Meicníochtaí Endogenous de Néarchosaint: Cuid 2 a Neartú Nó Gan A Bheith ann

3.3. "Ní Inniu" Apoptosis

Is bás cille cláraithe caspase-spleách (PCD) é apoptosis a chothaíonn sláine an membrane plasma cille agus na n-orgánelles [113]. Is cúis le go leor ailsí agus paiteolaíochtaí néar-mheathlúcháin nó athlastacha is cúis leis an dírialú.

Is gnáthphróiseas bás cille é apoptosis a bhfuil ról tábhachtach aige maidir le cothromaíocht na n-orgánach a chothabháil, cealla damáiste a bhaint, agus sláinte fíocháin a chothabháil. Tá ról lárnach ag apoptosis freisin i go leor galair.

Is réimse taighde an-tábhachtach é cuimhne i bhfiseolaíocht agus síceolaíocht daonna, a bhaineann lenár n-inchinn, ár gcóras néarógach agus próisis shíceolaíocha. Cinneann ár gcuimhne ár gcumas foghlaim, smaoineamh agus oibriú.

Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil tionchar tábhachtach ag apoptosis ar chuimhne, go háirithe i daoine scothaosta. Tá an ráta apoptosis cille inchinn i daoine scothaosta luathaithe go suntasach, rud a fhágann go dtiocfaidh laghdú ar a gcumas cognaíocha, a gcumas foghlama agus a gcuimhne.

Mar sin féin, d'aimsigh go leor taighdeoirí freisin gur féidir le roinnt modhanna athghiniúint agus fás cealla inchinn a chur chun cinn agus apoptosis a chosc. Áirítear leis na modhanna seo cleachtadh agus aiste bia cuí, cóireáil a fháil, strus a sheasamh go gníomhach, etc.

Go hachomair, tá an gaol idir apoptosis agus cuimhne an-dlúth. Is féidir le modhanna cuí cosc ​​​​a chur ar apoptosis cille inchinn, athghiniúint agus fás cealla inchinn a chur chun cinn, agus cuimhne agus cumas cognaíocha a fheabhsú. Lig dúinn aird a thabhairt ar ár sláinte, aghaidh a thabhairt ar an saol go dearfach, agus dearcadh níos sláintiúla agus níos dearfaí a bheith agat ar an saol! Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe aige, a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn sláinte an néarchóras. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a fheabhsaíonn nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le cuimhne, cumas foghlama, agus luas smaointeoireachta a fheabhsú, agus féadann siad cosc ​​a chur ar mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative freisin.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Is próiseas an-rialaithe é caspase-induceddeath a bhfuil gá le gníomhú comhordaithe roinnt imreoirí chun bás cille deiridh a chur faoi deara [114]. Tá sainmharcanna báis cosúil le apoptosis le fáil i múnlaí lucha scléaróis Amyotrophiclateral (ALS), AD, nó PD, cé nach bhfuil sé soiléir cé acu an seiceadóir deiridh é ar bhás néarónach [115].

Le linn na héabhlóide, tá roinnt meicníochtaí forbartha ag cealla chun a mbás a chosc nuair nach bhfuil gá leis nó chun PCD roimh am a sheachaint. Ní spreagann cealla bás éifeachtach apoptotic ach amháin nuair a bhrúíonn an chothromaíocht idir innealra ar son nó ar fhrith-apoptóis iad i dtreo báis.

Bunaithe ar ár samhlacha in vivo, thugamar faoi deara go bhfuil cosáin inducesapoptotic RA ach freisin cinn frith-apoptotic agus mar thoradh ar a n-iarmhéid bás malartach agus anaithnid nach é an apoptosis clasaiceach [2].

Molaíonn na foilseacháin dheireanacha sna réimsí go ngníomhaíonn caspases freisin trí athmhúnlú a dhéanamh ar an néarchóras gan cealla bás a chur chun cinn [116], agus braitheann a ngníomhaíocht ar a suíomh subcellular. Mar sin, is féidir ról nach mbaineann le bás a bheith ag foirmeacha gníomhacha caspáis a fhaightear i bhfíocháin neurodegenerative agus déantar bás deiridh na néaróin trí mheicníochtaí marfach eile.

Is féidir bac a chur ar apoptosis trí na conairí frith-apoptóiseacha, atá á dtiomáint ag teaghlaigh trí phróitéin: próitéiní coiscthe FLICE, Bcl-2, agus Coscairí Próitéiní Apoptóis (IAPanna). Feidhmíonn IAPanna neuroprotection i múnla ischemia [27] nó seachnaíonn siad bás MNs tar éis gortú nerve le linn céimeanna nua-naíoch [28]. Tá sé beartaithe go mbeidh IAPanna freagrach as an mbac ar bhás néarónach tar éis aicéatóime le linn aosachta [29].

Sa treo céanna, tá cur síos déanta ar mhodhnú apost-aistrithe ar an X-nasctha-IAP (XIAP), a chuireann bac ar a fheidhm frith-caspase3, mar rannchuiditheoir le pathogenesis PD [117].

Feidhmíonn réamhchoinníollú ischemic, a laghdaíonn go páirteach éifeachtaí díobhálacha ischemia, trí IAPanna agus cuireann sé ar chumas cealla maireachtáil tar éis gníomhachtú caspase [30].

Déanann IAPsalso idirghabháil ar éifeacht pro-marthanais fachtóir neurotrófach glial-díorthaithe (GDNF) ar MNanna tar éis axotomy nua-naíoch [28]. Is iad na cosáin mhóilíneacha eile a sheachnaíonn bás cille trí phróitéiní pro-apoptotic a mhodhnú ná kinases eischeallach rialaithe comharthaí (ERK) agus AKT.

Sa chiall seo, tá cur síos déanta ar chonair AKT mar imreoir pro-marthanais trí bhac apoptosis [31]. Coscann AKT an t-ionduchtóir apoptosis p53 trína dhíghrádú a chur chun cinn agus mar sin cuireann sé bac ar a chumas pro-apoptotic [32-34].

Seachas sin, is féidir le caspás bac a chur ar AKT trína scoilteacht, rud a léiríonn modhnú mionchoigeartaithe de mharthanas cille agus bás [118]. Ar an láimh eile, déanann gníomhaíocht AKT na fachtóirí trascríobh próitéin bosca Forkhead O(FOXO) a fhosfaralú. Tá baint acu le apoptosis [119] agus mar thoradh ar a n-athrú ar mharthanas cille méadaithe [35].

Seachnaíonn fosfarylation FOXO-spleách ar AKT bealach isteach chuig an núicléas, rud a sheachnaíonn ionduchtú géinte pro-apoptotic amhail an Bcl-2-idirghabhálaí idirghníomhach bás cille (BIM) nó Bcl-2 próitéin idirghníomhaithe naoi gcileadón déag. 3 (Bnip3) [119–121].

Ar an láimh eile, modhnuithe iar-aistritheacha ar ghréasán tras-scríofa fíneáil-tunetheir FOXO laistigh den chill, ag bogadh i dtreo ionduchtaithe uathphagy in ionad apoptosis [54,121-123].

Mar sin, tá modhnú sonrach ar an teaghlach FOXO ina ascaill anovel chun maireachtáil neuronal a chur chun cinn trí chosc apoptosis [54,124]. Ar deireadh, tá gníomhaíocht néaróin mar thionscnóir frith-apoptosis ag upregulation géinte NMDA-dependentanti-apoptotic [125,126].

Ligeann cuid de na géinte upregulated seo domitochondria a bheith níos resistant do strus [126], ag cuidiú leis an gcill maireachtáil leis an insult.

3.4. Athcheangail ag Anti-Anoikis

Tá an t-idirghníomhú idir an maitrís cille agus eischeallach (ECM) riachtanach dá chomhtháthú ceartfheidhmeach laistigh den fhíochán. Nuair a seachnaítear an crostalk seo, faigheann an chill bás trí PCD ar a dtugtar anoikis, a roinneann cosáin le apoptosis.

Is díol spéise é, mar gheall ar mhiondealú na gclár anoikis intreach, go dtugann sé urchóideacht do chealla meall, rud a thugann dóthain athléimneachta ceallacha dóibh chun éalú agus athcheangal le fíocháin eile gan bás [127,128].

Is iad príomhéifeachtóirí na n-idirghníomhaíochtaí seo na próitéiní integrin, a fhoirmítear trí chomhcheangal agus fo-aonaid. Cinnfidh an teaglaim seo sainiúlacht an ligand agus comharthaíocht incheallach. Tarchuirtear comharthaí ECM chuig néaróin trí néaróin, atá riachtanach le haghaidh cruth cille, maireachtáil, motility, iomadú, forbairt, nascacht néarónach, agus plasticity synaptic [129].

Tá integrins tábhachtach freisin le haghaidh comharthaí fáis intracellular [130], atá ina mhodhnóirí aitheanta go maith ar neuronalsurvival trí mheicníochtaí pro-bháis a bhlocáil.

Tá 1 fo-aonad integrin riachtanach le haghaidh cill-ECMinteraction, agus is leor a bhac chun anoikis [36] agus apoptosis neuronal [131] a spreagadh. Ina theannta sin, tá baint ag comharthaíocht intracellular an fho-aonaid seo le maireachtáil na gcealla retinalganglion [132], agus tá a gcuid lochtanna i láthair i neamhoird neurodegenerative [133].

Mar sin féin, tá fo-ghnáthaimh frith-anoikis forbartha ag cealla chun gníomhú in aghaidh an bháis, a thionscnaíonn kinases tyrosine, GTPases beaga [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protooncogene tyrosine-protein kinase (Src) nó aiseanna ERK, agus trí uathphagaíocht [135,136].

Déanann NF-κBmodulates frith-anoikis trí phróitéiní frith-apoptotic a spreagadh mar Bcl-2 agus IAP1 [135], idir an dá linn, tá ról PI3K/AKT i marthanais cille doiciméadaithe go forleathan agus cuireann sé le maireachtáil na gceall difreáilte [36,37] . Spreagann díorma ECM freisin autophagy, ar meicníocht féin-chosanta é as a dtagann apoptosis seachbhóthar [135]. Tugann na píosaí fianaise seo le fios arís líonra casta idir meicníochtaí féin-chosanta.Tá Anoikis i láthair freisin i mbás neuronal tar éis TBI mar gheall ar mhéadú maitrís metalloproteinase (MMP) a scriosann próitéiní ECM [137].

Déantar léiriú agus leibhéil MMP a mhodhnú tar éis neurotrauma, agus tá róil éagsúla acu maidir le díghiniúint axonal, scarformáil glial, agus athmhúnlú synaptic. Maidir le maireachtáil néarónach, cuireann cosc ​​ar MMP9 éifeachtaí cosanta in ischemia cheirbreach trí dhíghrádú laminin a laghdú [38]. Tá baint ag MMPanna freisin le neurodegeneration [138].

Chuir staidéir le déanaí síos go bhfuil éifeachtaí cosanta ag an gcosc ar MMP9 san aonad mótair ó mhúnla lucha ALS [39,40] agus i múnlaí AD [41]. Mar sin, le cóireálacha chun MMPanna sonracha a chosc, coimeádfaidh siad go hindíreach an clár frith-anaicíde laistigh de néaróin, rud a éascóidh a mharthanas.

3.5. Cíteascnámharlach agus Iompar Mótair

Tá an cíteascóp néarónach comhdhéanta de thrí choimpléisc struchtúracha éagsúla: microtubules (MTs), filiméid idirmheánacha (IF), agus microfilaments actin. Tá feidhmeanna difreálaigh cheallacha acu: rialaíonn MT dinimic neurite agus dendrite [139], tá actin i gceannas ar mhoirfeolaíocht na gceall [140], agus tiomáineann IF meicniúil agus cobhsaíocht go struchtúr cítea-chnámharlaigh [141].

Breathnaítear lochtanna sna coimpléisc struchtúracha i ngalar néarmheathlúcháin, neuropathies forimeallacha, agus mífheidhmiú synaptic, agus mar thoradh ar chaillteanas aibí spine [141-146].

Is próiseas an-rialaithe é dinimic MTs, agus féadann a éagothroime iarmhairtí uafásacha a dhéanamh do mharthanas néaróin nó feidhmíocht axon [142], agus blocann a chobhsú bás néarónach [147] agus luasghéaraíonn sé fás axonal sa chóras néarógach [148].

Níos mionsonraithe, is iad na struchtúir cítea-chnámharlaigh na hiarnróid, agus is iad na próitéiní mótair thekinesin agus dynein na traenacha a aistríonn an lasta trí iompar anterograde nó retrograde, faoi seach. Dá bhrí sin, tá coimpléisc mótair riachtanach freisin chun maireachtáil na néaróin.

Is iad na baill kinesin-1 (KIF5c a ainmníodh go stairiúil) agus na baill kinesin-3 (KIF1A, KIF1B , agus KIF1B) [149] an teaghlach kinesin [149]. Tá KIF5c saibhrithe i MNanna [150], agus tá a ablation géiniteach nasctha le galair MN agus pairilis [149,151].

Tá sé intuigthe le déanaí i pathogenesis ALS [152]. Mar thoradh ar lagú a idirghníomhaíochta le MTanna déantar díghiniúint axonal agus bás néarónach ina dhiaidh sin [153].

Tá neamhoird dinimic mitochondrial mar thoradh ar bhriseadh KIF5c, rud a fhágann go dtiocfaidh néar-mharthanacht nó bás ag brath ar na spreagthaigh. Thairis sin, míníonn KIF5c feidhm mitochondrial, ag casadh i sláinte cheallacha (féach thíos, Roinn 3.6.) [42], agus féadfaidh a mhodhnú neuroprotection a chur chun cinn. Tá éifeacht díobhálach ag comhiomláin próitéine, mar shampla amyloid- , ar chobhsaíocht KIF5a, rud a fhágann go bhfuil gluaiseacht agus feidhm mitochondrial lagaithe [154].

Feidhmíonn na próitéiní aisghrádaithe neuroprotection freisin. Is iad na diniíní iad agus is coimpléisc ilphróitéine iad a fhoirmíonn próitéiní éagsúla, agus an gliú p150 (dynactin1/DCNT1) ar na fo-aonaid is flúirsí.

Baineadh úsáid as fo-aonad dynactin mífheidhmiúil 1 (DCTN1) mar mhúnla lucha ALS, agus bíonn a shóchán ina chúis le hiompar axonal lochtach as a dtagann feinitíopa cosúil le ALS i lucha [155,156].

Léiríonn na lucha KO MNdeath aois-spleách, a bhfuil bac autophagy ag gabháil leis [157]. Tá ról soiléir ag DCTN1 maidir le hiompar folúis autophagic laistigh den chomhlacht neuronal, agus cuireann a suaitheadh ​​​​carnadh amphisome in axons distal, rud a fhágann go bhfuil feinitíopa cosúil le AD [158].

Tá ról ríthábhachtach ag an próitéin lysosomal dyneinadaptor Rab-idirghníomhaithe (RILP) in autophagosomebiogenesis agus iompar, agus is cúis le carnadh próisis autophagic a chosc. dysfunction, a spreagann carnadh autophagosome agus diostróife presynaptic in AD [159].

Coscann overexpression inosteoclast DCTN1 bás apoptotic, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról ag próitéiní mótair freisin chun bás ceallacha a sheachaint i gcineálacha agus fíocháin eile cille [43]. Go hachomair, tá laghdú ar iompar axonal i láthair i go leor galair neurodegenerative agus tar éis díobháil don néarchóras. Is é an toradh a bheidh ar an locht sin ná athruithe ar struchtúr MT agus/nó ar mhótair mhóilíneacha a theastaíonn le haghaidh iompair aiseach [5].

Tá iompar aiseach cuí ríthábhachtach do ghnáthfheidhmiú néaróin, agus cuireann lagú sa phróiseas seo le meath néarónach. Tá sé léirithe gur neuroprotective é innealra iompair na cille a threisiú, an cíteischnámharlach a chobhsú nó leibhéil/gníomhaíocht mhótair-phróitéin a fheabhsú trí shreabhadh ceart autophagy laistigh den néaróin [5] a athbhunú.

3.6. Feidhm Well Mitochondrial

Braitheann feidhm na néaróin ar chothromaíocht fuinnimh agus cailciam (Ca2+), mar sin tá feidhmíocht miteachondria ríthábhachtach dóibh. Ní orgánaill statacha iad mitochondria. Athraíonn siad cruth, méid, uimhir, nó logánú laistigh den chill agus is féidir leo comhleá nó roinnt trí eamhnú chun oiriúnú d'éileamh ceallacha.

Táirgeann siad fuinneamh tríd an timthriall aigéad tricarboxylic (TCA) agus fosfarylation ocsaídiúcháin (OXPHOS) tríd an slabhra iompair leictreon (ETC). leibhéil [160] agus athghiniúint axonal [60].

Mar sin féin, ag leibhéil shárfhiseolaíocha, tá ROS díobhálach toisc go ndéanann siad damáiste do lipidí, DNA agus próitéiní.

Tá na hathruithe seo nasctha le galair néarmheathlúcháin, SCI, agus TBI. Feidhmíonn mitochondria freisin mar rialtóir lárnach ar mharthanas néarónach trína rannpháirtíocht i slite a mhodhnaíonn bás néarónach.

For more information:1950477648nn@gmail.com