Athruithe Géiniteacha Deontóra in Interleukin-6 Agus Comhlach Glacadóir Interleukin-6 Le Diúltú Bithóipse Cruthaithe Tar éis Trasphlandú Duán

edmund.chen@wecistanche.com

Ós rud é an chéad rathúiltrasphlandú duáini 1954,trasphlandú duáintar éis éirí mar rogha cóireála d'othair a bhfuil céim deiridh acugalar duáin(ESKD) 1 . Níos faide ná an dul chun cinn máinliachta i bhfeidhmiúduántrasphlandúcháin, ba é cur leis na ndrugaí imdhíonachta iar-thrasphlandúcháin a d'fheabhsaigh marthanachtallograftaí duáinó mhí go blianta. Bíonn faighteoirí trasphlandúcháin, áfach, íograithe dá n-athphlandú i gcónaí, rud a fhágann go n-eascraíonn maireachtáil lag fadtéarmachallograftaí duáin2,3 . Cé go bhfuil gnáth-imdhíon-bhrúnna éifeachtach ag deireadh a chur le freagairtí imdhíonachta géara, ní thugann siad aghaidh ach go páirteach ar allosensitization - rud a ligeann do dhíolúine ghreannmhar teip fadtéarmach allagrafta a fhoirmiú agus a dheascadh. Chun cosc ​​a chur ar dhiúltútrasphlandú duáinis gá, mar sin, teiripí núíosacha a fhorbairt a d'fhéadfadh bac a chur ar fhoirmiú allosensitization 4 . Trí na hiarrachtaí eolaíocha le caoga bliain anuas, tá sé cruthaithe go spreagtar diúltú allagrafta géara agus ainsealacha trí shraith chasta agus dhinimiciúil freagraí aló-imdhíonachta. Tá tábhacht ar leith ag baint le próitéiní imdhíonachta ar a dtugtar cítocíní maidir le hairm imdhíonachta pro- agus frith-athlastach araon a rialáil. I measc na superfamilies cítocine go léir, d'fhéadfaí a mhaíomh go léiríonn interleukin 6 (IL-6) agus a bhaill teaghlaigh an méid is mó pleiotropy feidhme cítocine (ilghníomhartha bitheolaíocha) agus iomarcaíocht cítocine (gníomhartha bitheolaíocha roinnte), le róil fiseolaíocha agus paiteolaíocha ó B. agus difreáil cealla T agus díolúine géarchéim, go hematopoiesis agus oncogenesis, athmhúnlú agus athghiniúint fíocháin agus cnámh, agus fiú forbairt luath ar chórais néarónach agus cardashoithíoch 5-8 . Mar sin, tá gníomhaíocht aberrant IL-6 bainteach le galair lena n-áirítear siondróm freagra athlastach sistéamach, neamhoird imdhíonachta ainsealach cosúil le glomerulonephritis crescentic, diúltú trasphlandúcháin, agus galar graft-versus-host, galair réamatacha lena n-áirítear airtríteas réamatóideach agus airtríteas idiopathic ógánach, agus coinníollacha lymphoproliferative cosúil le galar Castleman 4,

Feabhsaíonn CISTANCHE FEIDHM DUINE/DÚNAIN

D'aithin sonraí atá ag teacht chun cinn príomhról do IL-6 maidir le diúltú tar éistrasphlandú duánach4 . Chun an ról atá ag IL-6 comharthaíocht a thuiscintallograft duánachdiúltú, tá sé luachmhar an easghluaiseachta comharthaíochta a chur i gcomhthéacs ar dtús mar is féidir le IL-6 comharthaíocht a dhéanamh trí chonair ar leith agus éifeachtaí éagsúla a ordú ag brath ar an gcomhthéacs agus ar an gcosán atá i bhfeidhm (Fíor 1) 5,6,10 . Tugtar comharthaíocht chlasaiceach ar an gcéad mhodh comharthaíochta (Fíor 1A), ina nascann IL-6 le gabhdóir IL-6 atá faoi cheangal membrane (mIL-6R) agus foirmiú casta ina dhiaidh sin le glycoprotein faoi cheangal membrane 130 (gp130) chun aistriú comhartha le sruth agus léiriú géine a spreagadh. Tarlaíonn tras-chomharthaíocht (Fíor 1B) ina ionad sin nuair a scoiltear an IL-6R ón chillscannán 10 , agus nuair a ghlacann an IL intuaslagtha a scaoiltear amach IL-6R) IL{{ 18}}, cruthaíonn sé coimpléasc le gp130 faoi cheangal le membrane, agus fosfarylates trasduchtóirí comhartha incheallach. Ós rud é go gcuirtear gp130 faoi cheangal membrane in iúl go uileláithreach ach nach bhfuil mIL-6R ann, is féidir le tras-chomharthaíocht freagra IL-6 a éascú i gcealla nach bhfreagródh de ghnáth do IL-6 trí IL{{26} }/sIL-6R coimpléisc, ag leathnú feidhmeanna fiseolaíocha agus paiteolaíocha IL-6 7 . Rud atá tábhachtach, tá foirm intuaslagtha de gp130 ann go nádúrtha i gcúrsaíocht le cleamhnas comhchosúil don choimpléasc IL-6/sIL-6R mar gp130 faoi cheangal membrane agus féadann sé feidhmiú mar choscóir sonrach ar an gconair tras-chomharthaíochta ( Fíor 1B) 11 . Is é an tríú foirm agus an fhoirm dheiridh de chomharthaíocht IL-6 ná traschur i láthair nuair a ghlacann mIL-6R ar chill amháin IL-6 agus ina nascann sé le gp130 atá ceangailte le membrane ar chill eile (Fíor 1C). Sna modhanna comharthaíochta seo go léir, tá fosfarylation na dteachtairí tánaisteacha go háirithe na teaghlaigh Janus kinase (JAK) agus trasducer comhartha agus gníomhaithe trascríobh (STAT) ríthábhachtach chun éifeachtaí spleácha IL a achtú 9,1

Anseo, d'úsáideamar géineolaíocht dhaonna le fiosrú an bhféadfadh imshuí ar idirghníomhaíocht IL-6/IL-6R tairbhí teiripeacha a thabhairt dotrasphlandú duánach. Is iad na IL-6-polaimorphisms núicléitíde singil (SNPanna) a ndearnamar staidéar orthu anseo ná an t-ililmorphism A> C in IL6R (rs2228145; Fíor 1D) agus an t-ililmorphism G> C in IL6 (rs1800795; Fíor 1E). Cruthaíonn an SNP IL6R polymorphism missense as a dtagann tiúchan méadaithe sIL-6R sa chiorcal (a chuireann bac ar an mbealach traschomharthaíochta), agus is cúis le leibhéil ardaithe slonn IL-6 mar gheall ar a shuíomh i SNP IL6. réigiún tionscnóra (comharthaíocht IL{6 a chur chun cinn trí na trí chonair) 12 . Rinne staidéir eile measúnú ar ról na n-athraithe IL6 seo itrasphlandú duánach,naisc a aimsiú idir leaganacha IL6 agus toradh trasphlandúcháin 13,14 . Tá na staidéir seo, áfach, siarghabhálach den chuid is mó, teoranta ina modhanna staitistiúla, gannchumhacht agus mar sin neamhchinntitheach mar gheall ar líon teoranta samplaí othar atá san áireamh sna hanailísí. Sa staidéar seo, tugaimid freagra cinntitheach ar thionchar na SNPanna seo ar thrasphlandú duáin.

Eochairfhocail:trasphlandú duáin; galar duáin; allograftaí duáin; duánach ; galar duánach

Torthaí

Cinntithigh diúltaithe bithóipse cruthaithe tar éis trasphlandú duáin.1271 san iomlántrasphlandú duáinÁiríodh péirí deontóra-fhaighteoirí sa staidéar seo agus tá na saintréithe deontóra agus faighteora liostaithe i dTábla Ba é 5.2 bliain ± 5.0 an mheántréimhse leantach tar éis trasphlandúcháin agus uastréimhse leantach 16.7 bliain. Le linn obair leantach, d'fhorbair 33.8 faoin gcéad de na faighteoirí diúltú bithóipse-chruthaithe. Sa chéad bhliain, d'fhorbair 390 faighteoir diúltú géar-bhithóipse-chruthaithe, agus thug 40 faighteoir diúltú bithóipse cruthaithe ina dhiaidh sin. As na tréithe a ndearnadh measúnú orthu, bhí baint shuntasach ag na tréithe seo a leanas le diúltú bithóipse-chruthaithe (Tábla 1); aois an fhaighteora, gnéas an fhaighteora, am te ischemia, líon iomlán na n-easaontais HLA, agus an mhoill ar fheidhm ghreamaithe (DGF).

Cosnaíonn malairt choitianta géiniteach i ngabhdóir interleukin-6 in aghaidh diúltú allagrafta duánach.Chun bithmharcóirí géiniteacha ábhartha a aithint i gcomhthéacs an diúltaithe, rinneamar iniúchadh ar cibé an raibh baint ag an malairt Asp358Ala in IL6R (rs2228145 A > C, rs8192284 roimhe seo) le diúltú bithóipse-chruthaithe. Na minicíochtaí géinitíopa breathnaithe i bhfaighteoirí (n=1270; AA, 34.3 faoin gcéad; AC, 51.4 faoin gcéad; CC, 14.2 faoin gcéad ) agus deontóirí (n=1269; AA, 35.6 faoin gcéad; AC, 5{{23) }}.6 faoin gcéad; CC, 13.6 faoin gcéad ) inchomparáide (P=0.75). Mar sin féin, bhí minicíochtaí ilmorphism IL6R i bhfaighteoirí agus i ndeontóirí araon i bhfad níos airde ná mar a thuairiscigh an tionscadal géanóim 1000 (P < 0.0001),="" ach="" ní="" raibh="" siad="" i="" gcomparáid="" lena="" gcuid="" cohórt="" eorpach="" (p="0.09)" 15="" .="" léirigh="" anailísí="" marthanais="" kaplan-meier="" go="" raibh="" baint="" shuntasach="" ag="" an="" polymorphism="" il6r="" sa="" deontóir="" le="" riosca="" laghdaithe="" maidir="" le="" diúltú="" géarmhíochaine="" le="" linn="" leantach="" (fíor="" 2a;="" log-rang="" p="0.003)." tar="" éis="" an="" leantach="" iomlán,="" b'ionann="" minicíocht="" an="" diúltaithe="" bithóipse-chruthaithe="" agus="" 38.9="" faoin="" gcéad="" sa="" ghrúpa="" tagartha="" géinitíopa="" aa,="" 32.8="" faoin="" gcéad="" sa="" ghrúpa="" géinitíopa="" ac="" heitrisigeach,="" agus="" 24.9="" faoin="" gcéad="" sa="" ghrúpa="" géinitíopa="" cc="" homozy-gous,="" faoi="" seach.="" in="" anailís="" univariate,="" bhí="" baint="" ag="" an="" snp="" il6r="" sa="" deontóir="" le="" cóimheas="" guaise="" de="" 0.78="" in="" aghaidh="" an="" c-ailléil="" (95="" faoin="" gcéad="" -ci="" 0.67-0.90;="" p="0.001)" maidir="" le="" diúltú="" bithóipse-chruthaithe.="" rinneadh="" anailísí="" marthanais="" kaplan-meier="" don="" polymorphism="" il6r="" sa="" deontóir="" a="" ath-mheastachán="" d'othair="" a="" trasphlandaíodh="" sna="" 1990í="" agus="" 2000í="" mar="" go="" bhfuil="" imdhíonadh="" tar="" éis="" teacht="" chun="" cinn="" le="" himeacht="" ama="" agus="" d'fhéadfadh="" tionchar="" a="" bheith="" aige="" seo="" ar="" an="" mbaol="" diúltaithe.="" sna="" foghrúpaí="" seo,="" coinníodh="" an="" tábhacht="" in="" othair="" a="" trasphlandaíodh="" sna="" 1990idí="" (fíor="" s1;="" p="0.016),">

Fíor 1. Léiriú ar na conairí comharthaíochta IL-6 agus scrúdaíodh SNPanna a bhaineann le IL. Is féidir le comharthaíocht IL-6 tarlú ar thrí bhealach ar leith. (Chun críocha scéimre, ní thaispeántar ach ceann amháin de gach gabhdóir IL-6 agus móilín gp130.) (A) Tarlaíonn comharthaíocht chlasaiceach IL-6 nuair a idirghníomhaíonn IL-6 go díreach le IL atá ceangailte le membrane -6R (mIL-6R) agus gp130 (mgp130) faoi cheangal membrane chun teachtairí tánaisteacha sainiúla ion-shíteaplasma, gp130-fosfaralaithe. (B) IL-6 tras-chomharthaíocht a tharlaíonn nuair a bhíonn IL intuaslagtha in IL-6R (sIL-6R) ag gabháil le IL-6 agus cruthaíonn sé coimpléasc le mgp130 chun comharthaí tánaisteacha ionchiteaplasmacha a deascadh. Go háirithe, is féidir leis an modh comharthaíochta seo a chosc trí gp130 (sgp130) intuaslagtha, nach bhfuil ach cleamhnas aige don choimpléasc IL-6/sIL-6R agus a neodaíonn é trí chosc a chur ar a cheangal le mgp130. (C) Ar deireadh, tarlaíonn cur i láthair tras-IL-6 nuair a ghlacann ceall tánaisteach le mIL-6R IL-6 agus nuair a chuireann sé i láthair mgp130 é ar sprice chun comharthaí tánaisteacha intracytoplasmacha a spíonadh sa spriocchill. Léiriú a dhéanamh ar an ról a d’fhéadfadh a bheith ag SNPanna a bhaineann le IL{{-6-itrasphlandú duáinfaighteoirí agus trasphlandú deontóraduáin,rinneamar measúnú ar an gcomhlachas idir torthaí marthanais trasphlandúcháin agus (D) an IL6R SNP rs2228145 A> C agus (E) an IL6 SNP rs1800795 G> C, faoi seach. Cruthaíonn an SNP IL6R sóchán missense in IL-6R, cé go bhfuil an IL6 SNP sa réigiún tionscnóra agus is cúis le malairt intronic.

chonacthas treocht in othair a trasphlandaíodh sna 2000í (Fíor S1; P=0.067). Mar sin féin, de réir ár dtorthaí roimhe seo, d'fhan an ailléil-C den SNP IL6R sa deontóir cosanta i gcoinne bithóipse-cruthaithe diúltaithe. Sna faighteoirí, níor léirigh anailísí marthanais Kaplan-Meier aon bhaintí idir an SNP IL6R agus diúltú le linn leantach (Fíor 2B; log-rang P=0.15). Níor athraigh anailís foghrúpa maidir le gnéas faighteora nó cineál deontóra na torthaí seo. Chun a mheas an méadaíonn neamhréir faighteoir deontóra don SNP IL6R an baol diúltaithe bithóipse-chruthaithe,trasphlandú duáinroinneadh na péirí i gceithre ghrúpa de réir láithreacht nó easpa an C-ailéil sa deontóir agus sa fhaighteoir. Cé gur léirigh anailísí marthanais Kaplan-Meier difríocht shuntasach i marthanacht ghreamaithe i measc na gceithre ghrúpa, bhí baint fós ag ailléil-C an SNP IL6R sa deontóir le riosca níos ísle do BPAR (Fíor S2, P=0.004). . Mar sin féin, ba mhó éifeacht an ailléil-C ar an deontóir i bhfaighteoirí nach raibh an ailléil seo acu féin.

Rinneadh anailís il-athraitheach chun coigeartú a dhéanamh le haghaidh comhbhunaitheoirí féideartha (Tábla 2), lena n-áirítear tréithe deontóra (múnla 2), tréithe faighteora (múnla 3), agus athróga trasphlandúcháin (múnla 4). In anailís aischéimniúcháin Cox, d'fhan an SNP IL6R sa deontóir bainteach go mór le diúltú bithóipse-chruthaithe neamhspleách ar confounders féideartha. Ar deireadh, rinneamar anailís il-athraitheach le nós imeachta roghnúcháin céim ar aghaidh ag úsáid na n-athróg go léir a bhaineann le diúltú in anailís do-athraithe (Tábla 3). Sa mhúnla deiridh, áiríodh SNP IL6R sa deontóir, aois an fhaighteora agus inscne, líon iomlán na n-easaontais HLA, agus DGF. Tar éis coigeartaithe, bhain an SNP IL6R sa deontóir le diúltú le cóimheas guaise de 0.73 in aghaidh an C-alele (95 faoin gcéad -CI 0.62–0.{{ 17}}, P < 0.001).="" mar="" sin,="" léiríonn="" na="" torthaí="" seo="" go="" hiomlán="" go="" bhfuil="" comhathraitheach="" feidhmiúil="" sa="" ghéine="" il6r="" sa="" chomhlachaithe="" deontóra="" ag="" baint="" le="" minicíocht="" níos="" ísle="" de="" dhiúltú="" géara="" bithóipse="" i="" ndiaidh="" a="">trasphlandú duáin.

Is fachtóir riosca é comhathraitheach géiniteach in interleukin-6 maidir le diúltú allagrafta duánach.Ansin, rinneamar iniúchadh ar cé acu an bhfuil tionchar ag an SNP IL6 ag seasamh-174 sa tionscnóir (rs1800795 G > C) ar mhinicíocht bithóipse-

Figiúr 3. Cuar Kaplan–Meier chun maireachtáil saor ó dhiúltúallograftaí duáinde réir láithreacht an athraithe ghéiniteach interleukin-6 sa deontóir nó san fhaighteoir. Maireachtáil carnach saor ó dhiúltúallograftaí duánachde réir láithreacht an idirleukin -6 polymorphism (IL6) ag suíomh-174 sa tionscnóir (rs1800795 G > C) in (A) an deontóra agus (B) an faighteoir. Rinneadh anailís foghrúpa ar ghnéas deontóra agus léiríodh marthanacht carnach saor ó dhiúltú de réir láithreacht SNP IL6 i (C) deontóirí fireanna agus (D) deontóirí baineanna. Baineadh úsáid as tástáil log-ranga chun minicíocht an diúltaithe bithóipse-chruthaithe idir na grúpaí a chur i gcomparáid.

Fíor 4. Léaráid Venn de stádas géiniteach IL6 agus IL6R an deontóra, an fhaighteora agus na mbeirteanna. 1271 deontóir- faighteoirtrasphlandú duánachRinneadh anailís ar na péirí chun ilmhoirfeacht a bheith i láthair in idirléicin-6 (IL6) agseasamh-174 sa tionscnóir (rs1800795 G > C) agus malairt Asp358Ala i ngabhdóir IL-6 (IL6R, rs2228145 A > C, rs8192284 roimhe seo). Léiríonn léaráid Venn líon natrasphlandú duánachpéirí bunaithe ar a géinitíopa (A) IL6R nó (B) géinitíopa IL6. Ina theannta sin, léirítear géinitíopa comhcheangailte IL6 agus IL6R in (C) an deontóra agus (D) an faighteoir.diúltú cruthaithe. na minicíochtaí géinitíopa breathnaithe sna faighteoirí (n {{0}}: GG, 37.8 faoin gcéad; GC, 47.0 faoin gcéad; CC, 14.9 faoin gcéad ) agus deontóirí (n=1260: GG, 33.1 faoin gcéad; AC , 49.3 faoin gcéad ; CC, 16.8 faoin gcéad ) difríocht shuntasach (P=0.049). Go sonrach, ba chosúil go raibh C-alele an SNP IL6 níos forleithne saduándeontóirí. Ní raibh difríocht mhór idir minicíochtaí an SNP IL6 sna faighteoirí agus sna deontóirí araon leo siúd a thuairiscigh an chohórt Eorpach den tionscadal 1000 géanóim (P=0.09 agus P=0.19, faoi seach) 15 . Léirigh anailís Kaplan-Meier nach ndearna an SNP IL6 sa deontóir difear don riosca diúltaithe (Fíor 3A, P=0.58) ná an SNP IL6 san fhaighteoir (Fíor 3B, P=0 .70). In anailís bhreise, ní raibh an SNP IL6 san fhaighteoir ceangailte leis an mbaol diúltaithe bithóipse-chruthaithe laistigh den chéad bhliain ach an oiread (P=0.19). Ina theannta sin, rinneamar measúnú ar cibé an raibh tionchar ag neamh-chomhoiriúnacht deontóra-fhaighteoir don ilmorphism IL6 ar an riosca BPAR.Trasphlandú duáinroinneadh péirí i gceithre ghrúpa de réir láithreacht nó neamhláithreacht C-alele de IL6 SNP sa deontóir agus san fhaighteoir. Níor léirigh anailísí marthanais Kaplan-Meier aon difríocht shuntasach i marthanacht saor ó dhiúltúallograftaí duáini measc na gceithre ghrúpa (Fíor S2; P=0.24). An chéad uair eile a rinneamar anailís foghrúpa le haghaidh gnéis, toisc go bhfuil a fhios go bhfuil tionchar ag gnéas ar dhíolúine,galar duánachchomh maith le toradh trasphlandúcháin 16,17 . Nocht cuair Kaplan-Meier baint shuntasach idir an SNP IL6 agus diúltú i ndeontóirí fireanna (Fíor 3C, P=0.015). Tar éis an leantach iomlán, ba é 27.1 faoin gcéad an minicíocht diúltaithe bithóipse-chruthaithe sa ghrúpa tagartha géinitíopa GG, 37.3 faoin gcéad sa ghrúpa géinitíopa heitrisigeach GC, agus 40.7 faoin gcéad sa ghrúpa géinitíopa CC homozygous, faoi seach. Níor chonacthas aon bhaint idir an SNP IL6 agus diúltú i ndeontóirí baineanna (Fíor 3D, P=0.33).Léirigh anailís univariate go raibh baint ag SNP IL6 i ndeontóirí fireanna le cóimheas guaise de 1.31 in aghaidh an C-ailléil (95 faoin gcéad -CI 1.08-1.58; P=0.006) le haghaidh diúltú bithóipse-chruthaithe. Rinneadh anailís il-athraitheach chun coigeartú a dhéanamh le haghaidh comhbhunaitheoirí féideartha (Tábla 2), lena n-áirítear saintréithe deontóra (múnla 2), tréithe faighteora

Fíor 5. Cóimheasa ghuaise don scór riosca géiniteach IL-6/IL-6R i measc na bhfoghrúpaí. Ceap foraoise d’fho-anailísí ar scór priacal géiniteach IL-6/IL-6R, rud a thaispeánann go raibh na cóimheasa guaise maidir le diúltú bithóipse cruthaithecomhsheasmhach i bhfoghrúpaí éagsúla. Ba é an t-aon eisceacht ná bunús deontóra anallograftaí duáin.Ní raibh an gaol idir an scór riosca géiniteach IL-6/IL-6R agus an diúltú le feiceáil itrasphlandú duáinó dheontóirí beo. Níor chonacthas aon idirghníomhaíocht shuntasach idir an scór riosca géiniteach IL-6/IL-6R agus athróga cliniciúla éagsúla na bhfoghrúpaí. (múnla 3), agus athróga trasphlandúcháin (múnla 4). In anailís aischéimniúcháin Cox, d'fhan baint shuntasach ag SNP IL6 i ndeontóirí fireanna le diúltú bithóipse-chruthaithe neamhspleách ar na confounders féideartha. Mar sin, is cosúil go bhfuil malairt feidhme in IL6 i ndeontóirí fireanna nasctha le minicíocht níos airde diúltaithe bithóipse i ndiaidhtrasphlandú duáin.

Réamh-mheastachán ar dhiúltú bithóipse.Bhí láithreacht chomhcheangailte SNP IL6 agus IL6R coitianta (Fíor 4A,B), chomh maith le láithreacht an SNP céanna sa deontóir agus faighteoir péire trasphlandúcháin (Fíor 4C,D). Rinneamar tuairimíocht, mar sin, go bhféadfadh níos mó faisnéise a bheith mar thoradh ar mheasúnú a dhéanamh ar láithreacht chomhcheangailte ilmhoirfeachtaí iolracha, i scór riosca géiniteach, sna péirí deontóra-fhaighteoir ná scrúdú a dhéanamh ar na polymorphisms ina n-aonar. Chun iniúchadh a dhéanamh ar an meascán de SNPanna IL6 agus IL6R mar thuar ar dhiúltú bithóipse-chruthaithe, chruthaíomar scór riosca géiniteach den dá leagan sna deontóirí agus sna faighteoirí araon. Cuireadh meáchan le gach SNP de réir a gcóimheas guaise, rud a chruthaigh scór diúltach le haghaidh polymorphisms cosanta agus scór dearfach do na cinn ghuaiseacha. Tríd is tríd, léiríonn scór riosca géiniteach os cionn náid láithreacht SNPanna níos guaisí i bhfaighteoir deontóra

Léiríonn scóir riosca péire agus géiniteacha faoi bhun náid láithreacht níos mó SNPanna cosanta i bpéire faighteoir deontóra. Chun feidhmeanna cliniciúla an scór priacail ghéiniteach IL-6/IL-6R a mheasúnú, rinneamar staidéar níos mine ar luach réamh-mheastacháin na próifíle géiniteacha seo. Bhí baint shuntasach ag an scór riosca géiniteach le diúltú bithóipse-chruthaithe sa mhúnla amh araon (HR, 1.24; 95 faoin gcéad -CI 1.12–1.36; P < 0.001="" in="" aghaidh="" an="" mhéadaithe="" sd)="" agus="" tar="" éis="" coigeartú="" do="" shaintréithe="" deontóra,="" tréithe="" faighteora,="" agus="" athróga="" trasphlandúcháin="" (tábla="">

Ina theannta sin, bhí cóimheas guaise an scór riosca géiniteach IL{{{0}/IL-6R comhsheasmhach in anailísí foghrúpaí agus d'fhan sé suntasach (Fíor 5), ach amháin i ndeontóirí beo tar éis srathaithe don deontóir cineál (P=0.22). Léirigh eatraimh muiníne na bhfoghrúpaí go léir forluí substaintiúil leis an gcóimheas guaise foriomlán ag an mbarr, rud a léirigh comhsheasmhacht na dtorthaí ar fud na bhfoghrúpaí. Ansin, rinneamar tástáil an raibh an scór riosca géiniteach IL-6/IL-6R ina thuar níos fearr le haghaidh diúltaithe ná an IL6R SNP sa deontóir trí aischéimniú ilathraithe le roghnú céim ar aghaidh (Tábla 5). Sa mhúnla deiridh, áiríodh an scór riosca géiniteach IL{{10}/IL-6R ach níor cuireadh an SNP IL6R sa deontóir san áireamh. Tar éis coigeartaithe, bhain an scór riosca géiniteach sa deontóir le diúltú bithóipse-chruthaithe le cóimheas guaise de 1.27 in aghaidh an mhéadaithe SD (Fíor 6, 95 faoin gcéad -CI 1.14–1.42; P < 0.{34="" }}01).="" rinneadh="" measúnú="" freisin="" ar="" fheidhmíocht="" scór="" priacail="" ghéiniteach="" il-6/il-6r="" maidir="" le="" diúltú="" a="" thuar="" (tábla="" 6).="" bhí="" c="" harrell="" de="" 0.57="" (95="" faoin="" gcéad="" -ci="" 0.54–{0.60)="" ag="" an="" scór="" riosca="" géiniteach="" amháin.="" ina="" theannta="" sin,="" nuair="" a="" chuirtear="" le="" samhail="" de="" snp="" il6r="" sa="" deontóir="" (c-staitistic,="" 0.51;="" 95="" faoin="" gcéad="" -ci="" 0.488–0.539),="" an="" il-6/il-6="" mhéadaigh="" scór="" riosca="" géiniteach="" r="" go="" suntasach="" luachanna="" c="" harrell="" (méadú="" c-staitistic,="" 0.054;="" 95="" faoin="" gcéad="" -ci="" 0.023–0.086;="" p="0.001)." ansin,="" cuireadh="" athróga="" breise="" san="" áireamh="" agus="" feabhsaíodh="" an="" cruinneas="" idirdhealaitheach="" chun="" caillteanas="" grafta="" na="" samhla="" a="" thuar.="" tháinig="" feabhas="" suntasach="" ar="" harrell's="" c="" de="" na="" samhlacha="" le="" tréithe="" an="" deontóra="" agus="" na="" hathróga="" trasphlandúcháin="" nuair="" a="" cuireadh="" an="" scór="" riosca="" géiniteach="" leis,="" agus="" níor="" chonacthas="" ach="" treocht="" sa="" tsamhail="" le="" tréithe="" faighteora.="" ina="" theannta="" sin,="" chuir="" an="" scór="" riosca="" géiniteach="" il-6/il{-6r="" feabhas="" suntasach="" ar="" luach="" réamh-mheasta="" na="" samhlacha="" de="" réir="" an="" innéacs="" feabhsaithe="" idirdhealaithe="" (idi).="" fiú="" amháin="" sna="" samhlacha="" coigeartaithe="" go="" hiomlán,="" ba="" é="" an="" luach="" idi="" ná=""> 1 faoin gcéad , rud a thugann le fios gur fheabhsaigh an IL-6/IL-6R réamh-mheas riosca diúltaithe go suntasach thar na marcóirí cliniciúla a úsáidtear faoi láthair.

Plé

Diúltú tar éistrasphlandú duáinfós ina chúis thábhachtach le teip allagraft a théann i bhfeidhm go mór ar galracht 18-20 . Tá sé ríthábhachtach teiripí núíosacha a úsáid chun allosensitization a laghdú, ach tá forbairt nua drugaí ríthábhachtachduántá teorainn leis an trasphlandú 21 , rud a fhágann gur gá drugaí frith-athlastacha atá ann cheana féin a athúsáid atá ceadaithe le haghaidh tásca eile. Ina measc seo tá teiripí blocála IL, atá ceadaithe cheana féin chun galair uathdhíonachta a chóireáil 22 . Tugann géineolaíocht dhaonna deis do bhailíochtú sprice. Ina theannta sin, tá níos mó ná dhá uair níos dóchúla go dtiocfaidh teiripí ceadaithe 23,24 . Is é príomhthoradh ár staidéir ná baint shuntasach idir polymorphisms feidhmiúla coitianta IL6 agus IL6R sa deontóir agus an baol diúltaithe bithóipse-chruthaithe ina dhiaidh sin.trasphlandú duáin.Agus na torthaí seo á leathnú, léiríodh go raibh scór riosca géiniteach bunaithe ar an dá SNP sa deontóir agus sa fhaighteoir ina phríomhchinntitheach ar dhiúltú bithóipse-chruthaithe. Ina theannta sin, d'fheabhsaigh an scór priacail ghéiniteach IL-6/IL-6R seo go mór an réamh-mheas riosca maidir le diúltú thar na fachtóirí riosca cliniciúla a úsáidtear faoi láthair. Mar fhocal scoir, cuireann ár staidéar fianaise ghéiniteach ar fáil maidir le héifeachtúlacht fhéideartha díriú isteach ar chonair IL-6trasphlandú duánachagus spreagann sé staidéar ar choscóirí gabhdóra IL-6 iduándeontóirí i dtrialacha randamacha rialaithe.

Go bhfios dúinn, is é ár staidéar an chéad cheann a léirigh go mbíonn tionchar ag polymorphisms IL6R sa deontóir ar an mbaol diúltaithe tar éistrasphlandú duáin. Mar achoimre, fuaireamar amach gur tháinig laghdú 27 faoin gcéad (90 faoin gcéad - CI 14-38 faoin gcéad 90 faoin gcéad - CI 14-38 faoin gcéad ) ar an mbaol coibhneasta de dhiúltuithe géara bithóipse i gcás gach cóip den ailléil C sa deontóir. De réir ár dtorthaí, tá baint ag ailléil chéanna (rs2228145-C) le rioscaí laghdaithe airtríteas réamatóideach agus galar corónach croí 25,26 . Fuarthas amach i staidéar le déanaí a rinne Bovijn agus a chomhghleacaithe go raibh baint ag an leagan IL6R seo freisin le riosca níos ísle d’ionfhabhtú SARS-CoV-2, chomh maith le riosca níos lú go gcuirfí san ospidéal le haghaidh COVID-19 27 . Chabhraigh staidéir ar iarmhairtí feidhmiúla an leagain seo le tuiscint a fháil ar na meicníochtaí móilíneacha trína gcosnaíonn an ghéinitíopa IL6R seo i gcoinne speictream leathan galair 28-30 . Is ionann an ilmhoirfeacht neamhchiallach seo agus breis is 50 faoin gcéad den éagsúlacht iomlán i leibhéil sIL-6R agus méadaíonn gach cóip den ailléil-C leibhéil plasma sIL- 6R. Cé go bhfuil cuma contrártha ar na hiarmhairtí seo den mhalairt IL6R seo ar leibhéil sIL-6R, léirigh imscrúdú breise go laghdaíonn an C-alele ag an am céanna IL atá faoi cheangal membrane-6R ar monocytes agus cealla CD4 móide T (suas go dtí laghdú 28 faoin gcéad in aghaidh an C-ailéil) 30 . Is é an rud is tábhachtaí ná gur tháinig laghdú ar inghlacthacht IL-6 mar thoradh ar léiriú dromchla laghdaithe IL-6R ar leukocytes, mar a breathnaíodh ar laghdú i bhfosfarylation na bpríomhfhachtóirí trascríobh STAT1 agus STAT3 tar éis spreagadh le IL-6 30 . Tá fianaise bhreise in vivo ar éifeachtaí frith-athlastacha an leagain IL6R seo léirithe ag baint le leibhéil níos ísle de phróitéin C-imoibríoch, fibrinogen, IL-8, agus TNF- i staidéir éagsúla 26-28,31 . Léiríonn ár n-anailís go diongbháilte go bhfuil baint ag an leagan IL6R le riosca níos ísle deallograft duánachdiúltú. Dearbhaímid go bhfuil an laghdú seo ar an ráta diúltaithe mar gheall ar aimpliú sIL-6R in éineacht le gp130 intuaslagtha, inghineach, atá i gcúrsaíocht, ag gníomhú mar mhaolán chun IL-6 (Fíor 1B) a neodrú, rud a shochtadh athlasadh chomh maith le laghdú ar allosensitization, ag laghdú i gcónaí ar an mbaol diúltaithe allograft.

Feabhsaíonn CISTANCHE TEIP Duán/Duánach

Tá tionchar an polymorphism IL6 ~ 174G/C (rs1800795) ar an mbaol diúltaithe i measc othair trasphlandúcháin imscrúdaithe cheana ag staidéir éagsúla 13,32-36 . Tháinig meiti-anailís le déanaí ar sheacht staidéar lena n-áirítear 369 cás agus 679 rialú ar an gconclúid nach raibh baint shuntasach ag géinitíopa IL6 an fhaighteora le diúltú, ach chonacthas treocht do ghéinitíopaí IL6 deontóra 14 . Inár gcohórt trasphlandúcháin de 1271 othar ní bhfuaireamar a leithéid de bhaint le géinitíopa faighteora IL6 ach an oiread. Ach, nuair a rinneamar anailís foghrúpa ar ghnéas an deontóra, thugamar faoi deara go raibh baint shuntasach idir SNP IL6 agus diúltú i ndeontóirí fireanna. D’fhéadfadh an difríocht seo a bhaineann le gnéas na torthaí contrártha i staidéir roimhe seo a mhíniú. Cosúil lenár dtuairimí, thuairiscigh daoine eile démorphism gnéis soiléir i gcomhcheangal an polymorphism IL6 seo le leochaileacht tinnis 37-39 . Tríd is tríd, bhí na ceangail leis an leagan IL6 seo níos láidre agus fuarthas iad go príomha i bhfear. Léiríonn ár staidéar, mar sin, gur cheart gnéas a chur san áireamh le linn trasphlandúcháin chomh maith le teiripí atá dírithe ar chitocinín. Ina theannta sin, i gcomhréir lenár dtorthaí, tá baint ag ailléil-C an SNP IL6 seo le rioscaí méadaithe airtríteas réamatóideach agus galar cardashoithíoch i meit-anailísí le déanaí 40-42 . Maidir le rs1800795, dúradh i dtosach go n-ardódh an G-ailéil leibhéil IL-6, áfach, léirigh obair a rinneadh le déanaí go bhfuil slonn IL níos airde mar thoradh ar ailléil-C an SNP seo i fibroblasts ach ní i leukocytes 43 . Brullet al. d'aimsigh próifílí cinéiteach éagsúla do mhéadú IL-6 tar éis máinliachta bunaithe ar ghéinitíopaí IL6, a d'fhéadfadh torthaí contrártha roimhe seo a mhíniú 44 . Mar sin féin, bhí an méadú foriomlán ar IL-6 níos doimhne sna homaisigítí CC. Léirítear tuilleadh fianaise in vivo ar éifeachtaí pro-athlastacha an C-ailléil ag baint le leibhéil serum níos airde de IL-6, próitéin C-imoibríoch, agus fibrinogen i staidéir iolracha 45-47 . San iomlán, cuireann ár staidéar le corpas fianaise atá ag dul i méid a nascann táirgeadh áitiúil IL-6 le allosensitization na bhfaighteoirí chuigallograftaí duánach48,49 

Tá measúnú déanta ar Tocilizumab, antasubstaint mhonaclónach daonnaithe a dhíríonn ar an IL-6R, le haghaidh cóireáil diúltaithe géara, ABMR ainsealach, agus glomerulopathy trasphlandúcháin ina dhiaidh sin.trasphlandú duánach50–52 . Ar dtús, rinneadh triail chéim I/II ar 10 n-othar roimhe sintrasphlandú duáinnach raibh ag freagairt do dhí-íogrú le Ig infhéitheach agus rituximab 50 . Mar thoradh ar Tocilizumab, in éineacht le Ig infhéitheach, tháinig laghdú suntasach ar leibhéil DSA agus bhí an chuma air go raibh sé sábháilte. Trasphlandaíodh cúigear othar agus níor léirigh bithóipsí prótacail sé mhí aon ghéireulapaite diúltaithe nó trasphlandúcháin. Ina dhiaidh sin, tugadh faoi thriail aon-ionaid lipéad oscailte i 36 othar a raibh ABMR ainsealach orthu nach raibh ag freagairt d’Ig infhéitheach agus rituximab 51 . Othar agusallograft duánachbhí maireachtáil 91 faoin gcéad agus 80 faoin gcéad ag 6 bliana, faoi seach, agus fuarthas amach go raibh sé seo níos fearr ná rialuithe stairiúla. Ina theannta sin, cobhsúfeidhm duánachchonacthas tar éis 2 bhliain. Ar deireadh, rinneadh imscrúdú ar tocilizumab le haghaidh cóireáil diúltaithe géarmhíochaine i staidéar breathnadóireachta 7trasphlandú duáinfaighteoirí 52 .Feidhm duánachchobhsaithe nó feabhsaithe i ngach othar, ach bhí frithghníomhú hipiríogaireachta féideartha ag othar amháin, agus d'fhorbair othar eile éasafaigíteas cíteomegalóivíris. Tá triail rialaithe randamach ilionaid ar siúl faoi láthair 53 . Toisc go bhfuil coscairí IL-6 á dtástáil cheana féin i dtrialacha cliniciúla, cad é an ról atá ag staidéir ghéiniteacha anseo? Soláthraíonn na torthaí ónár staidéar breithnithe tábhachtacha maidir le dearadh na dtrialacha cliniciúla seo trí na príomhcheisteanna seo a leanas a shainaithint chun díriú ar IL-6 iduánachtrasphlandú: (1) Suíomh na gníomhaíochta; (2) Difríochtaí gnéis; agus, (3) Roghnú othar. Fuaireamar amach go raibh baint ag ilmhoirfeachtaí géiniteacha an chosáin chomharthaíochta IL{-6 i ndeontóirí, ach ní i bhfaighteoirí, leis an mbaol go ndiúltófaí bithóipse ina dhiaidh sin.trasphlandú duáin. Léiríonn na torthaí seo nach bhfuil IL-6 á scaipeadh sa fhaighteoir ach slonn áitiúil IL-6R agus IL-6 táirgeadh ag an deontóirduánis príomhthiománaithe iad na himdhíonachta don trasphlandú duán. Seans go dtugann sé seo le tuiscint gur cheart go ndíreodh teiripí atá dírithe ar idirghníomhaíochtaí IL-6/IL-6R a bhlocáil ar an deontóirduánmar shuíomh na gníomhaíochta. Ar deireadh, sa staidéar seo, rinneamar scór riosca géiniteach IL-6/IL-6R bunaithe ar dhá SNP sa deontóir agus sa fhaighteoir. Ó thaobh prognóis de, d’fhéadfadh scór riosca géiniteach a bheith suimiúil chun othair atá i mbaol diúltaithe allagrafta a aithint. Ina theannta sin, d’fhéadfadh scór riosca géiniteach a bheith suimiúil a shainaithinttrasphlandú duánachpéirí a bhainfeadh leas as cóireáil frith-IL-6. Mar sin féin, ag smaoineamh ar fheidhmíocht idirdhealaitheach ár múnla tuar, ba cheart fachtóirí breise (cosúil le haplotypes IL6 agus IL6R) a chur leis chun an fheidhmíocht thuarthach a mhéadú sula bhféadfaí é a úsáid i gcleachtas cliniciúil.

Feabhsaíonn an CISTANCHE GALAR Duán/Duánach

Is fiú roinnt teorainneacha dár staidéar a bhreithniú. Ar an gcéad dul síos, meastar go mbeidh na comhlachais a aimsíodh sa staidéar seo cúiseach. Mar sin féin, toisc go bhfuil ár staidéar ionchasach, ach breathnadóireachta i nádúr, ní féidir é a chruthú ag ár gcuid torthaí. Ar an dara dul síos, ní dhearnamar ach anailís ar SNPanna feidhmiúla aonair agus ní le haghaidh haplotypes IL6 agus IL6R. Ar an tríú dul síos, níor dearnadh tomhais IL-6 agus sIL-6R inár gcohórt mar gheall ar easpa samplaí séiream, agus mar sin níorbh fhéidir géinitíopaí a chomhghaolú le leibhéil sistéamacha. Ar an gceathrú dul síos, níorbh fhéidir linn imscrúdú a dhéanamh an raibh difríocht idir an nasc idir na leaganacha IL6 agus IL6R do TCR nó ABMR, mar gheall ar an easpa measúnachta caighdeánaithe thar na blianta chun DSA a chinneadh. Ar deireadh, baineadh úsáid as rangú Banff 2007 le haghaidh diagnóisí histeapaiteolaíocha, ar leagan níos sine é. Rinneadh roinnt leasuithe ar aicmiú Banff ó 2007, a bhain go príomha leis na critéir le haghaidh ABMR. Bhí tionchar suntasach ag tabhairt isteach ABMR C4d-diúltacha in aicmiú Banff 2013 ar líon na diagnóisí ABMR san iomlán 54 . Dá réir sin, níl cásanna C4d diúltacha ABMR ag ár ngrúpa. Ar an láimh eile, is iad príomhláidreachtaí ár staidéar ná an méid samplach mór, an anailís staitistiúil láidir (anailís foghrúpa san áireamh), agus an críochphointe crua agus ábhartha go cliniciúil, eadhon diúltú bithóipse-chruthaithe. Mar fhocal scoir, fuaireamar amach go bhfuil baint ag leaganacha IL6 agus IL6R sa deontóir leis an mbaol go ndéanfaí diúltú bithóipse a fhorbairt tar éistrasphlandú duánach.Tugann na torthaí seo le tuiscint éifeachtúlacht fhéideartha díriú isteach ar chomharthaíocht IL-6trasphlandú duánach. Go leanúnach, tá gá le trialacha randamacha rialaithe le coscairí IL-6 nó IL-6R chun na socruithe is fearr a shainaithint, lena n-áirítear uainiú na hidirghabhála agus roghnú othar, ina bhféadfadh na hoibreáin seo a bheith éifeachtach.