Ertugliflozin, Athchosaint agus Mearbhall Féideartha Trí Dhíothú Matáin. Freagair Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [litir]

Giorrúcháin

CKDGalar duáin ainsealach

HF Cliseadh croí

SGLT2 comhiompróir sóidiam–glúcóis 2

Luacháil CV VERTIS ar Éifeachtúlacht agus Sábháilteacht ERTugliflozin torthaí Cardashoithíoch

Luibhe ORGÁNACH DO FEIDHM NA Duán

Chuig an Eagarthóir: Ba mhaith linn buíochas a ghabháil le Groothof et al as a litir mhachnamhach maidir leis an ngaol idir mais muscle agus cosaint na nduán, go háirithe athruithe areGFRle himeacht ama trí úsáid a bhaint as coscóirí cotransporter sóidiam-glúcóis 2 (SGLT2) [1]. Mar a thugann na húdair le fios, spreagann coscairí SGLT2, lena n-áirítear ertugliflozin, meáchan coirp de thart ar 2-3 kg i bhformhór na dtrialacha i ndaoine lediaibéiteas cineál 2mellitus lefeidhm duáin leasaithe. Ina litir, d'ardaigh Groothof et al an hipitéis go bhfuil 'caillteanas substaintiúil mais muscle' ar a laghad i gceist leis an laghdú seo ar mheáchan coirp, agus go bhféadfadh sé seo aithris a dhéanamh go páirteach ar chosaint na nduán trí mheath ar creatiníne serum a idirghabháil trí laghdú ar tháirgeadh creatinine. . Sa chás seo, is eipeipeasón bithcheimiceach é cosaint na nduán a bhaineann le táirgeadh creatinine laghdaithe, seachas feidhm na duáin agus imréiteach tuaslagáit a chaomhnú.

Ábhar tábhachtach i gcoinne na hipitéise atá curtha chun cinn ag Groothof et al is ea anpatrún feidhm duáinathrú i gcomparáid le hathrú ar mheáchan coirp le himeacht ama tar éis úsáid coscaire SGLT2. Cothaíonn coscairí SGLT2 géarthionchar haemdinimiciúil tosaigh, arb iad is sainairíonna é laghdú ar eGFR, a bhíonn uasta de ghnáth ag 4-8 seachtaine, agus ina dhiaidh sin filleadh ar an mbunlíne 12-16 seachtaine [2]. Tá cailliúint meáchain coirp le coscairí SGLT2 tapa go leor, agus tá na héifeachtaí uasta le feiceáil sna 4-8 seachtaine tosaigh a mhaireann ansin le himeacht ama; is cúis leis na hathruithe tosaigh seo, go mór, ná toirte uisce coirp laghdaithe [3]. Dá réir sin, tá seicheamh ama na n-athruithe ar eGFR agus meáchan coirp dyssyncronach agus, dá bhrí sin, ní dócha go mbeidh baint acu le fiseolaíoch.

Ábhar tábhachtach i gcoinne na hipitéise a chuir Groothof et al chun cinn is ea patrún an athraithe ar fheidhm na nduán i gcomparáid le hathrú ar mheáchan coirp le himeacht ama tar éis úsáid coscairí SGLT2. Cothaíonn coscairí SGLT2 géarthionchar haemdinimiciúil tosaigh, arb iad is sainairíonna é laghdú ar eGFR, a bhíonn uasta de ghnáth ag 4-8 seachtaine, agus ina dhiaidh sin filleadh ar an mbunlíne 12-16 seachtaine [2]. Tá cailliúint meáchain coirp le coscairí SGLT2 tapa go leor, agus tá na héifeachtaí uasta le feiceáil sna 4-8 seachtaine tosaigh a mhaireann ansin le himeacht ama; is cúis leis na hathruithe tosaigh seo, go mór, ná toirte uisce coirp laghdaithe [3]. Dá réir sin, tá seicheamh ama na n-athruithe ar eGFR agus meáchan coirp dyssyncronach agus, dá bhrí sin, ní dócha go mbeidh baint acu le fiseolaíoch.

Taobh amuigh den díthiomsú croineolaíoch seo, níor léirigh sonraí atá ann faoi láthair aon athrú comhsheasmhach ar mhais muscle mar fhreagra ar chosc ar SGLT2 i gceachtar treo. Go deimhin, i gceithre [4-7] de na sé thriail [4-9] le dapagliflozin (atá cosúil go cógaseolaíoch le ertugliflozin) a luaigh na húdair, ní raibh aon éifeacht ar thomhas mais thrua [10], agus a léirigh triail chomparáideach gníomhach le déanaí (glibenclamide) méadú ar thrua: cóimheas mais comhlacht iomlán le húsáid dapagliflozin [11]. I dteannta leis na hiarmhairtí treorach neamhréireach ar thomhas mais choirp thrua, ba mhaith linn a aibhsiú freisin, fiú dá dtarlódh athruithe ar mhais choirp thrua, go bhfuil an athróg seo comhdhéanta de roinnt fachtóirí, lena n-áirítear an méid matán agus uisce. Dá réir sin, sa chás nach dócha go ndeachaigh na méideanna a moladh i roinnt trialacha i bhfeidhm ar mhais thrua [10], 50 % ar a laghad de chaillteanas de mhais thrua go ginearálta.<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Is ó chohóirt trialacha eile a thagann an tríú sraith breathnuithe a fhágann nach dócha go dtiocfaidh athruithe ar mheáchan coirp (mar ionadaí do mhais muscle) agus cosaint duáin ó chohóirt trialacha eile [13-15]. Tá a fhios againn anois ó thrialacha tiomnaithe in othair a bhfuil galar duáin orthu go laghdaíonn coscairí SGLT2 go mór an baol dul chun cinn galar duáin ainsealach (CKD), fiú in othair a bhfuil leibhéil bonnlíne eGFR chomh híseal le 25 ml min−1 [1.73 m] -2, lena n-áirítear iad siúd gan diaibéiteas cineál 2 [13, 14]. Rud atá tábhachtach, in othair gan diaibéiteas agus iad siúd a bhfuil eGFR acu<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Maidir le pointe na n-údar go bhféadfadh go gceilfí an gá atá le scagdhealú a thosú le ‘cur amú matán a bhaineann le teiripe’, go dtarlódh athruithe ar mheáchan coirp agus ar mhais muscle gaolmhar, dá mbeadh siad i láthair ar chor ar bith, go han-luath tar éis tosú teiripe coscaire SGLT2, agus tá gan aon léiriú go bhfeidhmíonn meáchan coirp mar ionadaí le haghaidh athruithe mais muscle le himeacht ama le linn trialacha a mhaireann 3-4 bliana [17]. Go sonrach, ardchlár meáchain caillteanas coirp go luath tar éis tús a chur le teiripe inhibitor SGLT2 agus ní leanann sé ag laghdú le cóireáil ainsealach [17]. Dá réir sin, ní athraíonn meáchain caillteanas coirp roimhe seo nach bhfuil forásach treochtaí eGFR agus, dá bhrí sin, ní bheadh ​​tionchar aige ar chinnteoireacht a bhaineann le tionscnamh scagdhealaithe.

Ina theannta sin, ní ar fhachtóirí bithcheimiceacha (ie eGFR) amháin a dhéantar an cinneadh scagdhealú a thionscnamh agus dhéanfaí é i gcomhar le paraiméadair chliniciúla eile, amhail leibhéil leictrilít agus comharthaí agus/nó comharthaí ró-ualaithe toirte [19]. Dá bhrí sin, tá moladh an údair go bhféadfadh coscairí SGLT2 moill a chur ar thús scagdhealaithe trí hypervolemia a mhaolú inchreidte, toisc go laghdaíonn na teiripí seo an baol san ospidéal le haghaidh HF thar thrialacha, lena n-áirítear VERTIS CV [17], agus d’fhéadfadh sé go mbeadh buntáiste breise ag baint le hipearvolemia a sheachaint. cleachtas neifreolaíochta. Tá fáilte roimh mhodhanna eile chun tréithe oibriúcháin cothromóidí eGFR a fheabhsú (lena n-áirítear iad siúd a úsáideann cystatin C) chun CKD a aithint níos fearr agus cinneadh a dhéanamh ar a bhainistiú, cé gur léirigh sonraí atá ann cheana féin go bhfuil éifeachtaí coscairí SGLT2 ar fheidhm na duáin comhsheasmhach, beag beann ar an imréiteach. an modh a úsáideadh [20–22].

Buíochas Ba mhaith leis na húdair buíochas a ghabháil leis na rannpháirtithe, lena dteaghlaigh, agus leis na himscrúdaitheoirí go léir a bhí páirteach i staidéar CV VERTIS; is féidir liosta na n-imscrúdaitheoirí a fháil sa phríomhfhoilseachán [11]. Chuir M. Hammad agus I. Norton, an bheirt as Scion (Londain, an RA) scríbhneoireacht leighis agus/nó cúnamh eagarthóireachta ar fáil. Ba iad Merck Sharp & Dohme Corp., fochuideachta de chuid Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA) agus Pfizer Inc. (Nua-Eabhrac, NY, SAM) a mhaoinigh an cúnamh seo. Infhaighteacht sonraí Tá an beartas comhroinnte sonraí, lena n-áirítear srianta, de chuid Merck Sharp & Dohme Corp., fochuideachta de chuid Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, SAM), ar fáil ag http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Is féidir iarratais ar rochtain ar shonraí an staidéir chliniciúil a chur isteach trí shuíomh EngageZone nó trí ríomhphost chuig: dataaccess@ merck.com. Maoiniú Rinne Merck Sharp & Dohme Corp., fochuideachta de chuid Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAM) agus Pfizer Inc. (Nua-Eabhrac, NY, SAM) urraíocht ar scríbhneoireacht leighis agus/nó cúnamh eagarthóireachta don litir seo. . Bhí staidéar CV VERTIS maoinithe ag Merck Sharp & Dohme Corp., fochuideachta de chuid Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAM), i gcomhar le Pfizer Inc. Bhí baint ag na hurraitheoirí le dearadh, bailiú, anailísiú an staidéir. , agus léirmhíniú sonraí, chomh maith le seiceáil sonraí ar fhaisnéis a chuirtear ar fáil sa lámhscríbhinn.

Caidrimh agus gníomhaíochtaí na n-údair Tá táillí comhairliúcháin nó honorarium cainte, nó an dá cheann, faighte ag DZIC ó Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic agus Sanofi, agus tá cistí oibriúcháin faighte aige ó Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk agus Merck & Co., Inc., Prometic, agus Sanofi, agus tá cistí oibriúcháin faighte aige ó Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca agus Merck & Co., Inc. Tá táillí faighte ag BC do na gníomhaíochtaí seo a leanas: boird chomhairleacha do AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., fochuideachta de chuid Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , SAM), Novo Nordisk, Sanofi, agus Servier; agus biúró na gcainteoirí do AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., fochuideachta de chuid Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAM), Novo Nordisk, Sanofi, agus Takeda. Tá táillí faighte ag FC ó Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, agus Pfizer, chomh maith le deontais taighde ó Chomhairle Taighde na Sualainne, Fondúireacht Croí & Scamhóg na Sualainne, agus an Rí. Gustav V agus Fondúireacht na Banríona Victoria. Tá SD-J i gceannas ar thrialacha cliniciúla le haghaidh AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc., agus Boehringer Ingelheim, tá táillí faighte aige ó AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc., agus Sanofi, agus tá leasanna cothromais aige in Jana Care, Inc. agus Aerami Therapeutics. Bhí róil cheannaireachta ag DKM i dtrialacha cliniciúla do AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, agus Sanofi USA, agus tá táillí comhairleoireachta faighte aige ó AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune, agus Sanofi. Tá na táillí seo a leanas faighte ag RP (dírithe chuig a institiúid): táillí cainteoir ó Novo Nordisk; táillí comhairliúcháin ó Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc., agus Sun Pharmaceutical Industries; agus deontais ó Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA, agus Sanofi. Tá táillí faighte ag WJS ar bhallraíocht ar bhord comhairleach ertugliflozin Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAM). Is fostaí agus scairshealbhóir de chuid Pfizer Inc é RF. Is fostaí de chuid MSD UK é MM, agus d’fhéadfadh go mbeadh úinéireacht aige ar stoc agus/nó ar stoc-roghanna in Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAM). Is fostaí de chuid Merck Sharp & Dohme Corp., fochuideachta de chuid Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAM) é AP, agus d’fhéadfadh go mbeadh úinéireacht aige ar stoc agus/nó ar stoc-roghanna in Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAM). Tuairiscíonn CPC deontais agus táillí pearsanta ó Pfizer Inc. agus ó Merck & Co., Inc., le linn an staidéir a dhéanamh. Tuairiscíonn CPC freisin deontais agus táillí pearsanta ó Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb agus Janssen, deontais ó Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk, agus táillí pearsanta ó Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan, agus Sanofi lasmuigh den obair a cuireadh isteach. Feidhmíonn CPC ar Bhoird Monatóireachta Sonraí agus Sábháilteachta don Riarachán Veterans, Teiripeach Fheidhmeach, agus Novo Nordisk.

Ráiteas ranníocaíochta Bhí na húdair go léir freagrach as an alt a dhréachtú agus/nó as athbhreithniú criticiúil a dhéanamh air le haghaidh ábhar tábhachtach intleachtúil. Cheadaigh na húdair go léir an leagan a fhoilsiú. Rochtain Oscailte Tá an t-alt seo ceadúnaithe faoi Creative Commons Attribution 4.0 Cheadúnas Idirnáisiúnta, a cheadaíonn úsáid, comhroinnt, oiriúnú, dáileadh agus atáirgeadh in aon mheán nó formáid, chomh fada agus a thugann tú creidmheas cuí don bhunúdar (s) agus an fhoinse, nasc chuig ceadúnas Creative Commons a sholáthar, agus cuir in iúl an ndearnadh athruithe. Tá na híomhánna nó ábhar tríú páirtí eile san alt seo san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt, mura gcuirtear a mhalairt in iúl i líne chreidmheasa don ábhar. Mura bhfuil ábhar san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt agus mura bhfuil d’úsáid bheartaithe ceadaithe ag rialachán reachtúil nó má sháraíonn tú an úsáid cheadaithe, beidh ort cead a fháil go díreach ó shealbhóir an chóipchirt. Chun féachaint ar chóip den cheadúnas seo, tabhair cuairt ar http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Tagairtí

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotection agus mearbhall féideartha ag cur amú matán. Diabetology.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Éifeachtaí ertugliflozin ar fheidhm duánach thar 104 seachtain de chóireáil: anailís post hoc ar dhá thriail rialaithe randamach. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, Liosta J (2013) Dapagliflozin druga a rialaíonn glúcóis a bhfuil airíonna fualrach in ábhair le cineál 2 diaibéiteas. Diaibéiteas Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Éifeachtaí coscairí cotransporter 2 sóidiam-glúcóis (dapagliflozin) ar iontógáil bia agus leibhéil fachtóir fáis plasma fibroblast 21 in othair diaibéiteas cineál 2. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozin teiripe uair amháin sa lá agus exenatide dé-teiripe uair sa tseachtain: A 24-seachtain randamaithe, phlaicéabó-rialaithe, staidéar chéim II ag scrúdú éifeachtaí ar an gcorp meáchan agus prediabetes i ndaoine fásta otrach gan diaibéiteas. Diaibéiteas Otrach Meiteab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Laghdaíonn Dapagliflozin mais saille gan tionchar a imirt ar mhais muscle i diaibéiteas cineál 2. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Éifeachtaí dapagliflozin ar chomhdhéanamh coirp agus tástálacha ae in othair le steatohepatitis neamh-mheisciúla a bhaineann le cineál 2 diaibéiteas mellitus: staidéar ionchasach, lipéad oscailte, neamhrialaithe. Curr Ther Res Clin Cait 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017 . 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Éifeachtaí Dapagliflozin ar Meáchan Coirp, Mais Iomlán Saill, agus Dáileadh Réigiúnach Fíochán Adipose in Othair le Diaibéiteas Cineál 2 Mellitus le Rialú Glycemach Neamhleor ar Metformin. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Éifeachtaí an inhibitor SGLT2 dapagliflozin ar colaistéaról HDL, méid na gcáithníní, agus cumas efflux colaistéaról in othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu: triail randamach faoi rialú placebo. Diabetol Cardashoithíoch 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Cotransporter sóidiam-glúcóis 2 coscairí agus torthaí duáin: renoprotection fíor, caillteanas mais muscle nó an dá cheann? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603