D'fhéadfadh Meitibileacht Fruchtóis Indigineach Éifeacht Warburg agus Cosc ar Choscairí SGLT2 i nGalar Duán Ainsealach a Mhíniú
Feb 22, 2022
Tá athlasadh ainsealach de ghrád íseal mar bhonn le pataigineas galair neamhtheagmhálacha, lena n-áirítear galair ainsealacha.galair duáin(CKD). Is próiseas bitheolaíoch gníomhach é athlasadh in éineacht le hathruithe bithcheimiceacha a bhaineann le fuinneamh, aimínaigéad, lipid agus núicléatídí. Le déanaí, breathnaíodh go bhfuil méadú ar ghliocólacht i roinnt neamhoird athlastacha, lena n-áirítear roinnt cineálacha degalar duáin. Mar sin féin, níl na fachtóirí a chuireann tús le glicealú soiléir. Tá siúcraí breise ina bhfuil fruchtós i láthair i mbeagnach 70 faoin gcéad de bhianna próiseáilte agus tá baint acu le hétiology go leor galair neamhtheagmhálacha. Saduán, iompraítear fruchtós isteach sna feadáin chóngaracha trí roinnt iompróirí chun próisis phaitfhiseolaíocha a idirghabháil. Is féidir fruchtós a ghiniúint saduánle linn ath-ionsú glúcóis (cosúil le diaibéiteas) agus óinfhéitheachhypoxia a tharlaíonn i CKD. Soláthraíonn meitibileacht fruchtós freisin réamhtheachtaithe bithsintéiseach d'athlasadh tríd an bpróifíl meitibileach intracellular a aistriú ó fhosfarylation ocsaídiúcháin mitochondrial go glicealú in ainneoin infhaighteacht ocsaigine, atá cosúil le héifeacht Warburg in ailse. Rud atá tábhachtach, is dócha go bhfuil ról lárnach ag aigéad uric, seachtháirge de mheitibileacht fruchtós, i bhfabhar glicealú trí athlasadh a spreagadh agus aconitase a shochtadh sa timthriall aigéad tricarbocsaileach. Ceanglaíonn carnadh iarmhartach idirmheánach glycolytic le táirgeadh réamhtheachtaithe bithsintéiseach, próitéiní, lipidí, agus aigéid núicléacha, chun freastal ar an éileamh méadaithe ar fhuinneamh don athlasadh áitiúil. Anseo, pléimid an fhéidearthacht go bhféadfadh fruchtós agus aigéad uric aistriú meitibileach a dhéanamh i dtreo glicealú i CKD. Molaimid freisin go bhféadfadh coscairí cotransporter 2 (SGLT2) sóidiam-glúcóis dul chun cinn CKD a mhoilliú trí laghdú a dhéanamh.infhéitheachglúcóis, agus leibhéil fruchtós ina dhiaidh sin.
Eochairfhocail:fruchtós, an éifeacht Warburg, CKD - galar duáin ainsealach, athlasadh, fiobróis, duánach
RÉAMHRÁainsealachgalar duáin(CKD) le scór bliain anuas agus is cúis mhór galrachta agus mortlaíochta é. Tá sé lárnach do CKD diaibéitis agus neamh-diaibéitisinfhéitheachathlasadh agus fifibrosis. Anseo cuirimid hipitéis nua i láthair go bhféadfadh ról lárnach a bheith ag fruchtós, a chuirtear ar fáil sa réim bia nó a tháirgtear go hinchineálach, i gcúis le galair trína chumas athlasadh a spreagadh trí éifeacht Warburg. Dearbhaímid freisin go bhféadfadh sé seo míniú a thabhairt ar an mbuntáiste cosanta a bhaineann leis na coscairí comh-transporter glúcóis sóidiam-2 (SGLT2). Cé gur mhol daoine eile go bhféadfadh coscairí SGLT2 a sholátharduánachcosaint trí éifeacht Warburg (1) a aisiompú, molaimid anseo go bhféadfadh meitibileacht fruchtós ingenous a bheith mar idirghabhálaí éifeacht Warburg sa lámhscríbhinn seo agus molaimid meicníocht trína bhféadfadh coscairí SGLT2 meitibileacht fruchtós a laghdú sa lámhscríbhinn.duán.Ós rud é go dtáirgtear fruchtós go endogenously fiú i gcoinníollacha neamh-diaibéitis, d'fhéadfaí ár hipitéis a chur i bhfeidhm maidir le conas a fheabhsaíonn coscairí SGLT2 CKD diaibéitis agus neamh-diaibéitis.
FRUCTOSE, AN SIODRÁID MHEITÉILEACH, AGUS CKDIs siúcra simplí é fruchtós atá i láthair i dtorthaí agus i mil, agus is mór-chomhpháirt é freisin de shiúcraí breise mar shiúcrós (déshiúicríd fruchtós agus glúcóis) agus síoróip arbhar ardfhruchtóis (HFCS, meascán de monaisiúicríd fruchtós agus glúcóis). Tá ardú mór tagtha ar iontógáil fruchtós le céad bliain anuas i gcomhar leis an iontógáil méadaithe iomlán de shiúcraí breise. Is féidir fruchtós a tháirgeadh freisin sa chorp trí ghníomhachtú an aldose reductase (AR) sa chosán polyol (Fíor 1). Is eol go méadóidh éagsúlacht spreagthaithe léiriú AR, lena n-áirítear ischemia, hypoxia, hyperglycemia, hyperosmolality, agus aigéad uric (2-5). Cé go mbíonn táirgeadh fruchtós ingenous íseal de ghnáth, tá fianaise mhéadaithe ann go bhfuil méadú ar tháirgeadh fruchtós ingenous ní hamháin i diaibéiteas (6, 7), ach freisin ó aiste bia ard carbaihiodráit, bianna saillte, agus alcól is coiteann do réim bia an iarthair (8-11). ).
Tá baint ag taighde le ról atá ag fruchtós i go leor galair neamhtheagmhálacha, lena n-áirítear murtall, diaibéiteas, galar ae sailleacha neamhalcólach, agus galar croí (12, 13) agus géara agus ainsealacha araon.galar duáin(5, 6, 14, 15). Go clasaiceach, tá sé seo sannta d'éifeacht fruchtós chun strus ocsaídiúcháin a spreagadh, mífheidhmiú endothelial, spreagadh vasopressin, agus giniúint aigéad uric (12, 13, 16).
Le déanaí rinneamar athbhreithniú ar fhianaise go bhféadfadh fruchtós cabhrú freisin le fás ailse trí athrú meitibileach a chur ar bun chun tacú le riospráid mitochondrial thar glicealú, cosúil le héifeacht Warburg (17, 18). Is dócha go mbeidh baint ag éifeacht Warburg freisin le dul chun cinn neamhoird neamh-meall, lena n-áirítear Hipirtheannas scamhógach, galair cardashoithíoch, neamhoird néarónacha, agusgalair duáin(19). Anseo molaimid go bhféadfadh ról ainsealach a bheith ag éifeacht Warburg de bharr fruchtósgalar duáin(CKD).
MEITIBILEACHT FRUCTOSE AGUS ÉIFEACHT WARBURGIs é an glicealú an cosán meitibileach a thiontaíonn glúcós go pyruvate, ar féidir leis dul isteach sa timthriall aigéad tricarboxylic (TCA) i mitochondria áit a ngintear ATP trí fhosfarylation ocsaídiúcháin. Tá fruchtós difriúil ó ghlúcós sa mhéid is go ndéantar é a mheitibiliú go heisiach go fosfáit 1-Fruchtóis (Fru1P). Is féidir Fru1P a mheitibiliú ina dhiaidh sin chun nascadh leis an gcosán glycolytic (Fíor 1). Le linn meitibileacht fruchtós, laghdaíonn gníomhachtú an C isoform offructokinase (Ketohexokinase-C; KHK-C) fosfáit agus adenosine triphosphate (ATP) sa chill, agus spreagann sé díghrádú monophosphate adenosine (AMP) ag AMP deaminase i dtreo táirgeadh aigéad uric. . Is pro-oxidant infhéitheach é aigéad uric agus tá sé in ann aconitase, an einsím a chatalaíonn citrate a isionitrate sa timthriall TCA, a shochtadh. Mar thoradh air sin, is féidir le fruchtós gníomhú mar lasc meitibileach a thugann buntáiste do ghiniúint fuinnimh níos gasta ó ghliocólú i gcomparáid le fuinneamh a ghintear trí riospráid miteachondrial in ainneoin infhaighteacht ocsaigine. Cosúil le héifeacht Warburg i bhfás ailse, soláthraíonn glicealú gníomhachtaithe roinnt idirmheánacha a nascann le cosáin meitibileach ina dhiaidh sin, lena n-áirítear cosán fosfáit pentose, cosán heicsosaimín, agus sintéis lipid, agus cuireann na réamhtheachtaithe biosintéiseach seo leis an imoibriú athlastach (17).
MEICNÍOCHTAÍ A BHFUIL FRUCTÓS A Spreagann ATHRUITHE DUINESaduán, déantar fruchtós cothaithe a scagadh go hiomlán trí glomerulus, agus ath-ionsú i gcealla epithelial feadánacha proximal trí iompróirí fruchtós arna léiriú sa membrane apical. Úsáidtear an fruchtós go fiseolaíoch sa chitosól mar shubstráit le haghaidh gluconeogenesis chun tiúchan glúcóis sistéamach a choinneáil (18). Tá anduántá sé in ann fruchtós a tháirgeadh go endogenously chun déileáil le roinnt coinníollacha paiteolaíocha. Mar shampla, spreagann ischemia, glúcóis ard, agus osmolarity ard, atá go léir ina gcomhpháirteanna tábhachtacha de CKD, aldose reductase agus gníomhaíonn sé an cosán polyol (Fíor 2).
Tá méid iomarcach fruchtós aiste bia díobhálach saduán. Go deimhin, forbraíonn gnáthfhrancaigh athlasadh tubulointerstitial éadrom agus fiobróis ar aiste bia ardfhruchtóis. Ba chúis leis an abairt vimentin tubular epithelial, sil collagen III, agus insíothlú cille imdhíonachta ag fruchtós chothaithe i creimirí (15, 20). Sa preexistinggortú duáin, fruchtós accelerates an dul chun cinngortuithe duánachle hathruithe suntasacha inflammatory sa dá glomeruli agus tubulointerstitium (14). Fuarthas amach go scaoilfeadh cealla feadánacha proximal saothraithe cítocíní athlastacha, lena n-áirítear próitéin chemoattractant monocyte-1 (MCP-1) mar fhreagra ar fruchtós, freagra meitibileach arna idirghabháil ag aigéad uric (21).
Is é an freagra athlastach ar fruchtós a chothaítear ní hamháin ag fruchtós cothaitheach ach freisin ag táirgeadh ingenous fruchtós sna cealla epithelial feadánacha. Go deimhin, léirigh staidéir luch go gcabhraíonn diaibéiteas nó hypoxia anduánachcealla epithelial tubular a scaoileadh cytokines athlastacha éagsúla, lena n-áirítear gníomhachtú NFkB, IL6 agus CCL2 nathanna, a bhí blunted go léir i fructokinase-easnamhach lucha (5, 6). Spreagtar cealla endothelial freisin chun móilín greamaitheachta idircheallacha a scaoileadh -1 (ICAM-1) mar fhreagra ar fruchtós (22). Meicníocht dóchúil is ea cumas seachfhruchtóis chun infhaighteacht ocsaíd nítreach (NO) a laghdú sna cealla endothelial de réir mar a mhaolaigh NÍL deontóirí an slonn ICAM-1 a tharchuirtear le fruchtós. Taispeánadh go raibh an éifeacht seo mar gheall ar dhíchúpláil an endothelial NÍL synthase (eNOS) mar thoradh ar strus ocsaídiúcháin fruchtós-spreagtha (23-25). D’fhéadfadh giniúint aigéad uric de bharr fruchtós a bheith páirteach sa phróiseas seo freisin mar go gcuireann aigéad uric isteach go díreach ar fheidhm endothelial (16, 26, 27).
TÁ CKD GAOLMHARA LE HIPOXIA DUINE ATHRÚFaoi ghnáthchoinníollacha fiseolaíocha, beidh anduántá medulla faoi riocht íseal ocsaigine agus an brú ocsaigine páirteach sa raon 10 go 20 mmHg, i gcodarsnacht leis sin sa cortex atá thart ar 50 mmHg (28). Braitheann hypoxia fiseolaíocha den chuid is mó ar éileamh ard ocsaigine tríduánachcealla feadánacha chun iompar leictrilít a chothabháil. Tá srian ar an soláthar ocsaigine sa réimse seo freisin toisc go n-oibrítear an córas soithíoch le córas frithshrutha, ina scaipeann ocsaigin ó artaireach go vasa recta venous agus go bhfágann sé an medulla seachtrach easnamhach in ocsaigin (28). Faoi choinníollacha paiteolaíocha, déantar leibhéal íseal ocsaigine a luathú tuilleadh. Mar shampla, laghdaíonn caillteanas ribeadáin glomerular i scléaróis glomerular an sreabhadh fola chuig na ribeadáin peritubular distal le laghdú breise ar an soláthar ocsaigine. Ar an gcaoi chéanna, is féidir le ainéime a bhaineann le CKD an soláthar ocsaigine a laghdú, agus an t-artaireiole eisfhearr a shrianadh tríinfhéitheachlaghdaíonn gníomhachtú an chórais renin angiotensin aldosterone sreabhadh fola go limistéar tubulointerstitial le héifeachtaí comhchosúla ar sheachadadh ocsaigine (28). Ós rud é gur dócha gur meicníochtaí roinnte iad seo i gcur chun cinn nagalair duáin, meastar hypoxia mar chonair aontaithe i dtreo na céime deiridhgalar duáin (28, 29).
Tá anduáinatá feistithe go fiseolaíoch le freagraí cúitimh ar hypoxia. I measc na gcóras cosanta tá gníomhachtú fachtóir spreagtha hypoxia-1a (HIF{-1a), atá in ann léiriú erythropoietin a spreagadh le haghaidh erythrocytes a mhéadú, agus ionduchtú fachtóir fáis endothelial soithíoch (VEGF). le haghaidh angiogenesis a aslú (30), cuidíonn an dá cheann acu ocsaigin a sheachadadh chuig fíocháin forimeallacha hypoxic. Mar sin féin, d'fhéadfadh na frithghníomhartha cúitimh seo a bheith díobhálach faoi roinnt coinníollacha paiteolaíocha. Go háirithe, d'fhéadfadh HIF a bheith ina phróifiolacsach faoi hypoxia leanúnach i CKD (31). Is dócha go mbaineann an mheicníocht le cumas HIF chun gliocólú a chur i bhfabhar riospráid miteachondrial, agus an
táirgeadh fruchtós ingenous (32, 33). Mar sin féin, le linn hypoxia ainsealach a shocrú, is dócha go laghdófar feidhm mitochondrial de réir a chéile, ionas go mbeidh gá le lasc le haghaidh glicealú.
TÁ ÉIFEACHT WARBURG PÁIRTEACH I CKDAithníodh na mitochondria le fada mar shuíomh ina bhfuil méadú ar strus ocsaídiúcháin i diaibéiteas, agus d’fhéadfadh ról lárnach a bheith ag gníomhachtú míshásta mitochondria i seachghalair diaibéitis (34-36), cé go bhfuil roinnt conspóide ann fós (37). Mar sin féin, léirigh fianaise le déanaí go bhfuil feidhm mitochondrial faoi chois sách i diaibéiteas, agus feabhsaítear athshlánú ar shláinte mitochondrial gnáth.duánach, cardashoithíoch, agus torthaí néaránach (38-42). I gcomhréir leis na torthaí seo, léirigh staidéir thurgnamhach go ndéantar idirmheánacha agus einsímí glycolytic a uasrialáil saduáncortex i diaibéiteas cineál 2 (42). Ar an gcaoi chéanna, laghdaíodh meitibilítí sa timthriall citrate mitochondrial go suntasach in othair le nephropathy diaibéitis i gcomparáid le rialuithe sláintiúla (43). Tugann na sonraí seo le fios go bhfuil an glicealú gníomhachtaithe ceannasach ar fheidhm mitochondrial agus go bhfuil ról paiteolaíoch aige i nephropathy diaibéitis.
Tá fianaise ann freisin go bhféadfadh athrú a bheith ann ó strus ocsaídiúcháin go glicealú i gcineálacha eile CKD. Sampla amháin is ea polycystic ceannasach Autosomalgalar duáin(ADPKD), a tharlaíonn de bharr sócháin chaillteanais feidhme i PDK1 nó PKD2 (44). Bhí Rowe et al. fuarthas amach go raibh fifibroblasts suthach luch saothraithe (MEFs) a dhíorthaítear ó na lucha Pkd-/- úsáid tosaíochta méid níos airde de glúcóis, ach excreted méid níos airde de lactate isteach cultúr mheán ná cealla ó lucha cineál fiáin (45). Ina theannta sin, tháirg Pkd-/- MEFanna ábhar ATP níos airde, a bhí bainteach le upregulation na n-einsímí glicealú agus nach raibh ach éifeacht bheag ag oligomycin, inhibitor de shintéis ATP mitochondrial, le tuiscint go bhfuil ATP tháirgtear trí glicealú, ach ní trí mitochondrial. riospráid. Mar an gcéanna, an luch easpa Pkd saduánachléirigh feadáin, mar mhúnla luiche le haghaidh ADPKD, gníomhachtú glicealaithe agus d’éirigh leis an laghduithe ar ghliocalú a bhlocáil le 2DG, analóg glúcóis, iomadú cille tubular a mhaolú, rud a d’eascair laghduithe arduánméid agus foirmiú cyst (45, 46).
Tá aistriú chuig glicealú tugtha faoi deara freisin i samhail de bhacainn aontaobhach ureteral agus i1-cóireáilte le TGF-b.duánachsamhail fifibrosis. Go sonrach, tá Ding et al. fuarthas amach go gníomhachtú myofifibroblast saduáina bhaineann le glacadh glúcóis feabhsaithe agus táirgeadh lactate saduáina d'fhéadfaí a mhaolú trí ghliogalú a bhlocáil trí 2-chóireáil glúcóis déocsa. Taispeánadh ansin gur léirigh sé seo lasc meitibileach b1-TGF a bhí i bhfabhar glicealú thar riospráid miteachondrial. Tugann na sonraí seo le fios go bhféadfadh ról lárnach a bheith ag éifeacht Warburg i bpróiseas naduánachfiobróis (47).
FRUCTÓIS MAR MHICINEÁR CHUN ÉIFEACHT WARBURG A Ionchorprú I CKDAn tuairim go bhfuil baint ag CKD le dul in olcasinfhéitheachd’fhéadfadh éifeachtaí móra a bheith ag ischemia agus hypoxia arinfhéitheachmeitibileacht. Mar a luadh againn, spreagann HIF{1}a a bhaineann le hipocsa táirgeadh agus meitibileacht fruchtós inginiúil. Páirc et al. staidéar ar an ról atá ag fruchtós leis na francaigh caochÚn naked, is féidir a maireachtáil níos faide ama faoi riocht hypoxic, agus fuarthas amach go bhfuil meicníocht chun an lamháltas a hypoxia i leith a gcumas a tháirgeadh endogenously fruchtós (32). Is féidir fruchtós a mheitibiliú fiú faoi riocht íseal ocsaigine agus is féidir leis roinnt idirmheánacha bithsintéiseach a sholáthar trí roinnt bealaí chun freastal ar an éileamh ar chosaint cille (mar a pléadh sa chuid thuas).
Mar sin féin, cé go raibh sé i gceist go mbeadh fruchtós cosanta i suíomh ischemia, faoi choinníollacha paiteolaíocha d'fhéadfadh iarmhairtí díobhálacha a bheith ag fruchtós. Mirtschink et al. fuarthas amach go raibh fructokinase upregulated faoi choinníoll ocsaigin íseal mar sprioc-ghéine HIF, ach chuir sé le forbairt an croí hipertrófa i lucha cé go raibh bac hypertrophy cairdiach i lucha easnamhach fructokinase (33). Saduáin,d'fhéadfadh fruchtós ingenous a bheith díobhálach i roinnt coinníollacha paiteolaíocha. Andres-Hernando et al. léirigh go raibh ischemia neamhbhuan in ann aslú fruchtós ingenous saduánachtubules, agus arís fuarthas amach go raibh sé díobhálach mar a chuireann bac ar meitibileacht fruchtós feabhas ar angortú duáini múnla luch ischemia-reperfusion (5).
Suíomh eile ina bhfuil táirgeadh fruchtós endogenous saduánTá ard i nephropathy diaibéitis. I nephropathy diaibéitis níl achinfhéitheachischemia agus hypoxia, ach gáinneáil ard glúcóis sna feadáin chóngaracha. Is spreagadh mór eile do tháirgeadh fruchtós iad na harduithe áitiúla i glúcós. Toisc go bhfuil fructokinase i láthair i tubules proximal (S1 go S3), is dócha go bhfuil táirgeadh fruchtós endogenous ard (7). Go deimhin, fuarthas amach go raibh blocáil fructokinase cosanta i nephropathy diaibéitis turgnamhach (6).
De ghnáth is fearr leis na cealla feadánacha cóngaracha lipidí ná glúcós chun fuinneamh a tháirgeadh, mar sin níor oibríodh glicealú sa chineál seo cille. Bheadh sé cuntas ar éagothroime na gníomhachtaithe einsímeacha do glicealú thar iad siúd do gluconeogenesis (18). Ós rud é go bhfuil na cealla feadánacha proximal an suíomh mór meitibileacht fruchtós saduántoisc gurb é seo an áit a gcuirtear fructokinase in iúl go príomha, nascann meitibileacht fruchtós go fiseolaíoch le gluconeogenesis, ach ní le glicealú (18). Mar sin féin, ní hé seo an cás maidir le feadáin damáiste. Go deimhin, is minic a bhaineann na cealla feadánacha proximal damáiste le hathrú mitochondrial, rud a fhágann go n-aistrítear meitibileach ó phosphorylation ocsaídiúcháin mitochondrial go glicealú le léiriú aimplithe na n-einsímí glycolytic (48). Rud atá tábhachtach, nuair a dhéantar fruchtós a mheitibiliú le glúcós, cuirtear feabhas ar ghníomhaíocht glucokinase (49-52).
AN BHFÉADFADH NA HÉIFEACHT TABHAIR FAOI DEARA AR CHOSCAIRÍ SGLT2 I nDiABÉITEACH AGUS NEAMH-DIABÉITEACH CKD DE BHUN COSC AR LASC MIOITÉILEACH I dTREO GLYCOLYSIS?Tá aird faighte ag coscairí SGLT2 le déanaí ó chliniceoirí agus ó thaighdeoirí maidir lena mórbhuntáistí teiripeacha a théann thar a rialú glycemic i neamh-diaibéitis agus diaibéitis.galair duáinagus sna deacrachtaí cardashoithíoch a bhaineann le CKD (53, 54). Cé go bhfuil na meicníochtaí beachta fós doiléir, léirigh staidéir le déanaí go bhféadfaí na héifeachtaí cosanta a áireamh trí chosc ar an aistriú meitibileach ó ocsaídiú lipid go glicealú mar gur dócha go raibh baint ag glicealú neamhbhríoch le claochlú epithelial-go-mesenchymal de chealla tubule cóngaracha i ndiaibéiteach. nephropathy (55, 56). Ina theannta sin, féadfaidh coscairí SGLT2 laghdúinfhéitheachoibriú trí bhlocáil a dhéanamh ar ghlacadh glúcóis, agus ar an mbealach sin ag laghdúinfhéitheachhypoxia le blocáil HIF-1carnadh, agus le laghdú klotho a chosc, teagmhais a bhfuiltear ag súil go laghdóidh siad glicealú (57, 58). Tá éifeacht chosanta breise a chuireann cosc SGLT2 a aistriú ainsealach an úsáid breosla i dtreo foshraitheanna sailleacha a d'fhéadfadh incrimint suntasach i lipolysis agus ketogenesis (59). Tugann an méadú ar ábhar cetóin le fios freisin méadú ar ocsaídiú b agus laghdú ar an ráta glicealaithe (60), a d'fhéadfadh éifeachtaí cardioprotective agus nephroprotective a mhíniú (61). Is dócha gur meicníocht eile é spreagadh AMPK agus sirtuin-1 chun éifeacht chosanta coscairí SGLT2 (62).
Is é ceann de phríomhghníomhartha coscairí SGLT2 ná bac a chur ar ionsú glúcóis isteach sna codanna S1 agus S2 den tubule cóngarach, agus ba cheart go laghdódh sé seo an méid glúcóis a thiontú go fruchtós. Ós rud é go gcuirtear roinnt fructokinase in iúl ar an suíomh (15), d'fhéadfadh sé seo bealach a léiriú chun éifeacht Warburg a bhlocáil. Ag teacht leis an moladh seo, laghdaíonn blocáil fructokinase déine nephropathy diaibéitis i lucha (6, 7). Mar sin féin, mholamar roimhe seo go bhféadfadh méadú ar an méid glúcóis a athionsúitear ag an deighleog S3 trí bhlocáil ar ghlacadh glúcóis isteach i ndeighleoga S1 agus S2 den fheadán cóngarach, rud a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le giniúint leordhóthanach fruchtós a d'fhéadfadh a bheith mar thoradh ar a meitibileacht trí fructokinase. gortú agus géarmhíochainegortú duáin(63). Sa chothromaíocht fhoriomlán, áfach, bheifí ag súil go mbeadh úsáid coscairí SGLT2 cosanta donduán.
RÓL CONTÚIRTEACH DO GLYCOLYSIS VS. MEITIBILEACHT ocsaídiúcháin I GNÍOMHAÍOCHTAÍ MACROPHAGETá baint ag macrophages le fruchtós-spreagthaduánachathlasadh (14, 15, 22). Tá dhá mhórfheinitíopa macrophage ann: feinitíopa pro-athlasta (M1) a bhraitheann ar glicealú agus feinitíopa frith-athlasta/pro-réiteach (M2) a bhraitheann ar fosfarylation ocsaídiúcháin (64, 65). Ós rud é go gcuireann macrophages in iúl Glut5 ar a ndromchla (66), agus spreagann fruchtós macrophages chun cytokines pro-inflammatory a scaoileadh (67, 68), d'fhéadfadh fruchtós a bheith ina bhreosla idéalach don mhacrophage M1 mar gheall ar a chumas glicealú a spreagadh. Cé go léiríonn roinnt staidéir go bhfuil slabhra riospráide mitochondrial gníomhach freisin i macrophages athlastacha M1, féadfaidh sé feidhmiú chun speicis ocsaigine imoibríocha a tháirgeadh chun baictéir thógálacha a mharú seachas sintéis ATP a spreagadh (69).
I gcodarsnacht leis sin, léirigh staidéar le déanaí go bhfuil ról ceannasach ag meitibileacht ocsaídiúcháin, ach ní glicealú, de ghníomhachtú macrophage in athlasadh spreagtha fruchtós ós rud é go gcuirtear bac ar fosfarylation ocsaídiúcháin, ach gan cosc a chur ar glicealú, scaoileadh cítocíní pro-inflammatory (67). Príomhthoradh a bhí ann ná go spreagann fruchtós glacadh le glutamine chun timthriall TCA a ghníomhachtú, rud a fhágann go bhfuil gníomhachtú mTORC1 chun cítocíní athlastacha a scaoileadh i monaicítí daonna agus macrophages luiche. Cé go gcuireann meitibileacht fruchtós bac ar aconitase, agus dá bhrí sin cuireann sé an timthriall TCA faoi chois, soláthraíonn meitibileacht glutamine a-ketoglutarate a fhéadfaidh an chéim seo a sheachbhóthar rud a fhágann go dtarlóidh fosfarylation ocsaídiúcháin (70, 71).
Agus na fíricí seo á gcur san áireamh, is dócha go n-úsáideann macrófaigí glicealú nó fosfarylation ocsaídiúcháin chun iad a ghníomhachtú, agus níl an mheicníocht bheacht maidir le conas a roghnaíonn macraphages cosáin meitibileacha soiléir. Míniú féideartha is ea go bhfuil infhaighteacht ocsaigine ina chinntitheach de réir mar a laghdaíonn gníomhaíocht na gníomhaíochta cytochrome c oxidase nuair a thiteann an tiúchan ocsaigine faoi bhun 1.0mM (72). Mar an gcéanna, Semba et al. freisin le déanaí scrúdú ar an ról atá ag ocsaigin i macraphage imirce agus léirigh go bhfuil i hypoxia dian, tá glycolysis ceannasach cé go bhfuil gníomhaíocht cytochrome c oxidase bac mór (73). Ina dhiaidh sin, téann gníomhaíocht cytochrome c ar aghaidh le hinfhaighteacht ocsaigine, agus cuirtear glicealú in ionad go hiomlán le haghaidh fosfarylation ocsaídiúcháin faoi riocht aeróbach.
Nuair a chuirtear le chéile, tugann na staidéir seo le fios go mbraitheann macrophages ar glicealú nó fosfarylation ocsaídiúcháin dá n-ghníomhachtú, agus d'fhéadfadh roghnú bealaí meitibileach a bheith ag brath go páirteach ar infhaighteacht ocsaigine. Is dócha go dtiomáineann glicealú gníomhachtú macrophage M1 faoi choinníoll hypoxic, ach úsáidtear fosfarylation ocsaídiúcháin faoi choinníollacha aeróbach (73). Tugann na staidéir seo le fios go bhféadfadh tionchar a bheith ag infhaighteacht ocsaigine ar mheitibileacht fruchtós freisin, ionas go bhféadfaí gníomhachtú cosán meitibileach i macrophage a chinneadh ag tiúchan na fruchtós agus ag leibhéil ocsaigine araon.
CONCLÚIDÍTugann ár gcuid staidéir le fios go bhféadfadh ról a bheith ag fruchtós i CKD. D'fhéadfadh sé seo tarlú tánaisteach do iontógáil iomarcach fruchtós ó aiste bia. Mar sin féin, d'fhéadfadh sé a bheith ina iarmhairt freisin ar tháirgeadh fruchtós ingenous arna thiomáint aginfhéitheachischemia nó gáinneáil mhéadaithe glúcóis. Mar fhocal scoir, d'fhéadfadh sé go míneofaí éifeacht chosanta coscairí SGLT2 i CKD diaibéitis agus neamh-diaibéitis nuair a chuirtear na conairí seo faoi chois.
