Biteicneolaíocht. 2022, 40, 840–854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Srianadh HLA i dtrialacha cliniciúla a shárú: Monatóireacht imdhíonachta ar theiripe DC arna luchtú ag mRNA. Oncoimdhíoneolaíocht 2012, 1, 1392–1394. [CrossRef]

18. Xu, S. ; Yang, K.; Li, R. ; Zhang, L. mRNA Ré-Meicníochtaí Vacsaín, Ardán Drugaí agus Ionchas Cliniciúil. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. Xie, N. ; Sheáin, G. ; Gao, W.; Huang, Z.; Huang, C. ; Fu, L. Neoantigens: Spriocanna geallta le haghaidh teiripe ailse. Tarchur Comhartha. Sprioc Ther. 2023, 8, 9. [CrossRef]

20. Liu, CC; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, DJ Tumour-ghaolmhara antaiginí agus a bhfeidhmeanna frith-ailse. Eur. J. Cancer Care 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. Cosentino, M. ; Marino, F. Ag Tuiscint ar Chógaseolaíocht na Vacsaíní mRNA COVID-19: Ag Imirt Dísle leis an Spíc? Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S. ; Yuan, R.; Engleman, EG Coscairí Seiceála Imdhíonachta um Chóireáil Ailse: Tionchar Cliniciúil agus Meicníochtaí Freagartha agus Friotaíochta. Ann. An tUrr. Pathol. 2021, 16, 223–249. [CrossRef] [PubMed]

23. Larcáin, J. ; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalez, R.; Grób, JJ; Rutkowski, P.; Lao, CD; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J. ; Dummer, R. ; et al. Marthanas Cúig Bliana le Comhcheangailte Nivolumab agus Ipilimumab in Ard Mheileanóma. N. Béarla. J. Med. 2019, 381, 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. Patel, SP; Kurzrock, R. PD-L1 Léiriú mar Bhithmharcóir Thuarthach in Imdhíonteiripe Ailse. Mol. Ailse Ther. 2015, 14, 847–856. [CrossRef]

25. Fundytus, A.; Booth, CM; Tannock, IF Cé chomh híseal is féidir leat dul? Slonn PD-L1 mar bhithmharcóir i dtrialacha imdhíonteiripe ailse. Ann. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; Fear maith, A. ; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. Na Dúshláin a bhaineann le hUalach Mútach Meall mar Bhithmharcóir Imdhíonteiripe. Cill Ailse 2021, 39, 154–173. [CrossRef]

27. Chan, TA; Yarchoan, M.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA; Stenzinger, A .; Peters, S. Ualach sóchán siadaí a fhorbairt mar bhithmharcóir imdhíonteiripe: Fóntas don chlinic oinceolaíochta. Ann. Oncol. 2019, 30, 44–56. [CrossRef]

28. Fada, H. ; Jia, Q. ; Wang, L.; Fang, W. ; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z. ; Huang, J. ; Zhou, L.; et al. Déanann cealla myeloid difreáilte réamhtheachtaithe éiritime-spreagtha erythroid idirghabháil a dhéanamh ar imdhíonadh agus laghdaítear éifeachtúlacht cóireála frith-PD-1/PD-L1. Cill Ailse 2022, 40, 674–693.e7. [CrossRef]

29. Garcia Garcia, CJ; Huang, Y. ; Fuentes, NR; Turner, MC; Monberg, ME; Lín, D.; Nguyen, ND; Fujimoto, TN; Zhao, J.; Laoi, JJ; et al. Rialaíonn Stromal HIF2 Forlíonadh Imdhíonachta i Micrea-thimpeallacht Ailse Paincréasach. Gaistreintreolaíocht 2022, 162, 2018–2031. [CrossRef]

30. Wu, Y. ; Yi, M.; Niu, M. ; Mei, Q. ; Wu, K. Cealla suppressor díorthaithe Myeloid: Sprioc atá ag teacht chun cinn le haghaidh imdhíonteiripe frith-ailse. Mol. Ailse 2022, 21, 184. [CrossRef]

31. Bernardo, M.; Tolstykh, T.; Zhang, YA; Bangari, DS; Cao, H.; Heil, KA; Laoi, JS; Malkova, NV; Malley, K. ; Marquez, E.; et al. Léiríonn samhail thurgnamhach d’fhrithsheasmhacht in aghaidh PD-1 gníomhachtú conairí TGFß agus Notch agus tá sé íogair d’imdhíonteiripe mRNA áitiúil. Oncoimdhíoneolaíocht 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M. ; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C. ; Stucci, LS; Cives, M. ; Silvestris, F. Imghabháil an Chórais Imdhíonachta mar Shainmharc Dul Chun Cinn Meileanóma: Ról na gCeall Dendritic. Tosaigh. Oncol. 2019, 9, 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmuth, AM; Dorkin, JR; Mistéal, MJ; Fenton, OS; Jaklenec, A.; Anderson, DG; Langer, R. ; Blankschtein, D. Nanacháithníní Lipid MRNA Seachadadh le haghaidh Imdhíonteiripe Potent Cancer. Nano Lett. 2017, 17, 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. Wang, Y. ; Zhang, L.; Xu, Z.; Miao, L. ; Huang, L. mRNA Spreagann Vacsaín a bhfuil Imshuíomh Seiceála Sonrach Antaigin ann Freagra Imdhíonachta Feabhsaithe i gcoinne Melanóma Bunaithe. Mol. Ther. 2018, 26, 420–434. [CrossRef]

35. Zhang, H. ; Tú, X.; Wang, X. ; Cui, L. ; Wang, Z.; Xu, F.; Li, M. ; Yang, Z.; Liu, J.; Huang, P.; et al. Cuireann seachadadh na vacsaíne mRNA le hábhar cosúil le lipid le héifeachtúlacht fhrith-tumaí trí chomharthaíocht gabhdóra dola 4. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2021, 118, e2005191118. [CrossRef]

36. Li, Q. ; Ren, J.; Liu, W.; Jiang, G. ; Hu, R. CpG Oligodeoxynucleotide Forbraíodh chun Freagraí Imdhíonachta Príomhúla a Ghníomhachtú Chun Éifeachtaí Antitumoral i gComhcheangal le Vacsaín Ailse mRNA Neoantigen-Bunaithe. Drugaí Des. Dev. Ther. 2021, 15, 3953–3963. [CrossRef]

37. Chen, J. ; Sea, Z.; Huang, C. ; Qiu, M.; Amhrán, D.; Li, Y. ; Xu, Q. Tá nód limfe trí mheán na nana-cháithníní ag díriú ar sheachadadh vacsaín mRNA ailse mar thoradh ar fhreagairt láidir cille CD8 móide T. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. Chu, W. ; Pak, BJ; Bani, MR; Kapoor, M.; Lu, SJ; Tamir, A. ; Kerbel, RS; Ben-David, Y. Próitéin a bhaineann le Tyrosinase 2 mar idirghabhálaí d'fhriotaíocht shonrach meileanóma in aghaidh cis-diamminedichloroplatinum(II): Impleachtaí teiripeacha. Oncogene 2000, 19, 395–402. [CrossRef]

39. Sé, M. ; Huang, L. ; Ho, X.; Zhong, C.; Bachir, ZA; Lan, M.; Chen, R.; Gao, F. Seachadadh ubhchruthach éifeachtach ag baint úsáide as ardán micellar ilfheidhmeach úrscéal le haghaidh imdhíonteiripe melanoma spriocdhírithe. Int. J. Pharm. 2019, 560, 1–10. [CrossRef]

40. Kyte, JA; Mu, L. ; Aamdal, S.; Kvalheim, G. ; Dueland, S.; Hauser, M.; Gullestad, HP; Ryder, T. ; Lislerud, K.; Hammerstad, H.; et al. Triail Chéim I/II ar theiripe melanoma le cealla dendritic a aistrítear le meall-mRNA uathlógach. Ailse Gene Ther. 2006, 13, 905–918. [CrossRef]

41. Kyte, JA; Kvalheim, G. ; Lislerud, K.; Thor Straten, P.; Dueland, S.; Aamdal, S.; Gaudernack, freagraí cille G. T in othair melanoma tar éis vacsaínithe le cealla dendritic aistrithe meall-mRNA. Imdhíonacht Ailse. Imdhíonachta. 2007, 56, 659–675. [CrossRef]

42. Weide, B. ; Pascolo, S.; Scheel, B. ; Derhovanessian, E.; Pflflugfelder, A .; Eigentler, TK; Pawelec, G. ; Hoerr, I.; Rammensee, HG; Garbe, C. Instealladh díreach de mRNA cosanta protamine: Torthaí ar thriail vacsaínithe céim 1/2 in othair melanoma meiteastatach. J. Imdhíonachta. 2009, 32, 498–507. [CrossRef] [PubMed]

43. Wilgenhof, S.; Van Nuffel, AM; Corthals, J. ; Heirman, C. ; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I.; Verfaillie, G. ; Vandeloo, J.; et al. Vacsaíniú teiripeach le vacsaín cealla dendritic leictreaphlátáilte mRNA uathlógach in othair a bhfuil meileanóma chun cinn acu. J. Imdhíonachta. 2011, 34, 448–456. [CrossRef] [PubMed]

44. Benteyn, D. ; Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Corthals, J. ; Herman, C.; Neyns, B. ; Thielemans, K.; Bonehill, A. Tréithriú CD8 móide freagraí T-chealla i suíomhanna forimeallacha fola agus instealladh craiceann othar melanóma a chóireáiltear le cealla dendritic uathlógacha leictreaphlátáilte mRNA (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [CrossRef]

45. Wilgenhof, S.; Corthals, J. ; Van Nuffel, AM; Benteyn, D.; Heirman, C. ; Cnoc Mhuire, A. ; Thielemans, K.; Neyns, B. Toradh cliniciúil fadtéarmach na n-othar meileanóma cóireáilte le teiripe cille dendritic leictreaphlátáilte teachtaire RNA tar éis resection iomlán de metastases. Imdhíonacht Ailse. Imdhíonachta. 2015, 64, 381–388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B.; Claerhout, S.; Carrasco, J. ; Barra, I. ; Corthals, J. ; Wilgenhof, S.; Neyns, B. ; Thielemans, K. TriMix agus antaigin meall mRNA vacsaíniú cille dendritic leictreaphlátáilte móide ipilimumab: Nasc idir gníomhachtú T-chealla agus freagraí cliniciúla i melanoma chun cinn. J. Imdhíonachta. Ailse 2020, 8, e000329. [CrossRef]

47. Arance Fernandez, AM; Baurainn, J.-F.; Vulsteke, C.; Rutten, A.; Soria, A. ; Carrasco, J. ; Neyns, B. ; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. Staidéar céim I (E011-MEL) ar imdhíonteiripe mRNA bunaithe ar TriMix (ECI-006) in othair meileanóma athchurtha: Anailís ar shábháilteacht agus imdhíon-ghineacht. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [CrossRef]

48. Ping, H. ; Yu, W.; Gong, X. ; Tong, X. ; Lín, C. ; Chen, Z.; Cai, C. ; Guo, K.; Ke, H. Anailís ar antaiginí meall melanoma agus subtypes imdhíonachta d'fhorbairt vacsaín mRNA. Imscrúdú. Drugaí Nua 2022, 40, 1173–1184. [CrossRef]

49. Lorentzen, CL; Haanen, JB; Bhuail, Ö.; Svane, IM Dul chun cinn cliniciúil agus trialacha leanúnacha ar vacsaíní mRNA le haghaidh cóireáil ailse. Lancet Oncol. 2022, 23, 450–e458. [CrossRef]

50. ClinicalTrials.gov. Ar fáil ar líne: https://www.clinicaltrials.gov/ (ar fáil air an 10 Eanáir 2023).

51. Fógraíonn Moderna agus Merck mRNA-4157/V940, Vacsaín Ailse mRNA Pearsanta Imscrúdaithe, i gComhcheangal le KEYTRUDA®(Pembrolizumab), Críochphointe Éifeachtúlachta Príomhúil i gCéim 2b KEYNOTE-942 Triail. Ar fáil ar líne: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-effificacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (ar rochtain an 13 Nollaig 2022).

52. Briseadh chun cinn i mRNA Vacsaíní le haghaidh Meileanóma. Ar fáil ar líne: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (ar rochtain an 10 Eanáir 2023).

53. mRNA Vacsaín Plus KEYTRUDA®Improve Melanoma Survival. Ar fáil ar líne: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (ar rochtain an 10 Eanáir 2023).