Gabhdóirí estrogen agus estrogen i ngalar duáin cuid 1

Teibí

Tá gortú duáin ghéarmhíochaine (AKI) agus galar duáin ainsealach (CKD) ina mbagairtí móra ar shláinte dhomhanda laistigh den aois seo. Tá sé molta ag staidéir go bhfuil ról tábhachtach ag gabhdóirí estrogen agus estrogen (ERs) i go leor próisis fiseolaíocha sna duáin. Mar shampla, tá siad ríthábhachtach chun hoiméastáis miteachondrial a chothabháil agus chun an córas endothelin-1 (ET-1) a mhodhnú sa duán. Glacann estrogen páirt i ndeisiú agus athghiniúint duáin trína gabhdóirí. Glacann estrogen páirt freisin i rialáil hoiméastáis fosfair trína gabhdóirí sa tubule cóngarach. Bhí baint ag polymorphisms an ré le so-ghabhálacha agus torthaí roinnt galar duánach. Mar thoradh air sin, d’fhéadfadh na conairí comharthaíochta estrogen/ERs athraithe nó dírialaithe cur le galair éagsúla duáin, lena n-áirítear AKI de bharr cúiseanna éagsúla, galar duáin diaibéiteach (DKD), nephritis lupus (LN), nephropathy IgA (IgAN), deacrachtaí CKD. , etc. Tá léirithe ag staidéir thrialacha agus chliniciúla go bhféadfadh éifeachtaí cosanta a bheith ag díriú ar bhealaí comharthaíochta estrogen/ERanna in aghaidh neamhoird duánach áirithe. Mar sin féin, tá go leor fadhbanna gan réiteach fós san eolas maidir le róil estrogen agus ERanna i ngalar duáin ar leith. Tá gá le tuilleadh taighde chun solas a chur ar an réimse seo agus chun teacht ar theiripí a bhaineann go sonrach le cosáin le haghaidh galar duáin a chumasú.

STAIR AIRTEAGAL

Faighte 18 Nollaig 2020 Athbhreithnithe 3 Márta 2021 Glactha an 6 Márta 2021

EOCHAIRFHOCAL

estrogen; gabhdóirí estrogen (ERs); galair duáin; gortú duáin géarmhíochaine (AKI); galar duáin ainsealach (CKD)

Réamhrá

Cé go meastar go clasaiceach é estrogen mar hormón atáirgthe i speicis mhamach, tá ról tábhachtach aige freisin i go leor próisis fiseolaíocha eile (m.sh., fás cille, forbairt agus idirdhealú, homeostasis lipid agus glúcóis, feidhm endocrine duánach, feidhm imdhíonachta, etc.) [ 1–5]. Déantar éifeachtaí estrogen i gcoinníollacha fiseolaíocha agus paiteolaíocha a idirghabháil ag dhá rang gabhdóirí struchtúracha éagsúla, eadhon, receptor estrogen (ER) a / b agus receptor estrogen ceangailte le próitéin G (GPER) [6]. Tá baint ag estrogen agus a ghabhdóirí le forbairt agus dul chun cinn galair éagsúla, lena n-áirítear ailse, oistéapóróis, endometriosis, neamhoird neurodegenerative, chomh maith le galair cardashoithíoch, meitibileach agus uath-imdhíon [7-12].

Tá gortú duáin ghéarmhíochaine (AKI) agus galar duáin ainsealach (CKD) ag bagairt go mór ar shláinte an domhain. Cuireann an caidreamh idirspleách idir AKI agus CKD castacht bhreise leis an bpictiúr cliniciúil [13]. Mhol staidéir turgnamhacha agus chliniciúla le déanaí go bhfreastalaíonn estrogen agus ERanna ar róil phaitifiseolaíocha i galair duáin, lena n-áirítear AKI, galar duáin diaibéitis, nephritis lupus, nephropathy IgA, deacrachtaí CKD, etc. galair duáin. Pléimid freisin struchtúir, feidhmeanna, meicníochtaí, agus modhnú ERanna, ag soláthar an bonn le haghaidh idirghabhálacha teiripeacha féideartha.

De réir staidéir ábhartha, is luibh traidisiúnta Síneach é cistanche a úsáideadh leis na céadta bliain chun galair éagsúla a chóireáil. Tá sé cruthaithe go heolaíoch go bhfuil airíonna frith-athlastacha, frith-aosaithe agus frithocsaídeacha aige. Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil cistanche tairbheach d'othair atá ag fulaingt ó ghalar duáin. Is eol go laghdóidh comhábhair ghníomhacha cistanche athlasadh, go bhfeabhsaítear feidhm na nduán agus go n-athbhunaítear cealla duáin lagaithe. Mar sin, is féidir buntáistí móra a thabhairt d’othair trí chistín a chomhtháthú laistigh de phlean cóireála galar duáin agus a riocht á bhainistiú. Cuidíonn Cistanche le próitéiniúra a laghdú, íslíonn sé leibhéil BUN agus creatinine, agus laghdaítear an baol go ndéanfar tuilleadh damáiste duáin. Ina theannta sin, cabhraíonn cistanche freisin le leibhéil colaistéaról agus triglyceride a laghdú a d'fhéadfadh a bheith contúirteach d'othair a bhfuil galar duáin orthu.

Cuidíonn airíonna frithocsaídeacha agus frith-aosaithe Cistanche leis na duáin a chosaint ó ocsaídiú agus damáiste de bharr fréamhacha saor in aisce. seofeabhsaíonn sláinte duáinagus laghdaíonn sé na rioscaí a bhaineann le haimhréití a fhorbairt.CistancheCuidíonn sé freisin leis an gcóras imdhíonachta a threisiú, rud atá riachtanach chun ionfhabhtuithe duáin a chomhrac agus chun sláinte na nduán a chur chun cinn. Trí leigheas luibhe traidisiúnta na Síne agus leigheas nua-aimseartha an iarthair a chomhcheangal, iad siúd atá ag fulaingt ógalar duáincur chuige níos cuimsithí a bheith acu chun an riocht a chóireáil agus a gcáilíocht beatha a fheabhsú. Ba cheart Cistanche a úsáid mar chuid de phlean cóireála ach níl sé le húsáid mar mhalairt ar ghnáthchóireáil leighis.

Cliceáil ar Cá háit is Féidir Liom Cistánach a Cheannach Le hAghaidh Galar Duán

Iarr tuilleadh:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Struchtúir agus feidhmeanna ERanna

Mar bhaill den teaghlach receptor núicléach, faightear ERanna go príomha sa núicléas, ach freisin an cíteaplasma agus mitochondria [14]. Is éard atá sa subfamily ER clasaiceach go príomha ná ERa agus ERb [15]. Tá an dá cheann acu comhdhéanta de shé fhearann ​​feidhme A–F. Tá feidhm idirghníomhaithe neamhspleách ligand-1 (AF-1) i bhfearann ​​​​teirminéal NH2-A/B). Is fiú a thabhairt faoi deara go n-athraíonn cumas trasghníomhaithe AF-1 ar bhealach ligand-, cineál-ceall, agus tionscnóir-shonrach [3]. Ceanglaíonn an fearann ​​C (fearann ​​ceangailteach DNA) le móitífeanna DNA ar a dtugtar eilimintí freagartha estrogen (EREanna). Tá páirt aige freisin, go pointe beag, i gcobhsaíocht dimerization ER [3]. Is réigiún insí é an fearann ​​D idir na fearainn C agus E. Tá baint aige le hathruithe comhfhoirmithe ER, idirghníomhú le fachtóirí trascríobh eile, traslonnú núicléach, agus modhnuithe iar-aistrithe [16-18]. Aithnítear an fearann ​​E mar an bhfearann ​​​​cheangailteach ligand (LBD) agus príomh-chomhéadan dimerization an ghabhdóra, ina bhfuil feidhm gníomhachtaithe ligand-spleách AF-2 [19,20]. Is é an fearann ​​​​F an réigiún is lú caomhnaithe le héagsúlacht ard, agus níl réigiún den sórt sin i go leor gabhdóirí núicléacha [3]. Tá leibhéal ard caomhnaithe i bpáirt ag ERa agus ERb ina bhfearainn C agus E, agus tá na fearainn eile níos éagsúlaí [21]. Tá gá le héifeacht sineirgisteacha AF1 agus AF2 sa rialachán tras-aistrithe arna idirghabháil ag an dá ghabhdóir [22,23]. Mar sin féin, ní léir fós conas a rialaíonn ligands gníomhaíochtaí AF{-1 agus AF{{{-2 go comhoibríoch. Léiríodh i staidéir le déanaí go bhfuil eilimint fheidhm choiscthe AF{-2 san AF{-1 agus go ndéantar AF{-1 a rialú ar mhodh AF{-2-spleách [24,25].

ré

I ndaoine, tá ERa ionchódaithe ag an géine ESR1, atá suite ar chrómasóim 6, lócas 6q25.1 [26]. Cuirtear ERa in iúl go príomha i orgáin ghnéis (cíche, uterus agus ovary, testes, epididymis, stroma prostatic), cnámh, ae, fíochán saille, cardashoithíoch, agus lárchóras na néaróg (CNS) [27,28]. Áirítear leis an clasaiceach fad iomlán 67 kDa ERa fearann ​​ceangailteach DNA, fearann ​​ceangailteach ligand, agus dhá fheidhm gníomhachtaithe tras-aistrithe (AF-1 agus AF-2) [3]. Ina theannta sin, sainaithníodh dhá isfhoirm níos giorra (46 kDa ERa46 agus 36 kDa ERa36). Tá easnamh ar an réigiún críochfoirt N ag ERa46 lena gcumhdaítear AF-1, ach níl AF-1 agus AF-2 araon ag ERa36 agus ionchódaíonn seicheamh aimínaigéad uathúil 29 [29,30].

Thángthas ar ról feidhmiúil ERa ar dtús i gcás cliniciúil nuair a d'fhorbair fear a raibh sóchán aige sa ghéine ERa siondróm meitibileach roimh am agus trom [31]. Aithnítear anois gur príomh-rialtóir homeostasis fuinnimh agus meitibileacht glúcóis é ERa agus go bhféadfadh an cosán ERa a bheith ina sprioc teiripeach féideartha chun friotaíocht inslin a chosc nó a chóireáil, diaibéiteas mellitus cineál 2, agus galair ae sailleacha neamh-alcólacha [16 ,32]. Ar an láimh eile, tá ERa nasctha le héagsúlacht ailsí agus metastases, lena n-áirítear ailse chíche, ailse cheirbheacsach, carcinoma scamhóg, agus ailse próstatach [33-36].

ERb

I ndaoine, tá ERb ionchódaithe ag an géine ESR2, atá suite ar chrómasóim 14 (14q23–24), agus tá cúig isfhoirmeacha (ERb1-5) [37] aige. Tá na cúig isoform seo ann mar thoradh ar spliceáil mhalartach ar an eason códaithe deiridh (exon 8). Is fiú a thabhairt faoi deara gurb é ERb1 an t-aon isfhoirm lánfheidhm leis an LBD dúchais agus nach bhfuil gníomhaíochtaí dúchasacha ag na isfhoirmeacha eile ina bhfoirmeacha homadiméireacha ach gur féidir leo heitidiméiriú le ERb1 agus trasghníomhú spreagtha ERb a fheabhsú i ligand-spleách. modh [38,39]. Tá dáileadh fíocháin níos leithne ag ERb agus a isoforms ná ERa agus cuirtear in iúl iad go príomha le linn forbairt suthach agus san epithelium prostatic, lamhnán, ubhagán, colon, scamhóg, fíochán saille, córas imdhíonachta, córas cardashoithíoch, agus CNS [27,40,41] .

Cosúil le ERa, tá baint ag ERb le difreáil cheallacha, bithfhuinneamh mitochondrial, meitibileacht lipid agus glúcóis, caiteachas fuinnimh, etc. [42-44]. Meastar go ginearálta gur géine suppressor meall é ERb agus déantar a léiriú a dhírialú in ailsí éagsúla [45-47]. Tá feasacht ag méadú go bhféadfadh díriú go roghnach ar bhealaí comharthaíochta ERb a bheith úsáideach i gcóireáil roinnt galair athlastacha agus iomadú [48,49]. Tacaíonn staidéir leis an smaoineamh gur féidir agonists ERb a úsáid go réasúnach i teiripe athsholáthair hormóin, ailse próstatach agus drólainne luathchéime, an córas imdhíonachta a shochtadh gan éifeachtaí diúltacha ar chnámh, agus neuroprotection [50].

GPER

Le fiche nó tríocha bliain anuas, mhol staidéir, seachas na gabhdóirí steroid clasaiceacha ERa agus ERb, go ndéanann an receptor estrogen GPER-chúpláilte le próitéin (GPER, ar a dtugtaí GPR30 roimhe seo) idirghabháil freisin ar éifeacht estrogen i gcosán comharthaíochta tapa [51-53] . Mar bhall den superfamily gabhdóirí cúpláilte G-próitéin, tá GPER logánaithe go príomha laistigh de seicní intracellular sa chuid is mó de na cineálacha cille [54]. Tá sé in iúl go forleathan i bhfíocháin agus orgáin iomadúla, lena n-áirítear na soithí, muscle chnámharlaigh, inchinn, croí, duáin, briseán, agus orgáin atáirgthe [55,56]. Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil baint ag GPER le go leor freagraí fiseolaíocha, lena n-áirítear cothabháil tonicity soithíoch agus brú fola, atáirgeadh, meitibileacht lipid agus glúcóis, freagairtí imdhíonachta agus athlastacha, etc. [57-60]. Mar shampla, léirigh lucha gan GPER siondróim meitibileach, mar shampla otracht, lamháltas glúcóis lagaithe, nó dyslipidemia [59,61]. D'fhéadfadh modhnú cógaseolaíochta GPER maireachtáil cille pancreatach a chur chun cinn agus caoinfhulaingt glúcóis a fheabhsú [62,63]. Déantar éifeachtaí GPER a idirghabháil trí bhealaí comharthaíochta iolracha, lena n-áirítear gníomhachtú adenylyl cyclase (AC) / protein kinase A (PKA), receptor fachtóir fáis eipideirm (EGFR), kinases PI3, chomh maith le kinase extracellular rialaithe comharthaí (ERK). cosáin agus cosáin G próitéin-chúpláilte [64].

Meicníochtaí gníomhaíochta estrogen

Déantar meicníochtaí gníomhaíochta estrogen a chatagóiriú i gceann clasaiceach (genomic) agus tapa (neamh-genomic). Sa chosán clasaiceach, ceanglaíonn estrogen leis na ERanna sa chíteaplasma, rud a fhágann go dtiocfaidh maolú ER agus trasghluaiseacht chuig an núicléas, áit a n-idirghníomhaíonn an coimpléasc estrogen-ER le seichimh ERE i spriocghéinte [16]. Tarlaíonn an próiseas seo de ghnáth laistigh de uaireanta [65]. Le blianta beaga anuas, áfach, tuairiscíodh éifeachtaí tapa nó 'neamh-genómacha' estrogen (ar a dtugtar comharthaíocht steroid neamhnúicléach nó membrane-tionscanta freisin) [66]. Tarlaíonn sé seo tríd an ER atá suite sa membrane plasma nó in aice leis, nó trí phróitéiní estrogen-ceangailteach eile a bhaineann le membrane plasma neamh-ER, a thógann soicind nó nóiméad de ghnáth [67]. Aithníodh GPER mar cheann de na príomhghabhdóirí íogaire estrogen atá freagrach as gníomh tapa neamh-genomic estrogen [68]. Léirítear na cosáin chomharthaíochta estrogen clasaiceacha (genómacha) agus neamhghéanómacha i bhFíor 1 [22,69].

Modhnú ERanna

Is antiestrogens iad modulators receptor estrogen roghnach (SERMs) atá deartha chun dul san iomaíocht le gníomhaíocht estrogen agus modhnú ER ar bhealach a bhaineann go sonrach le fíocháin [70,71]. Mar shampla, is féidir le tamoxifen éifeacht fhrithbheartaíoch a léiriú ar fhíocháin mhamach, ach is féidir le héifeachtaí agonistic a bheith aige ar fhíocháin eile mar an uterus, cnámh agus croí [72]. Feidhmíonn Raloxifene mar agonist estrogen i cnámh agus antagonist estrogen i útarach agus fíocháin chíche [73]. Mar an gcéanna, feidhmíonn bazedoxifene mar antagonist íon sa chíche agus agonist sa chnámh [74]. Ós rud é gur fachtóirí trascríobh núicléacha iad ERanna a bhfuil baint acu le próisis éagsúla fiseolaíocha agus phaiteolaíocha a rialáil i ndaoine, d’fhéadfadh go mbeadh modhnú na ngabhdóirí ag SERManna nó ag agónaithe/antagonists chun leasa galair éagsúla a chosc agus a chóireáil [27].

Estrogen agus ERs i galair duáin

Géarghortú duáin (AKI)

Difríochtaí inscne in eipidéimeolaíocht AKI

Tá méadú seasta ag teacht ar mhinicíocht AKI, go háirithe i measc othair scothaosta san ospidéal [75]. Mhol staidéir eipidéimeolaíocha go raibh rátaí mortlaíochta othar AKI i suíomhanna ospidéil (lena n-áirítear aonaid dianchúraim) sa raon ó 17.5 faoin gcéad go 64.7 faoin gcéad [75,76]. Mar shiondróm cliniciúil leathan a chuimsíonn etiologies éagsúla, tá AKI tréithrithe ag laghdú tobann ar an ráta scagacháin glomerular, a bhaineann le galracht ard agus mortlaíocht [77]. I measc na etiologies éagsúla tá azotemia réamh-duánach, neacróis tubular géarmhíochaine, nephritis géarmhíochaine glomerular / interstitial, galair duánach vasculitic géarmhíochaine, nephropathy bacach iar-duánach géarmhíochaine, agus foirmeacha measctha [78].

Tá sé léirithe ag staidéir chliniciúla go bhféadfadh éagsúlachtaí gnéis tionchar a imirt ar an so-ghabhálacht, an dul chun cinn agus an fhreagairt theiripeach ar AKI [79-81] agus go bhféadfadh tionchar cosantach a bheith ag gnéas baineann ar fhorbairt AKI [79,82]. Cé gur mhol staidéar cohóirt siarghabhálach le déanaí ar AKI a rinne casta ar ghéar-thurraing chardaigineach a bhain le hinfarction miócairdiach go raibh baint neamhspleách ag gnéas na mban le mortlaíocht níos airde in ospidéil, luaigh sé go raibh mná le AKI níos sine (74 ± 12 bliain), rud a léirigh an ról féideartha estrogen in AKI [83]. Feiniméan suimiúil eile is ea, i gcomparáid le baineannaigh, go raibh cumas riospráide mitochondrial níos ísle agus droch-chóras cosanta frithocsaídeach ag fireannaigh, ag taispeáint mitochondria ilroinnte agus níos lú [84,85]. Ós rud é go n-imríonn hoiméastáis miteachondrial suaite ról suntasach i bpaitigineas AKI [86], d'fhéadfadh sé seo cuid de na héagsúlachtaí gnéis in AKI a mhíniú. Breathnaíodh démorphism inscne freisin i dturgnaimh ainmhithe áit ar léirigh lucha/francaigh fireann léirithe AKI níos déine ná a gcomhghleacaithe baineanna trí mheicníochtaí éagsúla [87-91].

Rinneadh athbhreithniú córasach le déanaí ar ról an rialtóra faisnéise de chineál cúplála tosta 2 homolog 1 (SIRT1) maidir le hidirghabháil a dhéanamh ar éifeachtaí athchosanta estrogen ar AKI [92]. Thug staidéir thurgnamhacha le fios go gcuireann SIRT1 éifeacht chosanta i gcoinne AKI trí strus ocsaídiúcháin, bithgenesis mitochondrial, meitibileacht fuinnimh, athlasadh, agus apoptosis a rialáil [93-97]. Rinneadh imscrúdú ar an idirghníomhú feidhme idir estrogen/ER agus SIRT1 i múnlaí galair éagsúla. Feidhmíonn estrogen éifeachtaí cosanta i gcoinne athlasadh agus mífheidhm mitochondrial tríd an gcosán ERA/SIRT1 [98,99]. Feidhmíonn SIRT1 mar chomhghníomhaitheoir LET agus tá sé riachtanach chun bealaí comharthaíochta LET a mhodhnú [100]. I dtaca leis sin, tá sé beartaithe go bhféadfadh estrogen trí SIRT1 cosaint a thabhairt ar AKI [92].

Estrogen agus ERs i socruithe AKI

Ischemia duánach-gortú reperfusion (IRI). Is sainairíonna é IRI duánach ná ganntanas sealadach agus athchóiriú ina dhiaidh sin ar sholáthar fola agus seachadadh ocsaigine chuig an duáin, rud a chuir tús le cascáid de fhreagraí ceallacha díobhálacha as a dtiocfaidh giniúint ROS, athlasadh, agus bás cille tubular, as a dtiocfaidh AKI [101,102]. Mar cheann de na príomhchúiseanna le AKI, is minic a tharlaíonn IRI duánach le trasphlandú duáin, hipiteirme iar-oibriúcháin, hemorrhage traumatic, máinliacht cardashoithíoch, gabháil chairdiach, agus athbheochan cardiopulmonary [103-108].

Tá torthaí measctha ag staidéir chliniciúla maidir le hinscne a chomhcheangal le torthaí allograft duáin. Cé gur thug roinnt breathnuithe cliniciúla le tuiscint go raibh feidhm ghreamaithe agus marthanacht níos fearr ag faighteoirí baineanna ná a gcomhghleacaithe fireann, léirigh daoine eile go raibh éagsúlacht ag baint leis an mbaol go bhforbrófaí teip ghreamaithe i measc na mban a bhí srathaithe de réir aoise agus gnéis deontóra [109–112]. Cé nach bhfuil éifeacht na héagothroime inscne i so-ghabhálacht agus pataigineas IRI sna duáin trasphlandáilte chomh maith i ndaoine, léirigh formhór na staidéar turgnamhach go raibh toradh níos fearr ag baineannaigh ar thrasphlandú duáin ná fireannaigh mar gheall ar lamháltas méadaithe IRI [113]. D'fhéadfaí na difríochtaí seo a bhaineann le gnéas in AKI a tharchuirtear le IRI a chur i leith dúlagar an néarchórais báúil duánach le estrogen ingenous agus an leibhéal réigiúnach nó adrenaline laghdaithe ina dhiaidh sin [89,114,115]. De réir mar a bhíothas ag súil leis, forlíonadh estrogen roimh ionduchtú feidhm duáin chosanta IRI i lucha baineann agus fireannaigh neodraithe. Léirigh staidéir freisin gur mhaolaigh riarachán estrogen tar éis gabháil chairdiach agus athbheochan AKI i lucha fireann agus baineann [116,117]. I gcodarsnacht leis sin, cuireann testosterone so-ghabhálacht duáin i leith IRI trí chosc a chur ar ghníomhachtú synthases ocsaíd nítreach (NO) agus comharthaíocht Akt [118]. Go háirithe, bhí an IRI duánach níos measa i lucha cnagála baineann ERa [113].

Tuairiscíodh róil estrogen agus ERanna i meicníochtaí comharthaíochta AKI arna spreagadh ag IRI. IRI duánach maolaithe estrogen trí ghníomhachtú receptor c proliferator-gníomhaithe peroxisome (PPARc), receptor núicléach a bhfuil ról ríthábhachtach aige i gcothabháil hoiméastáis meitibileach duánach [119-121]. Cuireadh cosc ​​ar rótháirgeadh endothelin duánach-1 (ET-1), a bhfuil ról ríthábhachtach aige i dtionscnamh AKI agus an t-aistriú ina dhiaidh sin go CKD trína dhá ghabhdóir ETA agus ETB, le riar estrogen. i bhfrancaigh ar tugadh dúshlán dóibh le IRI [122–125]. Is dócha go ndearna ERb agus GPER1 idirghabháil ar an éifeacht seo sa duán [126,127]. Laghdaigh estrogen athlasadh freisin agus luathaigh sé athghiniúint cille tubular gortaithe i bhfrancaigh fireann tar éis AKI spreagtha ag IRI [128]. I múnla francach uni nephrectomized de IRI, rinneadh an éifeacht ath-chosanta ar estrogen a idirghabháil trí ghníomhachtú cosán PI3K / Akt agus ina dhiaidh sin méadú ar fosfarylation ocsaíd nítreach ocsaíd nítreach (eNOS) sna duáin a raibh tionchar orthu [129]. D'fhéadfadh meicníocht eile a bheith ina antagonism estrogen-mediated ar N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) a cuireadh in iúl i nephrons [130]. Chosain gníomhachtú GPER1 an duán ó IRI freisin trí fheabhas a chur ar fheidhm bhacainn endothelial glomerular agus rialú a dhéanamh ar ábhar NÍL i matán réidh artaire idirlobach duánach agus cealla endothelial [131,132]. Is caidéal sóidiam atá ag brath ar fhuinneamh atá aitheanta go maith é Renal Naþ/Kþ-ATPase a chuidíonn leis an gcothromaíocht leictrilít agus sreabhán a chothabháil trí iompar tuaslagáit áirithe a ionramháil [133,134]. Faoi chúinsí IRI duánach, chuir gníomhaíocht lagaithe Naþ/Kþ- ATPase le stádas hidrealeictreailít neamhghnácha [135,136]. Breathnaíodh difríocht ghnéasach in athruithe na heinsíme seo tar éis IRI duánach, rud a bhí i bhfabhar ról cosantach estrogen i gcobhsaíocht agus modhnú Naþ/Kþ-ATPase ar mhasla duánach éagsúla [137,138].

I dteannta a chéile, léiríonn na torthaí seo go bhfuil démorphism gnéis in AKI arna spreagadh ag an IRI. Mar sin féin, tá an neamhréireacht idir breathnuithe cliniciúla agus torthaí turgnamhacha maidir leis an ngné seo fós le himscrúdú. D'fhéadfadh impleachtaí teiripeacha féideartha a bheith ag estrogen agus ERs maidir le cóireáil IRI duánach, ach léirigh staidéir le déanaí nach dtiocfaidh éifeacht renoprotective estrogen exogenous chun solais ach amháin nuair a riartar ag dáileog os cionn an leibhéil fiseolaíocha [139]. Tá amhras ann freisin an bhféadfaí deireadh a chur le sequelae IRI duánach (ie fiobróis duánach ina dhiaidh sin) de bharr estrogen. Dá bhrí sin, is gá éifeacht theiripeach estrogen agus a analógacha a dhíorthaítear ó na staidéir ainmhithe atá ann cheana a léirmhíniú go cúramach nuair a chuirtear i bhfeidhm iad ar othair dhaonna.

AKI seipteach.Is é AKI de bharr sepsis an phríomhchúis le AKI san aonad dianchúraim (ICU) agus is ionann é agus beagnach leath de na teagmhais AKI go léir, a bhaineann le mortlaíocht mhéadaithe agus galracht [106,140]. Thuairiscigh staidéar ionchasach il-ionad lena n-áirítear othair 1177 ICU le sepsis i 24 tír Eorpach minicíocht 51.2 faoin gcéad de AKI le ráta mortlaíochta de 41.2 faoin gcéad [141]. Staidéar siarghabhálach ilionaid ar [146,148]. Fuair ​​daoine fásta ospidéil na Síne AKI i 47.1 faoin gcéad de chásanna sepsis [142].

Tá torthaí contrártha ag staidéir maidir le ról estrogen in AKI seipteach. Tá Feng et al. fuarthas amach go raibh leibhéil serum estrogen comhghaolú le déine na mífheidhm duánach agus go raibh méadú ar leibhéil estrogen tuartha forbairt AKI nua-thionscanta laistigh de mhí [143]. Mhol anailís posthoc le déanaí ar othair le sepsis ó Mheastóireacht Randamach ar theiripe athsholáthair duánach Gnáthleibhéil versus Leibhéal Méadaithe (RENAL) go raibh baint ag gnéas baineann le maireachtáil fheabhsaithe in othair seipteacha le AKI trom [82]. Tá Trentzsch et al. fuarthas amach go raibh rátaí níos ísle sepsis agus teip duánach ag othair baineann ná fireannaigh tar éis gortú traumatach agus turraing hemorrhagic [144]. Léirigh staidéir ainmhithe freisin go raibh éifeachtaí cosanta ag estrogen agus a modulator roghnaíoch raloxifene ar fheidhm duánach i bhfrancaigh ovariectomized le sepsis trí ghníomhachtú autophagy [145,146]. Léirigh roinnt staidéir réamhchliniciúla go bhféadfadh gníomhachtú ERs (ERa agus ERb go príomha) freagairtí athlastacha a rialáil agus mífheidhm multiorgan de bharr sepsis a rialú [147-149].

Tá na meicníochtaí cruinne atá freagrach as róil estrogen agus ERanna in AKI seipteach fós le soiléiriú. Tá gá le tuilleadh staidéir chun na róil a d’fhéadfadh a bheith ag estrogen agus ERanna maidir le hidirghabháil a dhéanamh ar na difríochtaí inscne in AKI seipteach a aimsiú. Cé gur léirigh tromlach na staidéar turgnamhach na héifeachtaí saibhéalacha a bhíonn ag agónaithe estrogen agus ER ar thoradh cliseadh orgánaigh iolracha de bharr sepsis lena n-áirítear AKI, níor tháinig imscrúduithe cliniciúla ar chomhdhearcadh ina leith seo. Spreagann an bhearna atá fágtha idir an mbinse agus taobh na leapa dúinn na prótacail staidéir chliniciúla éagsúla a chur san áireamh. Mar shampla, féadfaidh stádas hormónach nó leibhéal estrogen othar tráth sepsis difear a dhéanamh ar an toradh cliniciúil [150,151]. Spreagtar staidéir a sholáthraíonn faisnéis maidir le stádas hormónach (frithghiniúnach béil, timthriall míosta, agus teiripe athsholáthair hormóin) nuair a chláraítear othar. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara nach bhfuil sa duán ach ceann amháin den iliomad orgáin atá bainteach le sepsis agus nach mór dul i ngleic le héifeachtaí foriomlána estrogen in orgáin nó córais eile. Chomh maith leis sin, tá athbheochan sreabhán agus antaibheathaigh fós mar phríomhshraith cóireála d’othair le sepsis, agus, dá bhrí sin, féadfar teiripí a bhaineann le estrogen a fhorbairt ar mhaithe le leas an othair aonair.

AKI de bharr drugaí.Is ionann AKI de bharr drugaí agus 0.7 faoin gcéad go 26 faoin gcéad de chásanna le AKI i measc othar san ospidéal [152–154]. D’fhéadfadh drugaí éagsúla a mheitibítear sa duán agus a imréitítear trí scagachán glomerular agus/nó trí thiúblach AKI as meicníochtaí éagsúla [155]. Sna feadáin chóngaracha, méadaíonn iompar apical na aminoglycosides agus iompar basolateral cisplatin an riosca do AKI [156]. Is foirm eile de AKI spreagtha ag drugaí é neifritis ghéarmhíochaine, a fhorbraíonn go hiondúil ó chógais a spreagann frithghníomhú ailléirgeach (m.sh., antaibheathaigh, coscairí caidéil prótóin, drugaí frith-athlastach neamhstéaróideach, etc.) [157-159].

Tá torthaí contrártha ag staidéir maidir leis na héagsúlachtaí inscne sa chlaonadh i leith AKI de bharr drugaí. Cé gur mhol cuid acu go raibh baineannaigh leochaileach do nephratocsaineacht arna spreagadh ag aimínaigicíde agus cisplatin, níor aimsigh daoine eile aon éagsúlachtaí inscne dá leithéid [160-162]. Ar a laghad, i réimse na nephritis interstitial géarmhíochaine spreagtha ag drugaí, léirigh tréithe eipidéimeolaíochta go mór baineann [159,163]. D’fhéadfaí é seo a chur i leith difríochtaí inscne i léiriú iompróirí drugaí ar fheadáin duánach cóngaracha [164]. Mar sin féin, tá saincheist na ndifríochtaí inscne maidir le so-ghabhálacht nephrotoxins i bhfad níos nuaí. Níl aon tionchar ag inscne ar leibhéil próitéine roinnt príomhiompróirí drugaí i samplaí duán daonna, mar a léirigh próitéamaíocht spriocdhírithe crómatagrafaíocht leachtach - mais-speictriméadracht i gcomhar [165,166]. Ar an láimh eile, deimhníodh difríochtaí gnéis i léiriú géinte duáin atá freagrach as meitibileacht drugaí áirithe i staidéir thurgnamhach [164,167]. Mar shampla, d’fhéadfadh baineannaigh láimhseáil níos fearr a dhéanamh ar ghortú feadánach de bharr clóiríd mhearcair mar gheall ar a léiriú duánach méadaithe dá réir ar iompróir anian orgánach 1/3 (OAT1/3) agus ar phróitéin 2 atá bainteach le frithsheasmhacht in aghaidh ildrugaí, rud a fhágann go bhfuil eisfhearadh níos airde mearcair ann agus gur lú an dóchúlacht go dtarlódh sé. AKI [168]. Breathnaíodh patrún gnéas-chleithiúnach ar an léiriú ar OAT2 freisin i duáin lucha agus francach (ie, d'fhéadfaí OAT2 a rialáil le estrogen agus progesterone) [169].

Tá fiosrúchán déanta ar róil estrogen agus ERanna in AKI de bharr drugaí. Léiríodh i staidéir réamhchliniciúla gur léirigh baineannaigh óga go raibh an claonadh laghdaithe i leith AKI cisplatin-spreagtha, ag cur béime ar ról féideartha estrogen [154,170,171]. Thairis sin, bhí éifeachtaí cosanta ag agonist estrogen agus GPER1 G-1 i gcoinne gortú cille epithelial feadánacha daonna a tharlódh le methotrexate [172]. I múnla francach de AKI spreagtha miotail throma, chuir tamoxifen cosc ​​ar thocsaineacht mearcair-spreagtha ar fheidhmeanna mitochondrial a bhí ag brath ar fhuinneamh sa duáin [173]. I gcodarsnacht leis sin, rinne fulvestrant, síos-rialtóir ERa, gortú duáin níos measa i bhfrancaigh le AKI de bharr gentamicin [174,175]. Tá gá le staidéir bhreise chun róil estrogen agus ERanna in AKI de bharr drugaí a chinneadh.

Tá sé bunaithe go maith go bhfuil tubules duánach an-so-ghabhálach do insiltí éagsúla lena n-áirítear raon de dhrugaí a úsáidtear go coitianta [176]. Mar sin féin, tá difríochtaí ar leith ann maidir le leochaileacht drugaí áirithe i measc codanna éagsúla de na tubules nó réigiúin den duán. Ní fios fós an dtugann estrogen nó ERs cosaint chuimsitheach laistigh den duán. Ina theannta sin, is féidir neamhoird orgáin eile cosúil le heipitotocsaineacht agus thrombocytopenia [177,178] a bheith in éineacht le nephropathy arna spreagadh ag drugaí. Dá bhrí sin, tá sé chomh tábhachtach céanna bainistiú a dhéanamh ar na comhghalrachtaí seo. Ba cheart go mbeadh innéacs ard amhrais ag lianna maidir leis na fachtóirí riosca a bhaineann le AKI de bharr drugaí sa mhéid is go bhféadfadh tionchar mór a bheith ag bunchoinníollacha sláinte na n-othar ar an toradh cliniciúil. Ba cheart béim a leagan ar fhachtóirí riosca a cheartú agus ar ghalair bhunúsacha a chóireáil.

Galar Duán Ainsealach (CKD)

Difríochtaí inscne in eipidéimeolaíocht CKD

De réir threoirlínte 2017 KDIGO, sainmhínítear CKD mar neamhghnáchaíochtaí struchtúr nó feidhm duáin, atá i láthair ar feadh níos mó ná 3 mhí, le himpleachtaí sláinte [179]. I measc na bpríomhchúiseanna le CKD tá nephropathy diaibéitis, nephropathy IgA, nephritis lupus, agus nephropathy membranous [180,181].

Thug staidéir eipidéimeolaíocha le fios go raibh meath níos moille ar fheidhm duánach ag baineannaigh ná mar a bhí fireannaigh, b'fhéidir mar gheall ar éifeacht chosanta estrogen nó éifeacht dhochrach testosterone [182,183]. Léirigh staidéir freisin go raibh mná premenopausal (go háirithe iad siúd níos lú ná 45 bliain d'aois) a ndearnadh oophorectomy déthaobhach orthu i mbaol níos airde CKD [184] a fhorbairt, ag cur béime ar éifeacht renoprotective estrogen [185,186]. Ar an láimh eile, tá baint ag CKD féin le mífheidhmiú hypothalamic-pituitary-ovarian, rud a fhágann go dtiocfaidh sos míostraithe níos luaithe i mná úiréime [187]. Dealraíonn sé go bhfeabhsóidh an teiripe athsholáthair hormóin estrogen-bhunaithe mífheidhmiú duánach agus go gcuireann sé moill ar dhul chun cinn CKD in othair iar-menopausal, a d'fhéadfadh a bheith i bpáirt mar gheall ar an méadú ar tháirgeadh duánach NÍL agus ar strus ocsaídiúcháin laghdaithe [188-190]. Mar an gcéanna, léirigh staidéir ainmhithe freisin go raibh dul chun cinn galar duáin níos moille i mná.

Estrogen agus ERs i socruithe CKD

Galar duán diaibéitis (DKD). Mar chasta mhór microvascular de diaibéiteas mellitus, is é DKD an chúis is coitianta le galar duánach céim deiridh (ESRD) i dtíortha forbartha. Tá iarmhairtí tromchúiseacha aonair agus sochaíocha ag DKD, mar gheall ar a ard-galracht, mortlaíocht agus costais chúram sláinte [191]. Tá staidéir chliniciúla maidir leis na difríochtaí gnéas-shonracha i leitheadúlacht agus dul chun cinn DKD neamhréireach. Cé gur thuairiscigh roinnt staidéir go raibh minicíocht níos airde DKD agus ESRD ina dhiaidh sin sa daonra fireannach, mhol roinnt eile go raibh barrachas baineann, nó nach raibh aon difríochtaí den sórt sin [192-194]. D'fhéadfadh prótacail staidéir éagsúla (m.sh., aois, cine, cineálacha diaibéiteas, etc.) agus fachtóirí mearbhall a mhíniú an nasc neamhchinntitheach seo idir gnéas agus DKD [195]. Níl an ról atá ag hormóin ghnéis lena n-áirítear estrogen i suíomh DKD cinntithe fós. Mar sin féin, léirigh tromlach na staidéar go bhfuil éagothroime hormóin gnéis ann i measc othar fireann agus baineann araon a bhfuil diaibéiteas orthu [196,197]. Ar an láimh eile, thacaigh staidéir ainmhithe le coincheap na cosanta duánach i DKD le estrogen [198–200].

Tá imscrúdú déanta ar róil estrogen agus ERanna i DKD. Tuairiscíodh go bhféadfadh easnamh estrogen (ovaryectomy) léirithe paiteolaíocha duánach a dhéanamh níos measa (eg, glomerulosclerosis agus fiobróis tubulointerstitial) i bhfrancaigh le diaibéiteas a tharlódh de bharr streptozotocin (STZ). Laghdaigh forlíonadh estrogen nó raloxifene na hathruithe seo trí shárocsaídiú lipid agus strus ocsaídiúcháin a laghdú [199,201,202]. Ar an gcaoi chéanna, i lucha diaibéitis fireann le orchiectomy nó gan iad, chuir estrogen bac go héifeachtach ar dhul chun cinn DKD (m.sh., glomerulosclerosis laghdaithe, albaminuria, agus hipearscagadh glomerular) [198]. I múnla de DKD spontáineach, mhaolaigh an chóireáil estrogen leathnú mesangial agus ramhrú membrane íoslach glomerular (GBM) ach níor éirigh leis an bpróitéinuria agus glomerulosclerosis a mhaolú i bhfrancaigh fireanna Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty [203]. Léirigh staidéir mheicniúla gur chuir estrogen a éifeacht renoprotective i bhfeidhm ar DKD trí upregulating maitrís metalloproteinase (MMP)-2 agus MMP-9 chun díghrádú maitrís eischeallach (ECM) [204] a luathú. Ina theannta sin, mhaolaigh estrogen albaiminiúria agus sil-leagan ECM trí rialú a dhéanamh ar léiriú athrú fachtóir fáis-b1 (TGF-b1) agus a chonair comharthaíochta iartheachtacha [205]. Ina theannta sin, albaiminuria leasaithe estrogen agus raloxifene araon agus méadú mesangial i lucha db/db ubhagánacha, b'fhéidir trí thrascríobh fibronectin spreagtha TGF-b agus gníomhaíocht próitéin gníomhachtaithe-1 (AP{-1) a chosc [ 206].

Bhí baint ag polymorphisms géine ERa leis na rioscaí a bhaineann le CKD a fhorbairt le diaibéiteas mellitus cineál 2 i ndaonra Mheiriceá Afracach agus le DKD a fhorbairt i gcailíní le diaibéiteas cineál 1 [207,208]. Léirigh ERa agus a leagan splice éifeachtaí cosanta i gcoinne DKD a tharlódh de bharr STZ i lucha baineann, mar is léir ó mhéid glomerular laghdaithe, hyperscagadh, insíothlú macrophage, agus proteinuria [209]. Moladh comharthaíocht ERA mar cheann de na bealaí comharthaíochta duánach a bhaineann le pataigineas DKD agus d'fhéadfadh sé a bheith ina sprioc geallta maidir le cóireáil nephropathy in othair diaibéitis [210].

Ós rud é go bhfuil baint ag gortuithe cille glomerular mesangial (MC) agus podocyte le dul chun cinn proteinuria agus DKD, tá go leor staidéir tar éis díriú ar éifeachtaí estrogen agus ERs ar na próisis cheallacha seo a mhodhnú [211]. Sloinntear ERa agus ERb araon i MCanna daonna/muirne agus i podocytes [212,213]. Léiríodh go raibh ról cosantach ag estrogen i rialú iomadú agus apoptosis na gceall seo trína gabhdóirí. Mar shampla, d’fhéadfadh estrogen díghrádú ECM a mhéadú chun dul chun cinn DKD a mhoilliú trí MMP-9 a rialáil i MCanna [213]. Chuir sé bac freisin ar apoptosis podocyte trí cheangal le ERb, a bhain le gníomhachtú cosán comharthaíochta JAK2 / STAT3 [214]. Ina theannta sin, d'fhéadfadh estrogen nó tamoxifen eisfhearadh albaimin a fheabhsú, an méid glomerular a laghdú, agus carnadh maitrís a laghdú trí léiriú ERb a rialáil agus TGF-b a ísliú i podocytes ó lucha db/db [215]. Bhí leibhéal níos airde de F-actin agus leibhéal níos ísle caspase ag podocytes scoite ó na lucha seo, rud a thugann le fios go bhféadfadh estrogen cosaint a dhéanamh ar ghortú podocyte i DKD trí chiteoscnámhar actin agus apoptosis araon a rialáil [216]. I lucha cnagála ERa, d’fhorbair gortú podocyte (méadú desmin agus laghdaigh neifrín agus meall Wilms-1) agus apoptosis, agus d’fhéadfadh an chóireáil estrogen cosc ​​a chur ar na hathruithe seo trí ghníomhachtú an chonair chomharthaíochta kinase próitéine extracellular rialaithe comhartha (ERK). [217,218].

Tá staidéir maidir le ról GPER1 i DKD teoranta. Tuairiscíodh go raibh agonist GPER1 icariin éifeachtaí cosanta i gcoinne strus ocsaídiúcháin agus fiobróis i bhfrancaigh fireann le DKD spreagtha ag STZ [219]. Bhí GPER1 ríthábhachtach maidir le himirce MC agus táirgeadh ECM a rialáil mar fhreagra ar TGF-b1 [220]. Ba trí GPER1 a laghdaigh icariin sil-leagan de chineál IV collaigine agus fibronectin a tharlódh de bharr glúcóis ard i MCanna daonna/rannacha trí chosc a chur ar bhealaí comharthaíochta TGF-b/Smad agus ERK1/2 [221]. Chuir gníomhachtú GPER1 bac freisin ar apoptosis podocyte ard-spreagtha ag glúcóis trí léiriú Bcl-2 a mhodhnú agus trasghluaiseacht mitochondrial [222].

Tá ról ríthábhachtach ag an gcóras athraithe renin-angiotensin (RAS) i gcomhthéacs DKD. Bhí albuminuria níos suntasaí, hipertróf glomerular, agus leathnú mesangial ag lucha diaibéitis fireann a bhí á riaradh le angiotensin II ná mná [223]. Bhí leibhéil níos ísle albaiminiúria agus angiotensinogen duánach (AOGEN) mRNA ag francaigh baineanna i gcomparáid le francaigh fireanna i bhforbairt DKD de bharr STZ [224]. Léiríonn sé seo démorphism gnéis maidir le RAS i DKD, ag cur béime ar ról féideartha estrogen sa ghalar seo.

I múnlaí murine de lupus, bhí lucha baineann níos mó i mbaol forbairt glomerulonephritis [248] agus luathaigh cóireáil estrogen dul chun cinn LN [249]. Tugann an neamhréiteach gnéis seo le fios go bhféadfadh ról a bheith ag estrogen sa ghalar uathdhíonachta seo. Tháinig tromlach na staidéar ainmhithe ar an gconclúid go bhféadfadh ról díobhálach a bheith ag estrogen i bpataigineas LN. D'fhéadfadh an chóireáil estrogen feinitíopa lupus a aslú le damáiste duáin i lucha de chineál fiáin agus mar thoradh air go gcuirfeadh níos mó cealla imdhíonachta in iúl ERa (m.sh., cealla CD4þ agus CD8þ T, cealla dendritic, agus macrophages) i lucha atá seans maith go neamh-imdhíonachta [250]. Mhéadaigh riaradh estrogen do lucha atá seans maith le lupus leibhéil BAFF chomh maith le antasubstaintí frith-C1q agus frith-dsDNA, agus leathnaigh sé daonra na gcealla B agus T idiotypic féin-imoibríoch, rud a luathaigh dul chun cinn glomerulonephritis i lupus [249,251 ]. Trí cheangal le ERanna, chuir estrogens comhshaoil ​​(m.sh., diethylstilbestrol agus bisphenol-A) a dhéanann aithris ar ghníomhaíocht estrogenic freisin feabhas ar tháirgeadh autoantibody agus taisceadh casta imdhíonachta IgG sa duán i lucha lupus-seans maith tar éis orchiectomy [252].

Tá torthaí measctha ag staidéir ar ERanna i bpataigineas LN agus galair glomerular eile trí mheán imdhíonachta. D’áitigh na daoine a bhí i bhfabhar ról díobhálach ERanna gur ghníomhaigh ERa ar bhealach intreach cille B chun gníomhachtú cille B a chur chun cinn go sonrach i lucha baineann a raibh seans maith ann do lupus agus gur mhaolaigh a scriosadh i gcealla B táirgeadh autoantibody agus coimpléisc imdhíonachta glomerular [253]. Ina theannta sin, d'fhorbair lucha baineann ERa neifrítis nach raibh chomh dian sin de bharr serum nephrotoxic agus léirigh siad gnáthfhreagairt uath-imdhíonachta greann [12]. Mar an gcéanna, léirigh staidéir eile gur thug easnamh ERa cosaint i gcoinne proteinuria agus gortú tubular i lucha baineann lupus-seans maith [254,255]. Mar sin féin, Scott et al. thug sé le fios nach raibh 'ERa knockout' lucha a tuairiscíodh roimhe seo i ndáiríre ERa null ach chuir siad in iúl N-teoranta ERa teasctha (ERa gearr, cosúil le leagan ingenously ERa46 in iúl), agus go raibh na lucha a chosaint ó LN tar éis ovariectomy amháin má fhorlíonadh le estrogen [256,257]. Thug sé seo le tuiscint go raibh ról cosantach ag próitéin ghearr ERA in LN agus go bhféadfadh leaganacha ingenous ERa a bheith ina sprioc theiripeach ionchasach. Mar an gcéanna, Shim et al. le fios gur fhorbair lucha easpa ERa seachas easpa ERb glomerulonephritis autoimmune, proteinuria, agus insíothlú cille plasma sa duán gan dúshlán antigen [258]. Tá sé léirithe ag sonraí cliniciúla go bhfuil baint ag polymorphism ERa le so-ghabhálacht SLE sa daonra iomlán agus san Áise chomh maith leis na rannpháirtíochtaí duánach agus cutaneous [259-261].

Tá staidéir mheicniúla maidir le róil estrogen agus ERs in LN agus gortú glomerular imdhíonachta-idirghabhála teoranta. Tuairiscíodh go bhfeabhsódh estrogen gníomhachtú DCanna traidisiúnta trí bhealaí IFN-spleách agus neamhspleácha a mhodhnú i lucha cineál fiáin agus lupus-seans maith [262]. Bhí an ERa ag teastáil le haghaidh athlasadh a tharchuirtear le gabhdóirí Dola (TLR) agus giniúint DCanna plasmacytoid agus cealla a tháirgeann interleukin- 17 (IL-17), agus bhí baint acu go léir le SLE [263,264] . Meicníocht eile a d'fhéadfadh a bheith ann ná gur trí ERa a tháinig an léiriú estrogen-spreagtha ar ionduchtóir lag cosúil le fachtóir neacróis meall de apoptosis (TWEAK) agus LN [265].

Mar fhocal scoir, cuireann staidéir eipidéimeolaíocha agus tromlach na staidéar ar ainmhithe béim ar an bhféidearthacht go mbeadh baint ag estrogen/ERanna le paiteolaíocht LN. Tá gá le himscrúdú breise ar na meicníochtaí sonracha atá mar bhonn lena ról. Léirigh staidéar le déanaí gur chuir modhnú posttranslational aberrant ar ghabhdóirí steroid lena n-áirítear ERa i gcealla T le claonadh inscne SLE agus go bhféadfadh díriú ar ERa feabhas a chur ar airíonna othair lupus [266]. Ós rud é go bhfuil trialacha cliniciúla teoranta ag fiosrú éifeachtúlacht antagonism ERa sna hothair seo, d'fhéadfadh an toradh ceannródaíoch seo bonn móilíneach nua a sholáthar do chóireáil bheachtais amach anseo.

nephropathy IgA (IgAN).Is é IgAN an glomerulonephritis is coitianta ar fud an domhain as a dtagann ESRD [267]. Is ceann de na príomhghnéithe paiteolaíocha é hipearceallacht mesangial le sil-leagan de choimpléisc imdhíonachta ina bhfuil IgA.

Bhí an inscne fireann ina fhachtóir riosca neamhspleách chun ESRD a fhorbairt in IgAN agus tháinig othair fireann i láthair le léirithe clinicopathologic níos measa ná baineannaigh [268,269]. Go comhsheasmhach, mhol staidéar ainmhithe go raibh predilection fireann ag IgAN vomitoxin trichothecene (VT) i lucha B6C3F1 agus go raibh patrúin galair níos déine ag na fir seo [270]. Chun ról estrogen in IgAN a imscrúdú tuilleadh, fuair staidéar amach gur mhéadaigh coilleadh lucha baineann B6C3F1 déine IgAN spreagtha VT, ach níor mhaolaigh forlíonadh le estrogen an éifeacht seo ach gur mhéadaigh sé déine an ghalair [271].

D'fhéadfadh go mbeadh baint ag polymorphism na géine ERa le pataigineas IgAN [272]. I measc roinnt bealaí a rialaíonn iomadú MCanna in IgAN, d'fheidhmigh ERa mar phróitéin mol a d'fhéadfadh tionchar a bheith aige ar shraith próitéiní agus fachtóirí trascríobh a bhaineann leis an bpróiseas galair [273]. Fuair ​​​​staidéar le déanaí ag baint úsáide as anailís bhithfhaisnéisíochta bunaithe ar bhunachar sonraí Gene Expression Omnibus go raibh cuid de na príomhghéin a rialaíodh in IgAN nasctha leis an gcosán comharthaíochta estrogen [274]. Thuairiscigh staidéar eile gur tháinig laghdú ar léiriú ERa glomerular i bhfíochán duánach IgAN le déine méadaithe an ghalair, ag moladh ERa mar fhachtóir neamhspleách a dhéanann difear do prognóis othar le IgAN [275]. Tá gá le tuilleadh staidéir chun róil estrogen agus a chuid gabhdóirí i bpataigineas IgAN a shoiléiriú.

Samhlacha CKD eile.I múnlaí ainmhithe de CKD, tuairiscíodh go raibh éifeachtaí cosanta ag estrogen i gcoinne paiteolaíochtaí duánach (eg, hipertróf glomerular, feadáin atrophic, cailliúint podocytes, etc.) trí strus ocsaídiúcháin agus athlasadh a mhaolú [276-278]. I bhfrancaigh Dahl atá íogair ó thaobh salann (DSS) ag dul in aois le ovariectomy, d'fhéadfadh estrogen glomerulosclerosis agus fiobróis tubulointerstitial a mhaolú [279]. Bhí laghdú ar albaiminuria, glomerulosclerosis, agus fiobróis tubulointerstitial [276] i bhfrancaigh a bhí seans maith go spontáineach le stróc hypertensive (SHRSP) le uninephrectomy cóireáilte le estrogen. Chaomhnaigh estrogen freisin feidhm na duáin contralateral i bhfrancaigh le bac ureteral aontaobhach (UUO), mar a léirigh léirithe laghdaithe TGF-b agus actin muscle a-réidh (a-SMA) [280]. Mar SERM, thug tamoxifen cosaint i gcoinne fiobróis duán a tharlódh ó UUO trí mhodhnú a dhéanamh ar chonair TGF-b1/Smad arna idirghabháil ag ERa [281]. Deimhníodh a éifeacht frithshnáithíneach freisin i múnla de nephropathy ainsealach (nephrosclerosis hypertensive trí chosc ainsealach ar shintéis NÍL) áit a raibh níos lú albuminuria, glomerulosclerosis, agus fiobróis interstitial ag francaigh cóireáilte ná na cinn neamhchóireáilte [282].

Tá ról na ERanna imscrúdaithe freisin. I múnla CKD spreagtha adenine, d'fhorbair francaigh fireann damáiste duánach níos déine ná na cinn baineann, a d'fhéadfadh a bheith bainteach le léiriú duánach laghdaithe ERa [283]. Mar sin féin, léirigh staidéar a úsáideann francaigh cadáis chun CKD spontáineach a insamhladh sa daonra scothaosta go raibh ERa agus ERb araon i láthair go láidir sna tubules duánach, a chomhghaolú le loit chisteach duánach, athlasadh, agus fiobróis [284]. Cuireann athghiniúint agus iomadú cille epithelial tubular duánach le fiobróis duáin ainsealach, rud a fhágann go dtiocfaidh CKD ar deireadh [285,286]. Ghlac Estrogen páirt sa phróiseas athghiniúna tubular duánach trí iomadú cille a mhodhnú trí ghníomhachtú gabhdóirí ERa agus GPER1 [287]. Deimhníodh ról ERa in athghiniúint agus fás na nduán tuilleadh i múnla ainmhithe, áit ar léirigh lucha baineann ERa fás cúitimh duáin laghdaithe [288].

Le chéile, tugann tromlach na staidéar le fios go bhféadfadh estrogen éifeachtaí cosanta a imirt i gcoinne CKD trí fiobróis duánach a fheabhsú agus go bhféadfadh SERManna a bheith ina ngrúpa drugaí inspéise do CKD. Mar sin féin, ba cheart cógas-chinéitic i CKD a chur san áireamh mar gheall ar imréiteach athraithe drugaí duánach agus neamh-duánach sa daonra seo [289]. Deimhníodh go bhfuil baint ag SERManna cosúil le tamoxifen agus raloxifene leis na rioscaí a bhaineann le thrombosis vein domhain agus heambólacht scamhógach [290,291]. Ní mór sábháilteacht agus éifeachtúlacht fhadtéarmach na ngníomhairí seo a fhiosrú. Ina theannta sin, is beag dul chun cinn atá déanta go dtí seo maidir le fiobróis duánach a chosc agus a aisiompú. Níl sé soiléir fós an dtugann na drugaí seo cosaint d'othair CKD.

Aimhréití CKD

Galar duáin ainsealach - neamhord mianraí agus cnámh (CKD-MBD)

Is casta mór de CKD é CKD-MBD arb iad is sainairíonna é neamhghnáchaíochtaí bithcheimiceacha, neamhoird chnámh, agus cailciú fíocháin soithíoch / bog, a chuireann le galar cardashoithíoch agus mortlaíocht [292]. Is suaitheadh ​​tábhachtacha i CKD-MBD [293] iad meitibileacht neamhghnácha cailciam, fosfar, hormone parathyroid (PTH), agus vitimín D.

Go fiseolaíoch, glacann estrogen páirt i rialáil hoiméastáis fosfair trí iompróir fosfáit idirghabhála ERa/ERb NaPi-IIa a ghníomhachtú i dtiúbáin chóngaracha duáin [294]. Tá staidéir maidir le tionchar estrogen ar mheitibileacht fosfáit teoranta go príomha don daonra i gcoitinne. Bhí baint inbhéartach ag na leibhéil estrogen endogenous i fir aosta le leibhéil serum fosfar [295]. Go comhsheasmhach, bhí leibhéil serum fosfar níos ísle ag mná postmenopausal a fuair cóireálacha estrogen trí eisfhearadh fuail fosfair a mhéadú [296]. D'fhéadfadh SERM eile, bazedoxifene, leibhéil serum fosfar a laghdú, rud a d'fheabhsódh feidhmeanna duánach i mná oistéapóróis postmenopausal gan neamhdhóthanacht duánach tromchúiseach [297].

Tá oistéapóróis a bhaineann le CKD níos suntasaí in othair uremic postmenopausal, ag cur béime ar ról féideartha estrogen sa phróiseas galair [298,299]. Mar shampla, bhí raloxifene éifeachtach chun dlús mianraí cnámh (BMD) a fheabhsú i mná oistéapóróis iar-menopausal le CKD [300-303]. Léirigh staidéir bhreise go bhféadfadh polymorphism géine ERa torthaí éagsúla BMD a ordú in othair haema-scagdhealaithe postmenopausal a fuair raloxifene [304]. Léirigh staidéir ainmhithe gur chuir easnamh estrogen (ovariectomy) le socrú lagaithe ar ionchlannáin tíotáiniam sna femurs agus caillteanas cnámh breise i mandibles lucha uremic (5/6 nephrectomy) [305,306]. I múnla ainmhíoch de CKD forásach (Francaigh fireann Cy/þ a bhfuil galar duáin chisteach ceannasach orthu), d'fheabhsaigh raloxifene airíonna ábhair chnámharlaigh (iad siúd atá neamhspleách ar mhais cnámh) agus airíonna struchtúracha [307]. Léirigh staidéir mheicniúla go bhféadfadh estrogen bac a chur ar fhoirmiú cille osteoclast-spreagtha PTH trí bhlocáil a dhéanamh ar an kinase próitéine cAMP-spleách (PKA) agus an cosán cailciam / PPK [308,309].

Tá cailciú soithíoch an-choitianta sa daonra CKD agus baineann sé le mór-imeachtaí díobhálacha cardashoithíoch. Tá hyperphosphatemia agus mínormáltacht an chórais renin-angiotensin-aldosterone ag cur leis an bhfeiniméan seo [310,311]. Léirigh staidéir a dhírigh ar éifeachtaí estrogen ar iomadú cealla muscle mín soithíoch (VSMC) arna spreagadh ag fosfáit / angiotensin II gur chuir estrogen agus raloxifene cosc ​​​​ar mhianrú VSMCanna [312]. Léirigh anailís bhreise go ndearnadh idirghabháil ar an éifeacht chosanta seo trí ghéine 6 (Gas6) ar leith a chur i ngabháil fáis agus athrialú kinase ae B1 (LKB1) i láthair ERa [313,314]. Mhol triail rialaithe randamach go bhféadfadh estrogen, a raibh tionchar fabhrach aige ar strus ocsaídiúcháin, cosaint a thabhairt i gcoinne galar cardashoithíoch atherosclerotic i mná postmenopausal le ESRD ar haema-scagdhealaithe [315].

Mar fhocal scoir, tugann na torthaí seo le tuiscint go bhfuil tábhacht chliniciúil ag baint le estrogen agus SERManna i mbainistiú CKD-MBD trí mhínormáltachtaí bithcheimiceacha, neamhoird chnáimhe agus calcification soithíoch a mhaolú. Tá éifeachtaí díobhálacha féideartha na ngníomhairí seo fós le tabhairt faoi deara, go háirithe in othair haema-scagdhealaithe. Cé nár tuairiscíodh aon ailse chíche nó thromboembolism a bhaineann le húsáid raloxifene ag na staidéir thuasluaite, ní mór sábháilteacht agus éifeachtúlacht fhadtéarmach SERManna a dhearbhú trí staidéir ionchasacha níos mó le bearta leantacha níos faide. Thairis sin, is iad príomhchórais na teiripe do CKD-MBD srianadh fosfar aiste bia, modhnú oidis scagdhealaithe, ceanglóirí fosfáit, analógacha calcitriol nó vitimín D, agus cailciméiticí [316]. Breathnaítear ar parathyroidectomy (PTX) nuair a fhorbraíonn othair friotaíocht drugaí nó fo-iarsmaí [317]. Dhearbhaigh staidéir le déanaí freisin féidearthacht agus éifeachtúlacht cóireála ablation micreathonn d'othair nach bhfuil incháilithe le haghaidh PTX [318,319]. Dá bhrí sin, tá gá le tuilleadh staidéir chun a mheas an bhfuil buntáiste breise ag baint le estrogen nó SERManna a chur leis an réimeas cóireála seanbhunaithe.

Coagulopathy uremic

Léirigh staidéir eipidéimeolaíocha go raibh claonadh méadaithe i leith imeachtaí móra fuilithe in othair scagdhealaithe [320,321]. I measc na etiologies féideartha tá mífheidhm pláitíní, fachtóir mífheidhmiúil von Willebrand, táirgeadh laghdaithe thromboxane, tocsainí uremic, agus anemia [322,323]. Bhí an claonadh fuilithe in othair uremic níos casta nó níos measa mar gheall ar a gcuid comorbidities agus míochainí (m.sh., Hipirtheannas, fibrillation atrial le teiripe warfarin, galar cerebrovascular le frith-coagulants) [318,324-326]. I gcás othair a bhí teasfhulangach do ghnáth-idirghabhálacha le haghaidh fuiliú uremic, d'fhéadfadh go mbeadh estrogens comhchuingeacha ina rogha eile [327-329]. Ar an iomlán, is easpa sonraí nithiúla iad maidir le héifeachtúlacht estrogen maidir le fuiliú a chosc agus a chóireáil in othair CKD. Bhí an chuid is mó de na staidéir a rinne imscrúdú ar éifeacht hemostatach estrogen teoranta don daonra i gcoitinne, go háirithe maidir le fuiliú athfhillteach ó malformáidí arteriovenous a shocrú, agus fós, bhí torthaí contrártha [330,331]. Mhol roinnt tuarascálacha cáis go bhféadfadh estrogen, mar chuid de theiripe hormónach, a bheith éifeachtach maidir le fuiliú athfhillteach nó hematoma a bhainistiú in othair úiréime [332-334]. Mhol staidéar ainmhithe go bhféadfadh estrogen an t-am fuilithe fada i bhfrancaigh uremic a ghiorrú agus go raibh an éifeacht hemostatach seo neodraithe ag antagonists ER [335]. Ba é hipitéis a d’fhéadfadh a bheith ann ná gur tharla díothacht ghéar-inghineach estrogen mar thoradh ar chomharthaíocht lag Larginine-NO faoi choinníollacha úiréacha agus go raibh bac ar chomhiomlánú pláitíní agus greamaitheacht [336-338].

Tá cur síos maith déanta ar éifeachtaí fadtéarmacha estrogen mar chomhpháirt de theiripe hormone i mná postmenopausal i dtriail Tionscnamh Sláinte na mBan agus i staidéir ghaolmhara, agus thángthas ar chomhdhearcadh go bhféadfadh mná a thosaíonn teiripe hormone laistigh de 10 mbliana tar éis sos míostraithe a bheith acu. níos lú riosca aimhréidh thromboembolic [339,340]. Mar sin féin, ba cheart an nóisean seo a ghlacadh go stuama sa daonra CKD, mar a mhol treoirlínte KDOQI agus roinnt staidéar [341–343]. Is fachtóir riosca bunaithe é CKD do thromboembolism venous [344,345]. Tá othair le CKD i mbaol ard le haghaidh imeachtaí thromboembolic mar gheall ar mhífheidhm endothelial agus coinneáil solutes indolic [346,347]. Is féidir le estrogen thrombosis a chur faoi deara trí leibhéil fachtóirí prothrombotic a ardú agus leibhéil próitéin S agus antithrombin a laghdú [348]. Mar gheall ar chógaschinéitic athraithe drugaí in othair le CKD, d’fhéadfadh cóireáil estrogen exogenous a bheith bainteach le riosca méadaithe de thrombosis rochtana arteriovenous [348-350]. Mar an gcéanna, mhol staidéar ainmhithe gur tháirg forlíonadh estrogen i bhfrancaigh le lagú duánach loit thrombotic microangiopathic sna duáin [351].

Ní mór imscrúdú breise a dhéanamh ar éifeacht dé estrogen i dtéachtalóip uremic. Éilíonn cur i bhfeidhm cliniciúil gníomhairí estrogenic i gcóireáil fuiliú uremic níos mó taiscéalaíochta. Níl an cóimheas riosca-sochair estrogen i mná iarmenopausal a bhfuil CKD ardleibhéil ar eolas fós agus tá gá le trialacha cliniciúla chun dul i ngleic leis an tsaincheist seo.

Iarr tuilleadh: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501