Éifeachtaí DPTQ, Modulator Allosteric Dearfach Úrscéalta den Ghabhdóir Dopamine D1, Ar Ráta Folctha Súl Spontáineach Agus Cuimhne Oibre Spásúlachta sa Phríomháit Neamhdhaonna Cuid 2

Éifeachtaí feidhmíochta cuimhne oibre spásúlachta DPTQ ag dáileog éifeachtach réamh-mheasta

Rinneadh tástáil ar dháileog amháin DPTQ ar dtús ag 2.5 mg/kg i gcomparáid leis an bhfeithicil. Úsáideadh bonnlínte ar leithligh ach forluiteacha don dá choinníoll. Taispeántar sonraí feithicle i bhFíor 4a do ghrúpa 10 n-ainmhí. Ní raibh mórán éagsúlachta idir athruithe feidhmíochta an ghrúpa agus an bonnlíne sna 2 sheachtain ina dhiaidh sin agus níor shroich an diall is mó don mheánghrúpa ach 5% (p=0.51, t-tástáil péireáilte laistigh den ábhar i gcomparáid leis an mbunlíne). Is díol suntais é nach bhfacthas aon tionchar ar fheidhmíocht go géar ar lá 1. Taispeántar sonraí DPTQ (2.5 mg/kg, IM) i bhFíor 4b do ghrúpa 9 n-ainmhí.

Tagraíonn bunlíne do na tréithe cobhsaí síceolaíocha agus na nósanna iompraíochta a foirmíodh sa phróiseas fáis. Tagraíonn cuimhne do chumas na hinchinne daonna faisnéis a fháil, a phróiseáil agus a stóráil. Tá gaol idir bunlíne agus cuimhne, agus go pointe áirithe, is féidir leis an mbunlíne dul i bhfeidhm ar chuimhne duine.

Ar an gcéad dul síos, is féidir le bonnlíne cobhsaí cuidiú le duine dea-nósanna agus meon sláintiúil a choinneáil, rud a d'fhéadfadh cabhrú le cuimhne a fheabhsú. Mar shampla, is féidir le sceidil codlata rialta, aclaíocht rialta, aiste bia cothrom, agus dearcadh dearfach i leith na beatha cuimhne a fheabhsú. Tá sé seo toisc gur féidir leis na dea-nósanna maireachtála seo sláinte fhisiciúil agus mheabhrach daoine a chinntiú, agus ar an gcaoi sin feabhas a chur ar éifeachtúlacht oibre agus cuimhne na hinchinne.

Ar an dara dul síos, is féidir le bunlíne chobhsaí cabhrú le duine fanacht dírithe agus dírithe. Tá sé seo an-tábhachtach maidir le fáiltiú agus próiseáil faisnéise. Is féidir le stíl mhaireachtála neamheagraithe agus neamheagraithe cur isteach ar chumas duine díriú agus díriú, rud a chuireann isteach ar chuimhne. Is féidir le stíl mhaireachtála eagraithe, rialta cabhrú le duine fócas agus tiúchan a choinneáil, rud a chuireann feabhas ar chuimhne.

Ar deireadh, is féidir le bunlíne dhearfach daoine a choinneáil dóchasach agus muiníneach, rud a d'fhéadfadh cabhrú le cuimhne a fheabhsú freisin. Cruthaíonn bunlíne dhearfach muinín asat féin agus as do thodhchaí, agus déanann an mhuinín seo do chuimhne níos géire, níos solúbtha agus níos éifeachtaí.

Go hachomair, tá gaol áirithe idir bunlíne agus cuimhne. Is féidir le bonnlíne cobhsaí, sláintiúil, eagraithe agus dearfach cabhrú le daoine dea-nósanna maireachtála agus meonúlacht a choinneáil, rud a fheabhsú cuimhne. Mar sin, ba cheart dúinn iarracht a dhéanamh ár mbunlíne a fhorbairt chun ár gcumas cuimhne a fheabhsú. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola cabhrú go mór linn ár gcuimhne a fheabhsú toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht na mionfheoil ó na comhábhair ghníomhacha éagsúla atá ann, lena n-áirítear aigéad, polaisiúicrídí, flavonoids, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinn a chur chun cinn ar bhealaí éagsúla.

Cliceáil fios forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú

1-ar bhealach a léirigh ANOVA go raibh éagsúlacht shuntasach sa tacar sonraí iomlán do gach ainmhí do gach lá ó na sonraí bonnlíne do gach ainmhí (F[10,69]=6.48, lch<0.0001). No immediate acute effect was seen on day 1 but, a slight (10%) diminution of performance was evident by day 2 which became more robust by day 3, more than 48 h post-injection (mean = 61.1; post hoc comparison with baseline, p=0.025). Note that in this first data set those tests on the days following day 1 were originally purely exploratory and therefore have low N values in some cases.

Tugann breathnuithe soiléire iompraíochta le fios go raibh na hainmhithe i dtús báire ar laethanta 2 agus 3 beagán gníomhachtaithe ag an dáileog seo lena n-áirítear hipearfhaireachas / aire, ach ní gníomhachtú mótair, rud a d'fhéadfadh cur isteach ar a bhfreagra. Tháinig feabhas suntasach láithreach ina dhiaidh sin ar an lagú dealraitheach seo sa chognaíocht (meán=84.3) a mhair ar feadh roinnt laethanta (laethanta 4, 5, agus 6, lch.<0.01).

Éifeachtaí dáileog arís agus arís eile ar chuimhne spásúil oibre

Chun scrúdú a dhéanamh ar cé acu an mbeadh lamháltas, suimiú nó íogrú na n-éifeachtaí seo mar thoradh ar dháileog eile, tugadh dáileog 2.5 mg/kg go géar ar lá 1 (1 h roimh thástáil, agus ansin ceachtar den fheithicil (Fig. 5a) nó feithicil bhreise). Tugadh dáileog 2.5 mg/kg (Fíor 5b) ar lá 5 (díreach i ndiaidh na tástála) Sannadh ainmhithe go randamach do DPTQ ar lá 1 agus d’fheithicil ar lá 5 (grúpa feithicle) nó DPTQ ar an dá lá (grúpa DPTQ). ), ansin thrasnaigh sé anonn go dtí an grúpa cóireála eile tar éis tréimhse níocháin oiriúnach Is féidir éifeachtaí riaradh na feithicle mar an dara dáileog a fheiceáil i bhFíor 5a (n=10). turgnamh comhionann leis an staidéar aon-dáileoige do DPTQ a bhfuil cur síos air thuas, mar a thaispeántar i bhFíor 4. Tá na torthaí cosúil leo siúd a chonacthas don staidéar aondáileoige roimhe seo (F[10, 94]=5.23, p<0.0001), except that the deficit on day 3 was small and did not achieve significance (p=0.278 vs baseline) after which an enhancement appeared over the next few days (days 4 and 8, p < 0.001; day 5, p < 0.0001; days 10 and 12, p<0.05 vs baseline). 

Sannadh foghrúpa de na hainmhithe céanna (n=6) don ghrúpa DPTQ níos déanaí, ag fáil ildáileog 2.5 mg/kg DPTQ ar lá 5 (tábhacht staidrimh iomlán F[10, 54]=5 .41, lch<0.0001). Following the acute dose of 2.5 mg/kg IM on day 1, a non-significant dip in performance was seen on day 3 which was followed by a rebound enhancement on days 4 and 5 (p<0.01). However, following the repeat of the dose on day 5, there is a reduction in performance to baseline on day 6, followed by enhancement for the subsequent week (days 8 and 12, p<0.05; days 10 and 14, p<0.01). Notably, performance was now significantly improved on the last day.

Éifeachtaí dáileoga ísle DPTQ ag {{{0}}.1 agus 1.0 mg/kg

Bunaithe ar na sonraí thuas rinneamar tástáil ar an hipitéis go bhféadfadh an dáileog de 2.5 mg/kg a bheith sár-optamach le haghaidh éifeachtaí tairbhiúla ar chognaíocht agus go bhféadfadh dáileog níos ísle feabhsú suntasach, marthanach a bhaint amach sa chuimhne oibre agus fós ionduchtú luath a sheachaint. easnamh sealadach. Mar a bhí hipitéisithe, ba chosúil gur léirigh dáileoga níos ísle (1.0 agus 0.1 mg/kg, IM) de DPTQ feabhsú gan lagú luath ar chuimhne spásúlachta (Fíor 6).

Ag an dáileog de {{0}.1 mg/kg (Fíor 6a), bhí an chuma ar an scéal nár tháinig aon laghdú ar fheidhmíocht DPTQ ar an 3ú lá ach fós féin, feabhas beag ar an gcuimhne oibre a mhair beagnach 2 sheachtain i an grúpa seo de 10 ainmhí (F[10, 98]=2.39; p {{10}}.014). Chonacthas feabhsú suntasach sa chognaíocht ar lá 3 (p < 0.01) tar éis gar do mhéadú suntasach feidhmíochta ar lá 2 (p=0.053). Cé go raibh an fheidhmíocht ar lá 4 níos suntasaí arís (p=0.053), léirigh na laethanta ina dhiaidh sin feabhsú soiléir (laethanta 5 agus 10, p < 0.05; laethanta 6, 8, agus 12, p < 0.01) suas go dtí an lá 14. I gcás 8 gcinn de na hainmhithe seo a tástáladh ansin ag dáileog 1.0 mg/kg, thugamar faoi deara arís feabhas suntasach ar chuimhne oibre thar an dá sheachtain (Fíor 6b; F[10, 74]=2.75, p=0.006).

Is díol suntais é go bhféadfaí feabhsúchán soiléir a fheiceáil ón dara lá (lch<0.01) and although performance on day 3 was still elevated (p<0.05) there was a noticeable reduction in score that day before the strong improvement seen on day 4 (p < 0.0001). This enhancement continued for the next 3 days (day 5, p<0.05; days 6 and 8, p<0.05) and then faded until day 14 (p<0.05). To make a direct comparison between doses we performed an ANOVA across the 3 doses for days 3, 4, and 5. When we compared the effects of each on day 3, where we saw the initial reduction in performance at the high dose, we found a critical effect of dose (F[2,23]=10.18, p<0.001). Both doses of 0.1 and 1.0 mg/kg yielded a significantly higher score than that at 2.5 mg/kg (p < 0.01, p<0.05, respectively). Conversely, by day 4, a significant proportion of the variance in the data was also attributable to dose (F[2,22]=4.547, p<0.05) but this effect was inverted with the score at 2.5 mg/kg now becoming significantly greater than that at 0.1 mg/kg. No difference in scores could be attributed to the difference in dose on day 5.

Éifeachtaí dáileog-spleách ar ré moille

Rinneadh anailís ar na sonraí céanna chun scrúdú a dhéanamh ar thionchar dáileog-spleách na cóireála D1PAM ar earráidí a bhraitheann moill sa tasc agus conas a d'athraigh sé seo de réir ama i gcomparáid le riar gach dáileog de DPTQ. Chun na críche sin, roghnaigh muid pointe ama an lae 5 a chur i gcomparáid leis na hearráidí sin a chonacthas tar éis instealladh géarmhíochaine agus bunlíne mar go raibh an chuma ar éifeachtaí DPTQ an ceann is comhsheasmhaí thar gach dáileog an lá sin. Níor léir go raibh aon éifeachtaí suntasacha ag aon riocht ar an gcéad lá ag baint úsáide as 2-way ANOVA. Mar a thaispeántar i bhFíor 7, tháinig méadú beag ar earráidí gearra (0, 1) N agus fada (3, 4) N agus fada (3, 4) N ag DPTQ ag an dáileog íseal de 0.1 mg/kg moilleanna sa tasc nuair a dhéantar tástáil ar a éifeachtaí géara ar lá 1. Mar sin féin, 96 h níos déanaí ar an 5ú lá, tháinig laghdú beag ach neamhshuntasach ar earráidí mar thoradh ar an dáileog seo den D1 PAM, go háirithe le linn na moille fada ar an tasc. Ní bhfuair Twoway RMANOVA aon éifeacht shuntasach dáileoige ná aon idirghníomhú le moill ar lá 5. Ag an dáileog de 1.0 mg/kg, níor tháinig aon laghdú ar earráidí DPTQ le moilleanna gairide ar lá 1 ach tháinig laghdú ar Lá 5. Cé go raibh roinnt fianaise ann go raibh laghdú ar earráidí le linn na moille fada ar an 5ú lá, fuarthas amach nach raibh sé sin suntasach mar gheall ar an éagsúlacht mhór in earráidí de bharr moille sa tasc.

Plé

Féadfaidh modhnóirí dearfacha allosteric an receptor dopamine D1 tacaíocht cógaseolaíochta a cheadú do chomharthaíocht D1 a d'fhéadfadh a bheith ann gan na míbhuntáistí cosúil le freagra inbhéartaithe-U, caoinfhulaingt, agus tachyphylaxis a bhaineann le roinnt cóireálacha agónaithe D1. I lucha transgenic HD1, tá sé léirithe cheana féin go bhfuil D1PAManna nua-nochta mar DETQ agus medaled ag cloí leis an ngeallúint seo i múnlaí cosúil le gníomhaíocht locomotor agus aithint réad nua (Svensson et al. 2017; Bruns et al. 2018; Hao et al. 2019, agus Meltzer et al. 2019).

Mar sin féin, téann luach cognaíocha féideartha D1PAManna níos faide ná an tsaoirse ó na teorainneacha sin. Murab ionann agus agónaithe iomlána agus páirteacha, ní féidir le D1PAMs oibriú go neamhspleách ar tharchur dopamine. Chun a ngníomhú ag an D1R, ní mór dopamine a scaoileadh ag na suíomhanna sonracha sin agus ba cheart go mbeadh an méid modhnú dearfach ag brath ar an méid spreagtha dopaminergic ag na suíomhanna sin, mar shampla ar spines na néaróin pirimide (Smiley et al. 1994) nó dendrites na n-idirnéaróin coisctheacha (Muly et al. 1998) i réigiúin mar PFC. Tugann sé seo le tuiscint gur féidir le D1PAManna tacaíocht fheidhmiúil a sholáthar do chomharthaíocht leanúnach D1 gan sárú a dhéanamh ar bhacainní spásúlachta i ndáileadh na comharthaíochta sin, ag gníomhú in éineacht le spreagadh dopaminergic fíor-ama ar an suíomh orthosteric.

Féadfaidh gníomh den sórt sin atá iomchuí ó thaobh na bitheolaíochta de tairbhí a sholáthar do chóireáil neamhoird le neamhdhóthanacht i gcomharthaí D1, amhail meath cognaíoch a bhaineann le haois. Ina theannta sin, d’fhéadfadh infhaighteacht D1PAManna mar DETQ, DPTQ, agus medaled uirlisí a sholáthar chun an iliomad meicníochtaí a réiteach a bhaineann leis an aistriú idir spreagadh D1R easnamhach, optamach agus iomarcach agus a thionchar ar neuroplasticity agus cognaíocha (Williams agus Castner 2006). Léiríonn torthaí an staidéir seo an tábhacht a bhaineann le D1PAMs, ní hamháin maidir le cóireáil neamhoird néar-shíciatracha ach freisin mar uirlisí cógaseolaíochta chun meicníochtaí néarónacha a dháileadh ar na buntáistí agus na dochair a d’fhéadfadh a bheith ann don fheidhm chognaíoch optamach (Goldman-Rakic ​​et al. 2004; Roberts et al., 2010; Svensson et al., 2019).

DPTQ together with the closely related structural analogs DETQ and mevidalen belong to the tetrahydroisoquinoline series of D1PAMs (Svensson et al., 2017 Hao et al., 2019). These molecules show high potency and specificity for the human D1 receptor vs. other targets including the dopamine D2 receptor. The lack of affinity of DPTQ for the D2 receptor was confirmed in a broad screening study using 3 [H]-raclopride as a ligand where the D2 was found to be Ki>5.6 µM (torthaí neamhfhoilsithe). Tá sé seo ag teacht le sonraí a foilsíodh roimhe seo do Mevidalen agus DETQ nár léirigh aon ghníomhaíocht ag 10 µM i staidéir fheidhmiúla agus ceangailteacha don ghabhdóir D2. Tá cumas agus éifeachtúlacht i bhfad níos ísle ag DPTQ ag an ngabhdóir D1 creimire dúchais.

Baineann sé seo le sóchán creimire-shonrach sa dara lúb intracellular ina gceanglaíonn na móilíní seo (Wang et al., 2018). Mar a léiríodh roimhe seo, tá an cumas agus an éifeachtúlacht chéanna ag na D1PAManna seo i speicis neamhchreimire lena n-áirítear daoine, madraí, agus mhoncaí rhesus (Svensson et al., 2017, Wang et al., 2018, Hao et al. 2019). Maidir le DPTQ, tá thart ar 40-chumas níos airde ann don duine agus don moncaí i gcomparáid leis an ngabhdóir D1 luchóg (féach Tábla 1). Toisc go ndearnadh an tréithriú tosaigh in vivo ar fad ar na D1PAManna sa luch daonnaithe D1 cnag-isteach, mheasamar an moncaí mar speiceas níos airde cuí le haghaidh tuilleadh meastóireachta cógaseolaíochta ar an meicníocht nua seo.

Feidhmíonn DPTQ dáileog-spleách ar phríomhaí dúchasach D1R chun ráta caochadh súl a athrú

Fuarthas amach sna turgnaimh tosaigh go bhféadfadh DPTQ tionchar a imirt ar fheidhm na hinchinne i bpríomhaigh neamhdhaonna trí ghníomh díreach ag D1R dúchais trína éifeachtaí ar ráta blink súl a bhreathnú agus an gaol idir an freagra cógasdinimiciúil seo agus cógas-chinéitic an nochta plasma tar éis riarachán IM a chinneadh. Ós rud é gurb é seo an chéad staidéar D1 PAM in NHP, d'úsáideamar staidéar cógaschinéiteach (PK) agus réamh-mheastacháin in vitro ar thiúchan inchinn neamhcheangailte le haghaidh roghnú na dáileog (5 mg/kg, IM).

Bhí na tiúchain inchinne neamhcheangailte réamh-mheasta de DPTQ tar éis 5 mg/kg, IM DPTQ sa raon ó 202 nM síos go 38 nM thar an dáileog 2 h post. Bhain sé seo le comhchruinniú ocht n-uaire síos go dtí tiúchan aonuaire den DPTQ EC50 i hd1 agus measúnacht cAMP moncaí D1. Bunaithe air seo, ba chóir go mbeadh na dáileoga 5 agus 10 mg/kg go leor don staidéar in vivo. Deimhníodh é seo freisin sa staidéar ar ráta caochaíl súl. Ina theannta sin, tá comhghaol idir na sonraí seo agus torthaí sa luch D1 daonnaithe (Svensson et al. 2017; Hao et al. 2019) agus oibrithe deonacha sláintiúla (Wilbraham et al. 2021) áit a bhfuil sé feicthe againn go bhfuil dáileoga D1PAM a ghineann inchinn neamhcheangailte / CSF feicthe againn. bíonn éifeachtaí gníomhacha iompraíochta suntasacha mar spreagadh innill agus cur chun cinn múscail mar thoradh ar thiúchan ag, nó níos mó ná, an EC50 sa mheasúnacht D1cAMP daonna.

I primates, lena n-áirítear daoine, tá baint ag ráta blink súl le haird, rannpháirtíocht chognaíoch, agus feidhmíocht iompraíochtaí casta (Jongkees and Colzato 2016; Ranti et al. 2020; Andreu-Sánchez et al. 2021; Dave et al. 2021). Déanann ionchuir dopaminergic lárnacha don cortex tosaigh agus ganglia basal meicníochtaí claonta súl deonacha agus spontáineacha a mhodhnú le linn próisis chognaíocha (Maffei and Angrilli 2018; Pajkossy et al. 2018; Imburgio et al. 2021). Tá sé léirithe ag staidéir iolracha go bhfuil méadú ar ráta blink súl daonna agus moncaí trí spreagadh roghnach receptor D1 díreach, cé nach bhfuil ról meicníocht receptor D2 i bhfaiteadh súl moncaí chomh soiléir (Kleven agus Koek 1996; Czoty et al. 2004; Jutkiewicz agus Bergman 2004; Desai et al. 2007; Dang et al. 2017).

Tá Kotani et al. (2016) go ngníomhaíonn dopamine go sonrach tríd an receptor D1 chun tionchar a imirt ar ráta blink súl, ní ar an teaghlach receptor D2. Sa staidéar reatha, léirigh príomhaigh neamhdhaonna méadú soiléir ar ráta spontáineach na súl tar éis dáileoga carnach DPTQ, ag teacht le héifeacht chomhchosúil a tuairiscíodh níos luaithe le hionsaí D1 SKF82958 agus an D1PAM DETQ (Bruns et al. 2018). Dá bhrí sin, molann an méadú ar ráta blink súl ag mhoncaí D1 PAM meicníocht D1 a d’fhéadfadh a bheith ann chun an próiseas cognaíocha a fheabhsú (féach an roinn “Cuimhne oibre spásúlachta” seo chugainn).

Thugamar faoi deara gur tháinig codladh ar mhoncaí rialaithe feithiclí ar an gcathaoir mhoncaí le linn an staidéir ar fhleascadh súl, agus bhí mhoncaí a fuair DPTQ ar fad ar an airdeall, go háirithe mar fhreagra ar an dáileog charnach níos airde. Léirigh tomhais EEG i lucha transgenic hd1 roimhe seo go bhfuil ról tábhachtach ag gabhdóirí dopamine D1 lárnach i dúiseacht agus forairdeall iompraíochta (Qu et al. 2008; Herrera-Solis et al. 2017; Bruns et al. 2018). Is dócha gur réamhriachtanas é an stát faireach cleithiúnach D1- seo do phróisis chognaíocha éifeachtacha atá ag gabháil don fhoghlaim agus don chuimhne oibre (Dai et al. 2020; Kozak et al. 2020; Zhang et al. 2019). Tá sé seo comhsheasmhach leis an nóisean go bhféadfadh feabhsú cognaíocha, go háirithe a bhaineann le gabhdóirí dopamine agus D1, leathnú chuig spreagadh cognaíocha, rún dreasachta (Carli et al. 1989), agus iarracht iompraíochta. Léiríodh sampla atá ábhartha go cliniciúil den aistriúchán seo ó chognaíocht go gníomh in othair le galar Parkinson a léiríonn leibhéal i bhfad níos airde de spreagadh cognaíocha, rud a fhágann go bhfuil iarracht iompraíochta méadaithe i stáit "ON" i gcomparáid le stáit "OFF" (McGuigan et al. 2019).

Tuairiscíodh go bhfuil dáileoga arda de spreagadh receptor D1 roghnach ina chúis le protrusion teanga spontáineach i mhoncaí (Bédard agus Boucher 1989; Koshikawa et al. 1991; Tomiyama et al. 2012). Ag na dáileoga carnacha IM is airde de DPTQ, breathnaíodh gluaiseacht béil le sruthlú teanga spontáineach i roinnt mhoncaí sa staidéar seo. Mar sin féin, níor tuairiscíodh a leithéid de ghluaiseacht béil le brúchtadh teanga agus an bonn D1PAM dlúthghaolmhar a tugadh le fios i staidéir chliniciúla le déanaí ar shaorálaithe daonna fásta (Wilbraham et al. 2021) ag tabhairt le tuiscint go bhféadfadh sé nach mbeadh na héifeachtaí féideartha sin ábhartha do dhaoine.

Tugann na neamhchosaintí plasma arda do DPTQ tar éis na dáileog 5 mg/kg, IM le fios go bhfuil leibhéil inchinne féideartha a shásaíonn nó a sháraíonn an luach EC50 don duine nó don ghabhdóir moncaí D1 sa mheasúnacht cAMP le haghaidh potentiation dopamine. Is fianaise shoiléir é an méadú ar fhreagairt caochaíl súl ag an dáileog seo ar ghníomhachtú lárnach gabhdóra D1, rud a thacaigh freisin le breathnuithe soiléire ar airdeall méadaithe i gcomparáid le hainmhithe atá cóireáilte le feithiclí. Tríd is tríd, tá na torthaí seo ag teacht le torthaí ón luch hd1, inar léirigh D1PAM gníomhachtú iompraíochta go seasta le spreagadh locomotor ag dáileoga a tháirgeann tiúchan inchinn neamhcheangailte ag an leibhéal in vitro hd1 EC50 nó os a chionn sa mheasúnacht cAMP (Svensson et al. 2017 agus Hao et al. 2019).

Mar a léirítear anseo baintear amach comhchruinnithe inchinne neamhcheangailte réamh-mheasta i bhfad níos mó ná an moncaí EC50 le haghaidh cAMP tar éis an dáileog de 5 mg/kg, IM ach ní an dáileog is ísle de 0.1 mg/kg, IM. Mar a phléitear thíos, tugann sé seo le tuiscint go dtarlaíonn feabhsú cognaíocha ag dáileoga (tiúchain inchinn) atá i bhfad níos ísle ná an méid atá ag teastáil le haghaidh spreagadh mótair agus, go deimhin le haghaidh táirgeadh cAMP a spreagadh. Tá samplaí iomadúla d’éifeachtaí dáileog ultra-íseal den sórt sin de agonists D1 sa litríocht (Cai agus Arnsten 1994; Castner et al. 2000; Roberts et al. 2010) agus agonists nicotinic Alpha7 (Castner et al. 2011). Tugann na hiarmhairtí seo le fios do mheicníocht an-íogair a ghníomhaíonn go díreach ag suíomhanna sínaipeacha áirithe a théann ar aghaidh chun tionchar a imirt ar phlaisteacht shionaptach a bhféadfadh léiriú géine luath a bheith i gceist leis.

Éifeachtaí dáileog-spleách DPTQ ar chuimhne oibre sa phríomhaí

Léiríonn na torthaí go raibh géaréifeacht iomlán nialasach DTPQ ar chuimhne spásúil oibre 1 h tar éis an insteallta, beag beann ar an dáileog a tugadh. Bhí sé seo amhlaidh cé gur féidir linn tátal a bhaint as go raibh tionchar néaránach ag tarlú ag an marc 1 h tar éis riarachán ó na héifeachtaí breathnaithe ar ráta caochaíl súl. Léiríonn na cógas-chinéiticí nach raibh beagnach aon nochtadh plasma fágtha tar éis an chéad lá. Mar sin féin, tá éifeachtaí ag go leor gníomhairí néarghníomhacha a mhaireann laethanta nó seachtainí tar éis nochtadh (mar shampla, gníomhaíocht antidepressant ketamine). Fuair ​​​​an staidéar reatha amach go raibh gníomh suntasach láidir ag DPTQ ar chuimhne oibre - chonacthas lagú cuimhne oibre suntasach 49 h tar éis riarachán GS ag dáileog de díreach 2.5 mg/kg. Bheifí ag súil go cinntitheach leis an dáileog seo go gcothófaí géar-ingearchló ar an ráta caochaíl súl ach níor spreag sé an t-easnamh cognaíoch ar feadh 48 uair eile. Go deimhin, tá staidéar amháin ann a thugann le fios go bhféadfadh drochthionchar a bheith ag blinks súl ar chuimhne oibre (Irwin 2014), cé nach mbeifí ag súil go mbeadh éifeacht drámatúil ag na dáileoga a úsáidtear anseo ar ráta blink súl, cinnte nach bhfuil 49 h níos déanaí.

Ina theannta sin, tá sé léirithe ag staidéar le déanaí go raibh comhghaol láidir idir radharcanna spontáineacha na n-ábhar daonna le linn tréimhsí moille de chuimhne oibre agus a bhfeidhmíocht cuimhne oibre spásúil (Ortega et al. 2022). Ina theannta sin, fuair siad comhlachas de eyeblinks méadaithe le linn an dá spreagadh ionchódú agus aisghabháil le linn an taisc, a d'fhéadfadh a léiríonn aird amhairc ardaithe. Mar sin, is féidir glacadh leis go réasúnta go gcaithfidh meicníocht fhadtéarmach éigin neuroplasticity a bheith bainteach le giniúint lagú cognaíocha. Bhí impleacht neuroplasticity in éifeachtaí DPTQ ag an dáileog seo níos cinnte ansin toisc gur tháinig feabhas suntasach ar fheidhmíocht an taisc lá amháin ina dhiaidh sin agus ba chosúil go leanfadh an feabhsú cognaíoch seo an tseachtain dár gcionn. Rinneamar scrúdú breise ar na héifeachtaí neuroplastic seo de DPTQ ar fheidhm chognaíoch trí dáileoga arís agus arís eile a thabhairt ar lá 1 agus lá 5. Tar éis scrúdú a dhéanamh ar éifeacht na dáileoga arís agus arís eile, ba léir go raibh an laghdú ar fheidhmíocht ar lá 3 tar éis an dáileog tosaigh. ní raibh an turgnamh roimhe seo suntasach a thuilleadh, rud a d'fhéadfadh roinnt éifeachtaí marthanacha a thabhairt le fios sa mheicníocht gníomhaíochta a bhí i gceist. In ainneoin an toraidh seo, tugadh faoi deara gur tháinig an dara dáileog, arís agus arís eile de DPTQ ag 2.5 mg/kg ar lá 5 le lagú suntasach ar fheidhmíocht an lá dar gcionn, rud a réitigh laistigh den dá lá ina dhiaidh sin feabhas suntasach a chur ar fheidhmíocht an cúrsa iomlán na seachtaine dar gcionn. Mar sin, in ainneoin na n-iarmhairtí atá fágtha ar an 3ú lá, d’fhéadfadh go mbeadh suimiú éigin ar a ghníomhartha tairbheacha mar thoradh ar an dáileog seo a athrá ar an 5ú lá.

Rinneamar iarracht ansin an feabhsú cognaíocha a dhéanamh arís gan fabht chognaíoch roimhe seo a spreagadh agus úsáid á baint as dáileoga níos ísle fós de {{{0}}.1 agus 1.0 mg/kg. Is é an rud a thugamar faoi deara ní hamháin go bhfuil leibhéal suntasach feabhsaithe cognaíocha bainte amach againn ach tharla sé seo anois díreach 1 nó 2 lá tar éis riarachán DPTQ gan aon lagú eatramhach ar fheidhmíocht sa tasc. Cé nach raibh an méadú seo chomh drámatúil agus a léiríodh don dáileog 2.5 mg/kg, ba chosúil go seasfaidh sé fós sna laethanta amach romhainn. Go háirithe, chonaiceamar arís comharthaí de laghdú ar fheidhmíocht ar an 3ú lá ag an dáileog idirmheánach de 1.0 mg/kg.

Thug na torthaí seo thar gach réim dáileog le tuiscint go raibh meicníocht néarplastachta fadtéarmach i gceist agus cé go bhféadfadh sé seo a bheith méadaithe ag próiseas a chothaigh locht sealadach, ní raibh sé ag brath go hiomlán air.

Tá roinnt meicníochtaí néarónacha agus conairí aistrithe comhartha a d'fhéadfadh a bheith bainteach leis na héifeachtaí seo. Cé go bhfuil tiúchan plasma de DPTQ diomaibhseach tar éis 12 nó 24 h, d’fhéadfadh sé gur mhair roinnt ceangailteach leis an suíomh allosteric intracellular ar feadh i bhfad níos faide agus d’fhéadfadh gur tharla dí-íogrú agus/nó inmheánú gabhdóirí D1 mar thoradh air seo sa deireadh. comharthaíocht D1 easnamhach. Mar sin féin, níl aon fhianaise air seo agus ní dócha, mar gheall ar chumas measartha DPTQ don láithreán ceangailteach allosteric (Hao et al. 2019). Cé go bhfuil roinnt fianaise ann go bhféadfadh agónaithe D1 áirithe cur isteach ar chomharthaíocht PKC ag dáileoga níos airde (Lee et al. 2014; Glovaci and Chapman 2015), b’fhéidir gurb é bealach comharthaíochta níos dóichí a fheictear ag na dáileoga ísle a tástáladh anseo ná trí chomharthaíocht ERK1 a eascraíonn as D{ {9}}éascaigh sé earcú béite-ghabhála (féach Yang 2021 le haghaidh athbhreithnithe). Tá sé léirithe, faoi choinníollacha ídiú dopamine, go bhfuil athrú tábhachtach ar chomharthaíocht D1R go bealach a tharlaíonn trí kinase kinase/próitéin gníomhachtaithe mitogen-gníomhaithe comharthaí extracellular (ERK1/2/MAP kinase; Gerfen et al. 2002). ; Haberny et al. 2004; Papadeas et al. 2004).

I staidéar ar PFC creimire, tháinig méadú láithreach ar ERK1/2 fosfarlaithe mar gheall ar nochtadh do réada núíosacha. Cosc ar ERK kinase cuimhne fhadtéarmach don réad 24 h níos déanaí ach ní an chuimhne téarma "níos giorra" 1 h tar éis nochtadh tosaigh (Nagai et al. 2007). Méadaíodh fosfarylation ERK1/2 in vivo agus in vitro trí SKF38393 a riar agus lagaíodh cuimhne fhadtéarmach trí instealladh díreach SCH23390 ach ní raclopride go díreach isteach i PFC. I slisníní francacha loitithe aontaobhacha 6-OHDA, laghdaíonn antagonists gabhdóirí PLC, PKC, agus IP3 go mór cumas SKF38393 gníomhachtú ERK1/2 a spreagadh (Fieblinger et al. 2014). Tugann na torthaí seo an moladh láidir go bhféadfadh spreagadh D1R, faoi choinníollacha easnaimh dopamine, a bheith níos cumasaí comharthaí a dhéanamh tríd an gcosán ERK1/2 agus tionchar níos cumhachtaí a bheith aige ar shintéis próitéine, plaisteacht shionaptach, agus cuimhne fhadtéarmach, den chineál. a d’fhéadfadh míniú a thabhairt ar éifeachtaí moillithe DPTQ ar chuimhne oibre a léiríodh sa staidéar seo ag eascairt as aistriúchán áitiúil i dendrites de néaróin réamhéadanach (Sutton agus Schuman 2005).

D’fhéadfadh meicníochtaí iolracha a bheith i gceist le héifeachtaí DPTQ ag dáileog 2.5 mg/kg. Ceann amháin atá freagrach as an laghdú luath i bhfeidhmíocht cuimhne oibre agus ceann eile atá freagrach as an bhfeabhsú seo a leanas. Mar sin, is féidir a shamhlú go bhféadfadh neart na héifeachta tairbhí seo ar phlaisteacht néarónach a bheith ag brath ar neart chumasú bunaidh comharthaíochta D1 ach d’fhéadfadh sé tarlú fós fiú mura raibh an cumas sin chomh láidir sin go mbeadh lagú cognaíochta mar thoradh air. Dá bhrí sin, go háirithe maidir leis na torthaí tosaigh leis an dáileog seo, tá an fhéidearthacht ann nach feiniméan statach amháin é hipitéis inbhéartaithe-U na comharthaíochta dopaimín atá ag brath ar D1R ach go bhféadfadh comhpháirteanna ama tábhachtacha a bheith ann freisin. Go deimhin, d'fhéadfadh na comhpháirteanna ama seo a bheith an-suntasach maidir le cóireáil neamhoird chognaíoch mótair vs. Ina theannta sin, is é an rud a thugann ár sonraí le tuiscint ná go bhféadfadh sé nach mbeadh an feiniméan inbhéartaithe U-chruthach ag dáileoga arda ina míbhuntáiste suntasach leis an meicníocht seo toisc gur breathnaíodh éifeachtaí réamhaithnidiúla thar raon dáileog leathan (25-huaire ar a laghad). D’fhéadfadh sé seo a bheith i gceist freisin maidir le hionsaitheoirí D1 mar a phléitear thíos.

Tá tionchar suntasach ag éascú comharthaíochta D1R ar mheicníochtaí plaistigh a bhaineann le cognaíocht ag teacht lenár staidéir roimhe seo ar phríomhaigh neamhdhaonna. Mar sin, tá sé léirithe againn go bhféadfadh athbhunú fadtéarmach feidhmíochta gnáthchuimhne oibre in ainmhithe atá á gcóireáil le halaperidol ainsealach a bheith mar thoradh ar bhuillí arís agus arís eile ar dháileog ultralow den agónaí D1 iomlán ABT-431 chun rialú síos de a laghdú. D1R (Castner et al. 2000). Tháinig feabhas ar chuimhne oibre na mhoncaí rhesus d'aois a mhair suas le bliain mar gheall ar an réim chéanna agus a d'fhéadfaí a chur ar ais níos déanaí trí athrá ar an réimeas céanna (Castner agus Goldman-Rakic ​​2004). Ní mór do mheicníochtaí an neuroplasticity atá i gceist a bheith sainiúil ó thaobh feidhme, agus d’fhéadfadh go gcuimseodh siad forbairt spines dendritic agus earcú gabhdóirí AMPA agus NMDA chuig an membrane postsynaptic ar na spines sin (Buonarati et al. 2019; Delint-Ramírez et al. 2008; Mahan et al. 1990; Neve et al. 2004). Léirigh muid le déanaí go bhfeabhsaíonn an D1PAM DETQ leibhéil inchinn pCREB agus an receptor AMPA pGluR1 sa luch hd1, cosúil leis an méid a breathnaíodh don agonist D1 SKF82958 (Bruns et al. 2018), ag soláthar fianaise néarcheimiceach breise le haghaidh plaisteacht synaptic feabhsaithe . Tá gá le tuilleadh taighde chun imscrúdú a dhéanamh ar ról na meicníochta seo in éifeachtaí fadtéarmacha feabhsaithe cognaíocha a tharlódh ó D1PAManna ar nós DPTQ.

Nuair a rinneamar scrúdú ar éifeachtaí moille-spleách dáileoga ísle agus idirmheánacha DPTQ fuaireamar amach go raibh feidhm ag an bhfeabhsú cognaíoch ar na moilleanna gearra agus fada a d'fhulaing ainmhithe aonair sa tasc faoi lá 4. Tá an toradh seo ag teacht leis an bhfianaise go raibh comharthaíocht D1 ann. Tá baint aige le hionduchtú gníomhaíochta marthanaí i gcealla pirimideacha réamhéadanacha a d'fhéadfadh na maoláin chuimhne oibre atá i gceist a léiriú (Durstewitz et al. 2000). Mar sin féin, níor tháinig sé seo ach suntasach maidir le héifeacht na dáileog 1.0 mg/kg ar mhoill ghearr, rud a ardaíonn an cheist maidir le cé chomh fada agus a d’fhéadfadh aon chuid den hipirfhaireachas agus aird mhéadaithe a bheith infheicthe ag an dáileog níos airde a chuir leis an gcognaíochas feabhsaithe. Beag beann ar na meicníochtaí iarbhír a bhí i gceist, tá an chuma ar an scéal gur chuir an laghdú comhcheangailte ar líon na n-earráidí ag moilleanna gearra agus fada araon leis na feabhsuithe ar an gcuimhne oibre.

Deimhníonn an staidéar reatha go bhfuil gníomhartha bitheolaíocha feiceálach ag an D1PAM DPTQ mar thoradh ar éascú gabhdóirí D1 dúchasacha sa phríomhaí neamhdhaonna. Is céim mhór chun tosaigh iad na torthaí seo chun meicníocht agus acmhainneacht D1PAM a thuiscint níos mó mar go soláthraíonn siad an bonn le haghaidh taighde aistritheach nach bhféadfaí a dhéanamh roimhe seo, níos faide ná lucha daonnaithe D1 a iompaíonn isteach. Cé gur tharla éifeachtaí mótair inbhraite ag dáileoga 5–10 mg/kg IM, sa tástáil blink súl, chonacthas éifeachtaí tairbheacha fadtéarmacha agus an-ghearrthéarmacha DPTQ ar an tasc freagartha spásúil moillithe i raon dáileog níos ísle, ag síneadh síos go dtí 0.1 mg/kg. Tacaíonn na leibhéil plasma íseal DPTQ ag an dáileog 0.1 mg/kg le neamhchosaintí inchinne neamhcheangailte íseal réamh-mheasta leis an easpa éifeachtaí mótair sofheicthe ag an dáileog seo a d'fhéadfadh a bheith díobhálach don chognaíocht.

Ós rud é go dtitfeadh nochtadh ag an dáileog seo i bhfad faoi bhun an EC50 maidir le carnadh cAMP, tá an chuma ar an scéal gur dócha go mbeidh baint ag bealaí malartacha aistrithe comhartha lena éifeachtaí ar chognaíocht ag an dáileog seo. Tá an toradh seo comhsheasmhach leis an litríocht a thugann le tuiscint go bhféadfadh dáileoga ultra-íseal de agónaithe D1 a bheith optamach chun cuimhne oibre a fheabhsú agus léiríonn sé an leas teiripeach a d’fhéadfadh a bheith ag D1PAM thar agónaithe D1 iomlán agus páirteach (Cai agus Arnsten 1997; Castner et al. 2 000; Castner agus Goldman-Rakic ​​2004; Kozak et al. 2020). Léiríonn na torthaí seo gur féidir feabhsú cognaíocha leis an D1PAM seo a bhaint amach gan aon easnamh reatha a ionduchtú nuair a úsáidtear dáileoga ísle DPTQ. Tá sé le feiceáil fós an féidir le dáileogacht arís agus arís eile den D1 PAM ag 0.1 nó 1.0 mg/kg feabhsú marthanach cognaíocha a spreagadh a d’fhéadfadh a bheith ina leas teiripeach don mheicníocht seo. Nuair a chuirtear le chéile iad, léiríonn na críochphointí iompraíochta roinnt buntáistí féideartha a bhaineann leis an D1PAM (DETQ), lena n-áirítear easpa freagartha dáileog-U-chruthach inbhéartaithe agus forbairt lamháltais mhear. Deimhníodh na torthaí seo freisin leis na hanalógacha struchtúracha dlútha medaled/ LY3154207 (Hao et al. 2019) agus LY314885 (Hao et al. 2022). Bainimid de thátal as go bhféadfadh buntáistí as cuimse a bheith ag DPTQ agus analógacha struchtúracha comhchosúla maidir le cóireáil lochtanna cognaíocha i roinnt neamhoird néarshíciatracha lena n-áirítear meath cognaíocha de bharr aosaithe nó néarmheathghiniúna.

Buíochas

Gabhaimid buíochas le Xin Zhou ag Eli Lilly as tacaíocht le hanailísí PK agus le Maria Shanabrough sa Roinn Míochaine Comparáideach ag Scoil Leighis Yale as tacaíocht le samplaí PK.

Dearbhuithe

Coimhlint leasa

Maoiníodh an obair seo le conradh taighde ó Eli Lilly & Co. go Drs. Stacy Castner agus Graham Williams. Bhí gach údar eile fostaithe nó ar conradh ag Eli Lilly & Co. ag an am nó tá scaireanna acu fós sa chuideachta.

Rochtain Oscailte

Tá an t-alt seo ceadúnaithe faoi Creative Commons Attribution 4.0 Cheadúnas Idirnáisiúnta, a cheadaíonn úsáid, comhroinnt, oiriúnú, dáileadh agus atáirgeadh in aon mheán nó formáid, chomh fada agus a thugann tú creidmheas cuí don bhunúdar(na húdair ) agus an fhoinse, nasc a sholáthar leis an gceadúnas Creative Commons, agus cuir in iúl an ndearnadh athruithe. Tá na híomhánna nó ábhar tríú páirtí eile san alt seo san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt mura gcuirtear a mhalairt in iúl i líne chreidmheasa don ábhar. Mura bhfuil ábhar san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt agus mura bhfuil d’úsáid bheartaithe ceadaithe ag rialachán reachtúil nó má sháraíonn tú an úsáid cheadaithe, beidh ort cead a fháil go díreach ó shealbhóir an chóipchirt.

Tagairtí

1. Andreu-Sánchez C, Martín-Pascual MÁ, Gruart A, Delgado-García JM (2021) Athraíonn lucht féachana an ráta claonta súl trí ábhar insinte a thuar. Brain Sci 11(4):422. https://doi.org/10.3390/brainsci11 040422

2. Asin K, Wirtshafter D (1993) Éifeachtaí spreagadh receptor dopamine D1 arís agus arís eile ar rothlú agus léiriú c-fos. Eur J Pharmacol 235: 167-168.https://doi.org/10.1016/0014-2999(93)90840-e

3. Balice-Gordon R, Mil GD, Chatham C, Arce E, Duvvuri S, Naylor MG, Liu W, Xie Z, DeMartinis N, Harel BT, Braley GH, Kozak R, Park L, Gray DL (2020) A neurofunctional cur chuige na bhfearann ​​​​chun measúnú a dhéanamh ar agónachas páirteach receptor dopamine D1/D5 ar chognaíocht agus inspreagadh in oibrithe deonacha sláintiúla a bhfuil cumas cuimhne íseal oibre acu. Int J Neuropsychopharmacol 23(5):287–299.

4.Bédard PJ, Boucher R (1989) Éifeacht spreagadh receptor D1 i mhoncaí gnáth agus MPTP. Néareolaíocht Lett 104(1–2):223–228.

5. Benjamini Y, Krieger AM, Yekutieli D (2006) Nósanna imeachta oiriúnaitheacha céim suas líneacha a rialaíonn an ráta fionnachtana bréagach. Bithmhéadracht 93:491–507.

6. Biglan K, Munsie L, Svensson KA, Ardayfo P, Pugh M, Sims J, Brys M (2022) Sábháilteacht agus éifeachtúlacht na mbonn i néaltrú coirp Lewy: triail chéim 2, randamach, rialaithe phlaicéabó. Neamhord Mov 37(3):513–524.

7. Blanchet PJ, Grondin R, Bédard PJ, Shiosaki K, Britton DR (1996) Próifíl dí-íogrú gabhdóra Dopamine D1 i bpríomhaigh lesion MPTP. Eur J Pharmacol 309(1):13–20.

8. Bodnar M, Malla A, Joober R, Lepage M (2008) Marcóirí cognaíocha ar thorthaí cliniciúla gearrthéarmacha i síocóis den chéad eipeasóid. Síciatracht Bhr J 193(4):297–304.

9. Bruns RF, Mitchell SN, Watford KA, Harper AJ, Shanks EA, Carter G, O'Neill MJ, Murray TK, Eastwood BJ, Schaus JM, Beck JP, Hao J, Witkin JM, Li X, Chernet E, Katner JS, Wang H, Ryder JW, Masquelin ME, Thompson LK, Love PL, Maren DL, Falcone JF, Menezes MM, Zhang L, Yang CR, Svensson KA (2018) Molann próifíl réamhchliniciúil potentiator dopamine D1 fóntais theiripeach i néareolaíoch agus neamhoird síciatracha. Néar-chógaiseolaíocht 128:351–365.

10. Buonarati OR, Hammes EA, Watson JF, Greger IH, Ifreann JW (2019) Meicníochtaí logánaithe postsynaptic de ghabhdóirí glutamáit de chineál AMPA agus a rialáil le linn potentiation fadtéarmach. Comhartha Sciála 12(562): eaar6889.
11. Cai JX, Arnsten AF (1994) Éifeachtaí dáileog-spleách na n-oibreán gabhdóra dopamine D1 A77636 nó SKF81297 ar chuimhne oibre spásúlachta i mhoncaí d'aois. J Pharmacol Cait Ther 283(1):183–9
12. Cai JX, Arnsten AF (1997) Éifeachtaí dáileog-spleách na n-oibreán gabhdóra dopamine D1 A77636 nó SKF81297 ar chuimhne oibre spásúlachta i mhoncaí d'aois. J Pharmacol Cait Ther 283(1):183–189

13. Carli M, Jones GH, Robbins TW (1989) Éifeachtaí ídiú dopamine striatal droma aontaobhach agus ventral ar fhaillí radhairc sa francach: anailís néareolaíoch agus iompraíochta.

14. Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (2004) Feabhsú na cuimhne oibre i mhoncaí aosta trí réim íograithe de spreagadh gabhdóra dopamine D1. J Neurosci 24(6):1446–1450.

15. Castner SA, Williams GV (2007) Ó versa go bua: léargais ó íogrú sa príomháidh neamhdhaonna. Síciatracht Biol Neuropsychopharmacol 31(8):1572–1592.

For more information:195077648nn@gmail.com