Ag Sainmhíniú Suaitheadh ​​Circadian i Neamhoird Néar-mheathlúcháin

Cuimsíonn galair néar-athlúcháin grúpa mór riochtaí atá éagsúil go cliniciúil agus go paiteolaíoch ach atá nasctha le paiteolaíocht roinnte de phróitéiní mífhillte. Tá caillteanas comhleanúnach néaróin leochaileacha ag gabháil le carnadh comhiomláin dothuaslagtha. I gcás roinnt othar, tá na hairíonna dírithe ar mhótar (ataxias), agus bíonn comharthaí cognaíocha agus síciatracha (néaltrú) ag cuid eile.

Is grúpa galair choitianta an néarchórais iad galair neurodegenerative, mar shampla galar Alzheimer, galar Parkinson, galar Huntington, etc. Tá dlúthbhaint ag tarlú agus forbairt na ngalar seo le díolúine.

Ar an gcéad dul síos, is ráthaíocht thábhachtach é díolúine don chomhlacht chun fanacht sláintiúil. Cosnaíonn an córas imdhíonachta an corp ó ionfhabhtú trí phataiginí a ionraíonn an corp a aithint agus a ionsaí. Tá dlúthbhaint ag sláinte an chórais imdhíonachta le gnáthfheidhm na gcóras éagsúla sa chorp.

Ar an dara dul síos, tá dlúthbhaint ag tarlú agus forbairt galair néar-mheathlúcháin le díolúine. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le díolúine difear a dhéanamh ar fhreagairt imdhíonachta agus ar chumas deisiúcháin néaróin, a bhfuil tionchar tábhachtach aige ar shláinte an néarchóras. Is féidir le díolúine laghdaithe an néarchóras a dhéanamh i mbaol pataiginí agus ionsaithe uath-imdhíonachta, rud a d'fhéadfadh galair néar-mheathlúcháin a bheith mar thoradh orthu.

Ar deireadh, tá céimeanna is féidir linn a ghlacadh chun díolúine a mhéadú agus cosc ​​agus moill a chur ar thosú agus ar dhul chun cinn galair néar-athlúcháin. Mar shampla: stíl mhaireachtála shláintiúil a choinneáil, amhail aclaíocht cheart, aiste bia cothrom, gan tobac a chaitheamh, agus gan alcól; cosaint go gníomhach i gcoinne pataiginí, mar shampla vacsaíniú tráthúil, níocháin láimhe go minic, etc.; oiliúint díolúine a neartú, mar shampla forlíonta vitimín réasúnta, níos mó torthaí agus glasraí a ithe, agus giúmar Shu Chang a chothabháil agus mar sin de.

Mar fhocal scoir, tá dlúthbhaint ag galair neurodegenerative le díolúine. Is féidir le himdhíonacht a fheabhsú go gníomhach cosc ​​agus moill éifeachtach a chur ar tharla agus ar fhorbairt galair néar-mheathlúcháin. Creidim, trínár gcomhiarrachtaí, go mbeimid in ann todhchaí gheal a thabhairt don tsláinte néareolaíoch. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú. Is féidir le cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é greamaigh feola le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht na feola mionaithe ó éagsúlacht de chomhábhair ghníomhacha atá ann, lena n-áirítear aigéad carbocsaileach, polaisiúicrídí, flavonoids, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil Know Short-term Memory conas a fheabhsú

I measc na n-airíonna comhroinnte de ghalair néar-mheathlúcháin tá cur isteach ar an timthriall codlata/dúisigh a tharlaíonn go luath i mbealach an ghalair agus a d’fhéadfadh a bheith ina fhachtóir riosca d’fhorbairt an ghalair. I go leor cásanna, ardaíonn an cur isteach ar uainiú codlata agus marcóirí fiseolaíocha rithimeacha eile an fhéidearthacht go gcuirfí isteach ar an gcóras uainithe circadian faoi thiomáint ag néar-ghlúin. Tá sé mar aidhm ag an Athbhreithniú seo achoimre a dhéanamh ar an bhfianaise a thacaíonn leis an hipitéis go bhfuil cur isteach circadian ina phríomhshiomptóm laistigh de ghalair néar-mheathlúcháin, lena n-áirítear galar Alzheimer, galar Huntington, agus galar Parkinson, agus an dul chun cinn is déanaí sa réimse seo a phlé.

Pléann an tAthbhreithniú fianaise go bhféadfadh próisis néarmheathlúcháin cur isteach ar struchtúr agus ar fheidhm an chórais circadian agus déantar cur síos ar idirghabhálacha circadian-bhunaithe chomh maith le cóireálacha drugaí amaithe a d’fhéadfadh feabhas a chur ar raon leathan comharthaí a bhaineann le neamhoird néar-mheathlúcháin. Aithníonn sé freisin bearnaí tábhachtacha inár n-eolas.

Réamhrá

Cuimsíonn an téarma "galar neurodegenerative" (NDD) grúpa mór coinníollacha atá éagsúil go cliniciúil agus go paiteolaíoch. Fós féin, tá bitheolaíocht roinnte, toisc go bhfuil na galair seo tréithrithe ag an carnadh na próitéiní misfolded isteach comhiomláin dothuaslagtha in éineacht le caillteanas forásach néaróin. Cruthaítear na comhiomláin próitéine seo trí sheilg mutant i ngalar Huntington (HD); amyloid- agus tau i ngalar Alzheimer (AD); agus misfolded -synuclein i galar Parkinson (PD) agus neamhoird gaolmhara (1). Tá gnéithe coitianta ag na galair seo mar gheall ar nádúr tocsaineach na gcomhiomlán próitéine. Tá fianaise ann freisin gur féidir próitéiní mífhillte a tharchur ó chill go cill le comhiomláin ag feidhmiú mar theimpléad ceimiceach chun iad a fhoirmiú i gcealla faighteora (2).

Féadfaidh an meascán de leochaileacht roghnach agus scaipeadh a mhíniú conas a théann NDDs i bhfeidhm ar líonraí éagsúla cealla.

I measc na n-airíonna roinnte de NDD tá cur isteach ar an timthriall codlata/dúisigh, a tharlaíonn go luath i ndul chun cinn an ghalair. I go leor cásanna, cuirtear isteach ar uainiú codlata agus marcóirí fiseolaíocha rithimeacha, rud a ardaíonn an fhéidearthacht go gcuirfí isteach ar an gcóras uainithe circadian faoi thiomáint NDD. Is clár ama é an clog circadian a ghineann struchtúr 24-uair an chloig ar phróisis bhitheolaíocha ó léiriú géine go hiompar. Tá cloig circadian uathrialach, ag táirgeadh rithimí fiú in éagmais comharthaí comhshaoil ​​​​laethúla, agus déantar iad a dháileadh go forleathan ar fud na hinchinne agus an chomhlachta. Áirítear leis an gcóras uainithe circadian mamaigh clog lárnach sa núicléas suprachiasmatic (SCN), a fhaigheann faisnéis éadrom trí chosán speisialaithe, chomh maith le faisnéis faoi leideanna comhshaoil ​​ábhartha eile, amhail uainiú an bhia. Déanann an SCN cumarsáid leis an gcuid eile den inchinn trí bhealaí éagsúla, lena n-áirítear ionaid arousal, an néarchóras uathrialach, agus an ais hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA). Mar gheall ar an meascán cumhachtach seo de bhealaí aschuir, is féidir leis an gclog lárnach rithimí a rialáil ar fud an chomhlachta, agus tá cloig mhóilíneacha uathrialacha cille ag an chuid is mó de na fíocháin. Is é an toradh ná struchtúr ama leathan a théann i bhfeidhm ar gach córas bitheolaíoch. Is é ceann de phrionsabail lárnach an réimse circadian go bhfuil an struchtúr ama seo riachtanach dár sláinte (3, 4), agus tá costais ag cur isteach air ar fud ár gcomhlachtaí.

Ag an leibhéal ceallacha agus móilíneacha, thiomáineann an obair chlog mhóilíneach trascríobh rithimeach roinnt géinte (4). Tiomáineann an obair chlog circadian seo rialáil ama ar phríomhphróisis bhitheolaíocha a bhaineann le próiseáil próitéine a d'fhéadfadh tionchar a bheith aige ar fhoirmiú comhiomláin (5) chomh maith le tarchur próitéiní mífhillte (6). Go tábhachtach, tá imréiteach próitéiní mífhillte á thiomáint ag codlata trí shreabhadh glymphatic a rialáil (7). Ar na cúiseanna seo, tá go leor taighdeoirí (8, 9) i bhfabhar múnla déthreo inar féidir le paiteolaíocht leanúnach an ghalair dul i bhfeidhm ar rithimí circadian, agus féadfaidh na rithimí circadian a gcuirtear isteach orthu an paiteolaíocht a luathú (Fíor 1).

Úsáidtear an téarma "cur isteach circadian" go forleathan i gcomhthéacs NDD ach níl sé sainmhínithe go maith ag taighdeoirí (10). Cé go bhfuil roinnt príomh-pharaiméadair rithimeacha á dtiomáint ag an gcóras circadian (m.sh., aimplitiúid, céim, tréimhse), díríonn géineolaithe go príomha ar fhad an timthrialla ingenous, agus tá tuiscint mhionsonraithe againn ar na meicníochtaí móilíneacha bunúsacha. Arna thomhas i gcoinníollacha tairiseach, tá an fad timthriall ginte ag an gcóras uainiúcháin circadian beacht agus inchainníochtaithe, ie, aschur den scoth chun iniúchadh a dhéanamh trí straitéisí só-ghineacha agus droim ar ais (11). De réir an tsainmhínithe is cúinge, d’fhéadfaimis teorainn a chur lenár bplé ar othair le cur isteach circadian agus ar mhúnlaí ainmhithe lena n-áirítear aimplitiúid laghdaithe, ilroinnt (caillteanas na staide codlata/dúisigh comhdhlúite de ghnáth), agus méadú ar éagsúlacht timthriall go timthriall rithimí laethúla. Ar an drochuair, tá roinnt mínithe malartacha féideartha ag na hairíonna seo. Mar shampla, d’fhéadfadh laghdú ar aimplitiúid rithime a bheith mar thoradh ar lochtanna i go leor próiseas le sruth ón gcóras ama circadian. Is cúis imní ar leith é seo i gcás HD agus PD, inarb é an príomh-shiomptóm ná cur isteach ar aschur mótair trí chiorcaid ganglia basal. Cé go gcaithfimid a bheith cúramach inár léirmhínithe, ardaíonn cur isteach ar phatrúnáil ama iompair nó rithimí fiseolaíocha, ar a laghad, an fhéidearthacht go mbeidh easnaimh sa chóras ama circadian.

Easnaimh faoi thiomáint NDD sa chóras uainiúcháin circadian

Go clasaiceach, is éard atá sa chóras uainithe circadian ná cosán ionchuir solais; clog lárnach atá suite sa SCN; agus cosáin aschuir iolracha (Fíor 2). Déantar cloig mhóilíneacha circadian a dháileadh go forleathan agus rialaíonn siad patrún ama an trascríobh go háitiúil. D’fhéadfadh sé a bheith úsáideach mífheidhmiú féideartha faoi thiomáint NDD a mheas i ngach ceann de na comhpháirteanna seo.

Easnaimh faoi thiomáint NDD i bhrath solais circadian

Is rialtóir cumhachtach iompair é an timthriall laethúil solais / dorcha (LD) trí éifeacht dhíreach an tsolais agus sioncrónaithe an chlog circadian ingenous (21). Aimsítear solas ag cealla dronga reitineacha atá fóta-ghabhálach go bunúsach (IPRGCs) a bhaineann úsáid as melanopsin mar fhótaipigint (22, 23). Is féidir leis na ipRGCanna freagairt freisin do chomharthaí faoi thiomáint ag slat agus cón (24). Comhtháthaíonn na ipRGCanna an fhaisnéis solais seo (25) agus seolann siad teilgean díreach chuig an gcloc circadian lárnach, áit a ndéanann an comhartha seo ascaluithe circadian a shioncronú. Tá na ipRGCanna mar bhonn, go páirteach, freisin, le tionchar díreach an tsolais ar ghiúmar agus ar chognaíocht (26, 27).

Tá fianaise ann go bhfuil níos lú ipRGCanna ag othair PD agus AD le castacht dendritic laghdaithe (28, 29). Is féidir an méid a chuireann slata, cóin, agus ipRGCanna leis an athfhillteach solais daltach a mheas de réir daltailiméadrachta. Go háirithe, is méadrach iontaofa d’fheidhm ipRGC é freagra na ndaltaí iar-soilsiú (PIPR) agus cuirtear isteach air in othair PD agus AD (30-32). Tá éagsúlacht shuntasach ag othair atá i mbaol AD ​​sa PIPR i gcoibhneas le rialuithe sláintiúla, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh an t-athfhleasc éadrom-dhúisithe seo a bheith tuarthach (32, 33). Cé go bhfuil gá le níos mó oibre, d'fhéadfadh an measúnú réasúnta simplí seo a bheith ina bheart cliniciúil tábhachtach chun cur isteach ar an mbealach ionchuir solais chuig an gcóras circadian.

I múnlaí luch HD, tarlaíonn díghiniúint ipRGCanna go luath i ndul chun cinn galair (34, 35). Tá go leor bealaí ann chun an tionchar a bhíonn ag solas ar an gcóras circadian a thástáil. B’fhéidir gurb é an beart is cinntitheach ná méid na n-athruithe céime a tharraingítear chun solais nuair a choinnítear lucha sa dorchadas tairiseach. Rud atá tábhachtach, léiríonn samhlacha HD laghduithe suntasacha i méid na moille ar chéim éadrom-spreagtha, chomh maith le hamanna níos faide le haghaidh ath-thraenáil chuig athrú sa timthriall LD (35-37). I dteannta a chéile, tugann sonraí réamhchliniciúla láidre le fios go bhfuil an t-ionchur solais chuig an gcóras circadian i mbaol i HD. Níl an scéal maidir le PD agus AD chomh soiléir céanna. Déantar sonraí iompraíochta a mheascadh, agus níl aon tionchar ag grúpaí áirithe ar an gcosán ionchuir solais i múnlaí lucha seanbhunaithe do PD (38) nó AD (39). Ar an láimh eile, léirigh an líne apolipoprotein E4-knockout (APOE4-KO), samhail AD, laghdú suntasach ar mhéid na n-aistrithe céime solas-spreagtha (40), chomh maith le gníomhaíocht mhéadaithe le linn an tsolais. céim den timthriall LD (39, 41). Cé go bhfuil meicníochtaí eile indéanta, d'fhéadfadh laghdú ar chumas an tsolais an clog circadian a athshocrú an laghdú ar aimplitiúid rithim faoi choinníollacha LD a mhíniú, chomh maith leis an méadú ar inathraitheacht timthriall go timthriall.

Easnaimh faoi thiomáint NDD sa SCN

Tá an líonra ascalach máistir mar a thugtar air atá riachtanach chun rithimí circadian ar fud an choirp a chomhordú i SCN an hypothalamus. D'fhéach roinnt staidéar ar athruithe struchtúracha iarbháis sa SCN san NDD (42-47). Léiríonn na staidéir seo laghdú ar líon agus ar mhéid na gcealla, chomh maith le laghdú ar chealla peptide in iúl vasoactive intestinal (VIP-expressing) agus arginine vasopressin-expressin (AVP-expressing) sa SCN. D'éirigh le cúpla staidéar a raibh tionchar an-mhór acu rithimí laethúla na n-ábhar le AD a thomhas agus ansin scrúdú iarbháis a dhéanamh ar SCNanna na n-othar. Fuair ​​​​an chéad staidéar amach go raibh baint ag caillteanas sonrach néaróin neurotensin SCN le caillteanas gníomhaíochta agus aimplitiúid teochta in othair AD (48). Fuair ​​obair ó shaotharlann Saper (49) amach go raibh aimplitiúid rithim circadian in ábhair le AD comhghaolmhar le líon na néaróin SCN a léirigh VIP. Bhí baint ag AD freisin le céim circadian mhoillithe i gcomparáid le hábhair a bhí sláintiúil go cognaíoch. I dteannta a chéile tá na sonraí seo comhsheasmhach leis an bhféidearthacht go bhfuil damáiste don SCN féin mar bhonn le cur isteach circadian san NDD, ar a laghad i gcéimeanna níos déanaí an ghalair.
Tá roinnt fianaise ann ar athruithe anatamaíocha ar an SCN i múnlaí luiche NDD. Mar shampla, tá tuairiscí ann maidir le laghdú ar léiriú VIP sa SCN i samhlacha HD (50, 51). Ina theannta sin, tá laghdú ar mhéid sainmhínithe Nissl an SCN fireann, ach ní baineann, i múnla HD (51). B’fhéidir gurb é an cás is soiléire do phaiteolaíocht SCN ná obair i múnla APOE4-KO (40). Fuair ​​​​na húdair fianaise ar amyloidosis agus sil-leagan tau, chomh maith le meath mitochondrial agus synaptic, sa SCN mutant. Breathnaíodh tauopathy freisin i SCN lucha aois Tg4510 (múnla le haghaidh AD) (52), ag cur béime ar an tábhacht a bhaineann le haois mar athróg. Is in ainmhithe óga agus meánaosta (12 mhí nó níos lú) den chuid is mó a thugtar faoi deara na heasnaimh seo i múnlaí luiche, agus is iarbháis iad na sonraí daonna go léir. Seans go bhfuil na heasnaimh i lucha níos suntasaí i dtreo dheireadh a saolré.

Gné shainiúil de néaróin SCN ná go ngineann siad rithim circadian de ghníomhaíocht néarúil le gníomhaíocht spontáineach níos airde i rith an lae ná i rith na hoíche. Tá an rithim gníomhaíochta néarúil seo ríthábhachtach chun cealla a shioncronú laistigh den chiorcad SCN, chomh maith le cumas an núicléis seo aschuir a thiomáint ar fud an choirp. Tá tionchar ag aois ar na rithimí seo i ngníomhaíocht leictreach SCN agus léiríonn siad cheana féin laghdú ar aimplitiúid agus méadú ar inathraitheacht faoi mheán-aois (53). Cuirtear isteach ar rithimí gníomhaíochta néaracha SCN go luath san NDD agus tá caillteanas gnáth-éagsúlacht laethúil i bpoitéinseal membrane scíthe i néaróin SCN ag gabháil leo (36, 38, 51, 54). Mar sin, tá fianaise ar phaitifiseolaíocht ag leibhéal an SCN i múnlaí luiche NDD.

Athrú faoi thiomáint NDD in aschuir SCN-tiomáinte

Mar a thomhaistear le gníomhagrafaíocht, léireoidh go leor othar ar a bhfuil NDD ilroinnt mhéadaithe ar a dtimthriall codlata / múscailte arna thomhas ag arousals méadaithe san oíche agus codlata méadaithe sa lá (8, 9, 55, 56). Ní thuigtear go maith an ciorcad trína rialaíonn an SCN gníomhaíocht locomotor ach is cinnte go ritheann sé trí rialáil dopaminergic de chiorcadaíocht ganglion basal. Tá daonraí cille sa réigiún seo leochaileach do phaiteolaíocht arna dtiomáint ag PD agus HD. Réimse tábhachtach le haghaidh taighde amach anseo is ea tuiscint a fháil ar an tionchar a bhíonn ag NDDanna ar rialáil circadian na réigiún rialaithe mótair.

Mealatonin. Ceann de na ciorcaid circadian is fearr a thuigtear ná rialú ama a dhéanamh ar an secretion melatonin. Tá na ciorcaid a bhaineann leis an ardú oíche i secretion melatonin agus feidhm uathrialaitheach sainmhínithe sách maith (57). Cuirtear gabhdóirí melatonin in iúl ar fud an chomhlachta (58) agus tá tionchar leathan acu ar chórais bhitheolaíocha. Cuireann an SCN féin leibhéil arda gabhdóirí melatonin in iúl, agus foirmíonn an idirghníomhaíocht idir an SCN agus an fhaireog pineal lúb aiseolais neuroendocrine (59). Ó thaobh cliniciúil de, is féidir tosú melatonin dim-light (DLMO) a úsáid mar bheart saotharlainne chun céim an timthriall circadian a chinneadh (60). Déantar leibhéil melatonin a thomhas go coitianta i bplasma nó saliva, toisc go gceadaíonn sé seo sampláil rialta chun an chéim a chinneadh níos beaichte.

Tuairiscíodh go bhfuil céim mhoillithe de secretion melatonin ag othair HD, rud a thagann chun cinn níos moille le dul chun cinn galair (61). Rinne staidéar eile doiciméadú ar leibhéil laghdaithe melatonin in othair HD réamhléirithe (62), le laghdú breise ar leibhéil melatonin le dul chun cinn go HD a léiriú. Sa dá ghrúpa, bhí an DLMO idir-ábhar níos athraitheach i gcomparáid le rialuithe. Mar sin féin, níor aimsigh staidéar eile ar iompróirí ailléil HD aon athrú ar DLMO, fiú i measc daoine aonair a raibh múscailt oíche méadaithe acu (63). I measc na n-othar PD, tá fianaise ann maidir le laghdú ar aimplitiúid an secretion melatonin ach tacaíocht mheasctha le haghaidh difríocht sa chéim (64-66). Fachtóir casta ná go mbíonn tionchar freisin ag drugaí dopaminergic a úsáidtear chun PD a chóireáil ar secretion melatonin (67). Fuair ​​obair luath in othair AD fianaise ar leibhéil laghdaithe meileatonin (65-70). Fuarthas amach in obair níos déanaí go raibh moill ar DLMO le aimplitiúid laghdaithe in othair le lagú cognaíocha éadrom (71). Ós rud é gur féidir tomhais a dhéanamh ó shamplaí seile, is ionadh é an easpa sonraí coibhneasta maidir le huainiú an secretion melatonin in othair le NDD. I gcás na n-othar a bhfuil NDD acu, bheadh ​​​​sé suimiúil breathnú ar éagsúlacht intrasubject i DLMO, toisc go dtugann na sonraí ó ghníomhaíocht le fios gur dócha go mbeidh an inathraitheacht ó lá go lá níos airde ná i rialuithe. Leathnaíonn ár n-easpa eolais faoi thionchar NDD ar rithimiúlacht melatonin go samhlacha luch, mar go bhfuil an chuid is mó ar chúlra C57 agus dá bhrí sin ní tháirgeann melatonin rithimeach.

Croítheocht an choirp. Is comhartha eile a nglactar leis go maith é croítheocht an choirp (CBT) de rithimiúlacht circadian atá ard i rith an lae agus íseal i rith na hoíche i ndaoine. Tá rithimí circadian i CBT neamhspleách ar ghníomhaíocht innill ghluaiste ach ag brath ar SCN slán (72-74). Tá réamh-mheastacháin ag taisteal ón SCN go dtí an crios subparaventricular, agus tá na néaróin seo riachtanach chun rithimí circadian CBT a thiomáint (75). Ligeann teicneolaíochtaí nua CBT a thomhas go leanúnach trí chapsúil gan sreang, agus b’fhéidir fiú gléasanna inchaite ar cheart dóibh tomhais a éascú i measc na n-othar.

Tuairiscíodh go raibh CBT ardaithe i rith an lae (76) ag othair presymptomatic HD, ach níor tomhasadh rithimí. I PD, laghdaíodh aimplitiúid an rithim CBT i bhfo-thacar d'othair a bhfuil neamhord iompair codlata tapa-ghluaiseacht súl (RBD) agus néaltrú le comhlachtaí Lewy (77). Tá an gaol idir RBD agus aimplitiúid laghdaithe de rithimí CBT le feiceáil i saothair eile (78, 79). I AD, níor aimsigh staidéir luath aon difríocht i aimplitiúid an rithim CBT, ach cuireadh moill ar an gcéim in ábhair le AD (80). Thaispeáin fo-thacar othar a raibh corraithe oíche ar a dtugtar “iompar sundowning” rithim aimplitiúid níos airde a raibh moill chéimnithe air freisin (81). I staidéar suntasach amháin, rinneadh CBT a thomhas i ndaoine aonair aosta, grúpáilte i aosú sláintiúil nó AD is dócha, agus ábhair óga (82). Fuair ​​​​na húdair laghdú ar aimplitiúid na rithimí circadian i CBT sa dá ghrúpa d'aois i gcomparáid leis an aos óg. Chonacthas moill chéimniúil sna hábhair AD is dócha, ach ní i rialuithe aois-oiriúnaithe. Tríd is tríd, tugann na sonraí le fios go léiríonn roinnt othar, ach ní léir, othair NDD laghduithe ar aimplitiúid nó moill chéim ar na rithimí seo.

D’fhéadfaí an hipitéis go bhfuil rithimí CBT slán go bunúsach go luath i ndul chun cinn galar NDD agus go n-éiríonn na rithimí sin blunted agus céim-athrú i gcéimeanna níos déanaí a thástáil go héasca i staidéir ainmhithe. Mar shampla, d'aimsigh staidéir fhada chúramacha ar mhúnlaí luch HD rithimí CBT slán go luath i ndul chun cinn an ghalair, agus léirigh na rithimí seo aimplitiúid laghdaithe agus éagsúlacht mhéadaithe timthriall go timthriall de réir mar a chuaigh an galar ar aghaidh (83-85). Bhain staidéar eile úsáid as teiliméadracht chun rithimí CBT a thomhas i lucha AD óg agus lár-aois (3xTgAD) (86). Cuireadh na rithimí CBT chun cinn de réir a chéile in ainmhithe óga agus, faoi mheán-aois, léirigh siad méadú ar aimplitiúid. Is dócha nach mbaintear dóthain úsáide as CBT mar thomhas ar aschur SCN-tiomáinte i múnlaí luiche NDD.

Cortisol. Tá scaoileadh cortisol ón cortex adrenal faoi rialú an ais HPA, agus tá leibhéil iolracha den ais seo faoi rialú circadian (59, 87). Ceann de na rithimí circadian is láidre is ea an cortisol a scaiptear a bhuaiceas díreach roimh dúiseacht. Tá an hormón seo chomh gar agus atá againn do chomhartha "múscail" uilíoch agus féadfaidh sé an comhlacht a ullmhú le haghaidh gníomhaíochta atá le teacht. Tá dáileadh forleathan ag gabhdóirí glucocorticoid agus mineralocorticoid. Is díol spéise é nach bhfuil gabhdóirí glucocorticoid le fáil laistigh den SCN, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh an méadú laethúil ar thiúchan cortisol gníomhú mar chomhartha aschuir aontreoch ón SCN. Is gnáthamh cortisol a thomhas, cé gur serum den chuid is mó é, rud a fhágann gur deacair sampláil a dhéanamh go minic. Is féidir cortisol a thomhas i seile freisin, ach meastar go dtarlaíonn ardú na maidine roimh dúiseacht, agus mar sin cuirfidh an sampláil mhinic a theastaíonn chun an rithim a ghabháil isteach ar an timthriall codlata/dúisithe.

In ainneoin na ndúshlán seo, tá scrúdú déanta ag roinnt staidéar ar thionchar NDD ar rithimí cortisol. Scrúdaigh staidéar luath 24-trúcht cortisol uair an chloig in othair HD luathchéime, saor ó chógas agus fuarthas rithimí aimplitiúid níos airde sa daonra HD (61). Fuair ​​​​staidéar eile suaitheadh ​​​​beag nó suaitheadh ​​​​ar bith i secretion cortisol maidin in iompróirí HD a tháinig roimh theacht ar na hairíonna mótair (63, 88, 89). Tuairiscíodh go léiríonn stáit HD níos déanaí dul chun cinn céime a bhí cosúil leis an gceann a chonacthas le dul in aois (90), chomh maith le cortisol ardaithe (91). I staidéar tábhachtach, rinne Hartmann agus a chomhghleacaithe (92) comparáid dhíreach idir othair PD agus AD agus rialuithe aois-oiriúnaithe le 24-sampláil uaire gach 15 nóiméad. Bhí tiúchan cortisol plasma iomlán níos airde ag othair le AD agus PD. Léirigh na hothair PD freisin aimplitiúid laghdaithe i rithim an tseolta cortisol, ach ba chosúil go raibh an rithim in othair AD céim chun cinn. Fuair ​​​​staidéar níos déanaí amach freisin go raibh othair PD ardaithe go suntasach ar thiúchan cortisol plasma iomlán (93) gan aon athrú ar uainiú tosú nó fritháireamh cortisol. Mar sin féin, léirigh roinnt othar PD (41%) próifílí cortisol arrhythmic. D'aimsigh staidéir eile rithimí slána i secretion cortisol fiú in othair a gcuirtear isteach ar a bpatrúin gníomhaíochta (94). Tríd is tríd, tá go leor staidéir tar éis fianaise a fháil maidir le cortisol ardaithe in othair le NDD, ach le secretion rithimeach slán go ginearálta.

In ainneoin na ndúshlán seo, tá scrúdú déanta ag roinnt staidéar ar thionchar NDD ar rithimí cortisol. Scrúdaigh staidéar luath 24-trúcht cortisol uair an chloig in othair HD luathchéime, saor ó chógas agus fuarthas rithimí aimplitiúid níos airde sa daonra HD (61). Fuair ​​​​staidéar eile suaitheadh ​​​​beag nó suaitheadh ​​​​ar bith i secretion cortisol maidin in iompróirí HD a tháinig roimh theacht ar na hairíonna mótair (63, 88, 89). Tuairiscíodh go léiríonn stáit HD níos déanaí dul chun cinn céime a bhí cosúil leis an gceann a chonacthas le dul in aois (90), chomh maith le cortisol ardaithe (91). I staidéar tábhachtach, rinne Hartmann agus a chomhghleacaithe (92) comparáid dhíreach idir othair PD agus AD agus rialuithe aois-oiriúnaithe le 24-sampláil uaire gach 15 nóiméad. Bhí tiúchan cortisol plasma iomlán níos airde ag othair le AD agus PD. Léirigh na hothair PD freisin aimplitiúid laghdaithe i rithim an tseolta cortisol, ach ba chosúil go raibh an rithim in othair AD céim chun cinn. Fuair ​​​​staidéar níos déanaí amach freisin go raibh othair PD ardaithe go suntasach ar thiúchan cortisol plasma iomlán (93) gan aon athrú ar uainiú tosú nó fritháireamh cortisol. Mar sin féin, léirigh roinnt othar PD (41%) próifílí cortisol arrhythmic. D'aimsigh staidéir eile rithimí slána i secretion cortisol fiú in othair a gcuirtear isteach ar a bpatrúin gníomhaíochta (94). Tríd is tríd, tá go leor staidéir tar éis fianaise a fháil maidir le cortisol ardaithe in othair le NDD, ach le secretion rithimeach slán go ginearálta.

Easnaimh faoi thiomáint NDD san obair chlog mhóilíneach

Na rithimí i ngníomhaíocht neural sa SCN á dtiomáint ag cille-uathrialach lúba aiseolais mhóilíneach (96, 97). Tá fianaise ann go bhféadfadh aosú tionchar a imirt ar léiriú géine cloig sa cortex daonna. Staidéar mionsonraithe ó saotharlainne McClung's úsáid am-an-bháis eolas chun scrúdú a dhéanamh ar an patrún ama de léiriú géine ó cortex prefrontal daonna (17). Fuair ​​na húdair amach gur chuir daoine scothaosta isteach ar phatrúin slonn PER1, ach léirigh léiriú PER2 céim chun cinn. Go ginearálta, léirigh tras-scríobh go leor géinte athruithe céime nó cailleadh rithimiúlacht sa daonra aosta. Is díol suntais é gur tháinig fo-thacar de ghéinte nach raibh rithimeach i bhfíochán ó dhaoine fásta níos óige chun bheith rithimeach sa daonra aosta. Is é an cineál castachta seo i léiriú géine ná an méid a mbeimid ag súil ó othair le NDD. Scrúdaigh staidéar eile léiriú géine clog i bhfíochán iarbháis (forebrain agus pineal) agus fuair sé fianaise ar athruithe sa chéim de rithimí géine clog in inchinn othar AD i gcomparáid le rialuithe (16). Mar an gcéanna, cailleadh an patrún rithimeach laethúil i léiriú roinnt géinte clog sa fhaireog pineal in othair AD (98). Ar deireadh, cuirtear isteach ar mheitiliú rithimeach BMAL1 in AD, agus comhghaolann sé seo le paiteolaíocht tau, suaitheadh ​​​​cognaíoch, agus wakefulness thar oíche (99, 100). Tacaíonn na torthaí seo leis an smaoineamh go gcuirtear isteach ar rithimí i léiriú géine clog in othair AD, ach tá gá le níos mó oibre sa réimse seo.

Is féidir léiriú géine cloig a thomhas ó fhormhór na ndaonraí cille, mar sin is féidir breathnú ar athruithe de bharr galair sa tréimhse agus sa chéim i bhfíocháin fhorimeallacha. Is cosúil gur straitéis an-gheallta é seo, agus scrúdaigh staidéar amháin léiriú géine clog i gcealla mononuclear fola imeallacha a tógadh ó othair le PD luath agus fuair sé amach caillteanas rithimí i BMAL1 agus léiriú athraithe ar PER2 agus REV-ERB (93). Chun sampla eile a sholáthar, athraíodh meitilation rithimeach BAL1 i fibroblasts ó othair AD (99). Tá go leor buntáistí ag baint le léiriú géine clog rithimeach ó fhíocháin fhorimeallacha a thomhas thar fhíochán iarbháis. D'fhéadfadh sé a bheith teoranta go mbeidh tionchar mór ag an timthriall beathaithe/tapa ar an gcéim ar a laghad i roinnt fíocháin.

Rinneadh iniúchadh mion ar léiriú géine cloig i múnlaí luch HD. Sa tsamhail R6/2 a raibh tionchar níos tromchúisí air, breathnaíodh cur isteach ar rithimí PER2 agus BMAL1 sa SCN agus sa striatum in vivo (101). Suimiúil go leor, nuair a bhí léiriú clog géine a thomhas le PER bioluminescence tiomáinte, bhí na príomh-éifeachtaí ar an chéim de na rithimí, agus an bioluminescence tomhaiste sa SCN chuma sách slán (102, 103). Ardaíonn an bhreathnóireacht seo go bhfuil na rithimí slonn níos measa in vivo ná in vitro an fhéidearthacht go bhfuil an clog móilíneach sa SCN sách slán, ach go bhfuil comharthaí seach-SCN ag cur isteach ar an rithim in vivo. Rinneadh roinnt oibre gaolmhar freisin le samhlacha AD. Mar shampla, sa APOE4 KO, cuireadh isteach ar an bpatrún circadian de léiriú géine croí-cloig sa SCN (40). Tá fianaise ann freisin go gcuirfí isteach ar rithimí i léiriú géine cloig lasmuigh den SCN i múnlaí AD (52, 104, 105). Tríd is tríd, tugann na sonraí giniúna ó shamhlacha luiche le fios go bhfuil díshioncrónú inmheánach idir an SCN agus cloig forimeallacha in NDD.

Meicníochtaí a d'fhéadfadh a bheith mar bhonn le cur isteach circadian in NDDs

Faightear an obair chlog mhóilíneach atá ag tiomáint ascaluithe circadian ar fud an choirp. Cuireann néaróin agus cealla glial in iúl ascaluithe laethúla a sholáthraíonn struchtúr ama do thrascríobh, bitheolaíocht cille, agus airíonna líonra na CNSanna móra go léir a bhfuil tionchar ag NDD orthu. Nochtann anailísí ar fud an ghéinóim go bhfuil smacht circadian domhanda ar na próisis a bhaineann le conairí atá tábhachtach ó thaobh feidhme de, amhail trascríobh, modhnú agus athmhúnlú crómatin, meitibileacht, athlasadh, agus comharthaíocht cille (Fíor 3). Dá bhrí sin, agus iarracht á dhéanamh tuiscint a fháil ar na meicníochtaí trína bhféadfaidh cur isteach circadian comharthaí NDD agus paiteolaíocht a luathú, tá roinnt bealaí idirghabhála féideartha ann (8, 9, 55, 106, 107), agus beidh trí thrasbhealaí go háirithe tuar dóchais inti idir rithimí circadian agus NDD go hachomair. mheas anseo.

Proteostasis

Rialaíonn conairí próitéasais bithghineas, fillte, gáinneáil agus díghrádú próitéiní. Tá na conairí seo bainteach le NDDanna a bhfuil a bpaiteolaíocht sainithe ag comhiomlánú próitéiní sainmharcála. Is hipitéis choitianta é go mbíonn carnadh speiceas agus comhiomláin mhífhillte a sháraíonn próitéasas mar thoradh ar léiriú ainsealach ar phróitéiní mífhillte go luath sa saol (108). Tá roinnt fianaise ann maidir le rialáil circadian ar chórais rialaithe cáilíochta próitéin, lena n-áirítear chaperones móilíneach, an córas ubiquitin-proteasome, agus an cosán díghrádaithe autophagy-lysosomal san inchinn. Mar shampla, fuair anailís ontology géine ar athscríbhinní sa SCN saibhriú do ghéinte a bhfuil baint acu le cobhsú próitéine agus fillte a chuirtear in iúl go rithimiúil ar fud na gcineálacha cille (5). Cé go bhfuil sé sách neamh-iniúchta, is dócha go mbeidh líonraí próitéasais tábhachtach chun na naisc idir mífheidhmiú circadian agus NDDs a thuiscint. San ae, tá fianaise mhaith ann maidir le rialáil circadian ar autophagy (109), agus i fibroblasts, breathnaíodh rithimí gníomhaíochta proteasomal (110). Ina theannta sin, tá roinnt chaperones móilíneacha, lena n-áirítear próitéiní turraing teasa (Hsp70, Hsp90), ríthábhachtach i próitéine fillte agus unfolding (111). Tá ceangal DNA fachtóir turraing teasa 1 (HSF1) an-rithimeach (112) agus tiomáineann sé léiriú próitéiní turraing teasa ag tús na gníomhaíochta. Tá fianaise ann go bhfuil lagú ar rialáil spleách HSF ar an bhfreagra turraingthe teasa in vivo i múnlaí luch HD (113). Ag baint úsáide as samhail Drosophila HD, tá fianaise ann go n-eagraítear próitéin Hsp70/90 maidir le comhiomlánú agus tocsaineacht seilg mutant (mHtt) a rialáil (114). Is cosúil go bhfuil na turgnaimh chun ról an chórais circadian a chinneadh maidir le rialáil an líonra próitéasais sa CNS ina réimse oibre a bhfuil gealladh ar leith ag baint leo.

Tá fianaise ag dul i méid le haghaidh rialáil codlata / múscail ar imréiteach próitéiní mífhillte i gcóras glymphatic na hinchinne, sreabhadh mórchóir sreabhán interstitial trí mheán astroglia (7). Mar a thuairiscítear thuas, cuireann NDDs isteach ar chodladh, agus tá sé loighciúil a mholadh go dtiomáineann laghdú codlata laghdú ar imréiteach dramhaíola inchinn. Tá gníomhaíocht an chórais glymphatic ard le linn codlata agus íseal le linn dúiseacht (115). Tá rithimí laethúla i leibhéil amyloid- (A ) agus leibhéil eischeallacha tau (116). Tagann an argóint go bhfuil na rithimí codlata-tiomáinte seo ó bhreathnuithe gur féidir le ainéistéise aithris ghéar a dhéanamh ar thionchar codlata (117), cé go méadaíonn an díothacht codlata. Tá fianaise ann freisin go méadaíonn codlata cur isteach ar tháirgeadh A (120). Mar sin tugann sonraí láithreacha le fios gur féidir le codladh giniúint agus baint A a rialáil.

Cé go bhféadfadh codladh a bheith ina thiománaí díreach, tá cúis mhaith ann freisin le bheith in amhras go bhfuil baint ag an gcóras circadian freisin. Mar shampla, is cúis le scriosadh Bmal1 ilroinnt thromchúiseach circadian, maolaíonn sé go suntasach rithimí A, agus méadaíonn sé sil-leagan plaic amyloid i múnla luch trasgenach AD (121). Chomh maith leis sin, tá sonraí le tuiscint go léiríonn sní isteach agus imréiteach glymphatic rithimí circadian go buaic le linn na céime lár-chuid eile de lucha. Rud atá tábhachtach, cuireann cailliúint an aquaporin cainéal uisce-4 (AQP4), atá logánta chuig cosa deiridh soithíoch na astrocytes, deireadh leis an difríocht lae-oíche i sní isteach glymphatic agus draenáil chuig na nóid limfe (122). Ar deireadh, rialaíonn an córas circadian gníomhaíocht néaraíoch i go leor réigiún den CNS, agus d'fhéadfadh tionchar a bheith ag na rithimí seo ar thaisce plaic.

Tarchur próitéiní mífhillte

Téann go leor próitéiní paiteolaíocha a bhaineann le NDD faoi tharchur cille-go-chill trí mheicníochtaí nach bhfuil soiléir. Tugann instealladh agus scaipeadh fibrilí A sintéiseacha nó -synuclein trí chiorcaid shainithe anatamaíocha le fios go dtarlaíonn tarchur synaptic próitéiní mífhillte (2). Rialaíonn an córas circadian gníomhaíocht néarúil, chomh maith le tarchur synaptic, agus mar sin d'fhéadfadh cur isteach ar an gcóras circadian scaipeadh próitéiní mífhillte a athrú tríd an meicníocht seo. Tá béim curtha ag obair le déanaí ar an ngaol idir rithimí circadian, codlata, agus tarchur synaptic i forebrain na lucha (6, 123). Sna staidéir seo, scrúdaigh na húdair rialáil tras-aistrithe, aistritheach agus iar-aistritheach na móilíní a bhfuil baint acu le tarchur synaptic in ullmhóidí synaptoneurosome forebrain ar feadh an timthrialla LD. Bhí rithimí láidre laethúla le feiceáil i bhformhór na ngéinte a bhain le comharthaíocht shionaptach. Chruthaigh na tras-scríbhinní seo dhá thonn géar, le tras-scríbhinní roimh breacadh an lae (borrtha codlata) a bhaineann le meitibileacht agus iad siúd a bhí ag súil le dusk (borrtha múscail) a bhain le tarchur synaptic. Nuair a bhí easpa codlata ar lucha go neamhbhuan, d’fhan aistriúchán na bpróitéiní a bhain le comharthaíocht shionaptach rithimeach, ach cuireadh géinte a bhain le meitibileacht faoi chois. Chuir díothacht codlata deireadh le beagnach gach timthriall fosfarylation i synaptoneurosomes. Tháinig na húdair i gcrích go rialaíonn an clog circadian go díreach trascríobh an líonra géinte a bhaineann le tarchur synaptic agus go rialaíonn sé go hindíreach aistriúchán tríd an stát iompraíochta. Mar sin, bheifí ag súil go gcuirfeadh an cur isteach ar an timthriall codlata/dúisigh mar a fheictear in NDD isteach ar phatrún ama na gníomhaíochta leictrigh agus ar an tarchur sionaptach a fheictear i gciorcaid cortical agus go n-athródh sé tarchur próitéiní mífhillte.

Athlasadh

Tá an córas imdhíonachta comhdhéanta de líonra éagsúil de chealla, fíocháin, agus orgáin (m.sh., cealla fola bán, spleen, thymus, agus smeara) atá nasctha le chéile trí fheidhm agus synchronized in am. Gné ghinearálta is ea patrúnú ama na feidhme imdhíonachta, agus an córas circadian ag tiomáint córas imdhíonachta níos gníomhaí nuair a bhíonn an t-orgánach ina dhúiseacht agus é a mhaolú le linn codlata (124, 125). In orgáin fhorimeallacha, tá ár dtuiscint ar na hidirghníomhaíochtaí móilíneacha idir an clog circadian agus an córas imdhíonachta sách chun cinn. Mar shampla, tá na freagraí athlastacha scamhógacha ar tugadh an oiread sin airde orthu tráth an COVID-19 faoi rialú circadian. Tá baint ag obair le déanaí le REV-ERB mar rialtóir criticiúil fiobróis i gcealla mesenchymal (126). D'aimsigh staidéir eile fianaise shoiléir go dtiomáineann an clog circadian móilíneach léiriú nó faoi chois géinte imdhíonachta (127). Ina theannta sin, rialaíonn an acetylation rithimeach nó methylation na histones trascríobh géinte athlastacha. Tá fianaise ann fiú gur féidir le próitéiní clog circadian dul i mbun idirghníomhaíochtaí fisiceacha díreacha le comhpháirteanna de phríomhbhealaí athlastacha, mar shampla baill den teaghlach próitéin NF-κB. Is dócha go méadóidh an dlúthcheangal seo idir rithimeacht circadian agus feidhm imdhíonachta an chosaint i rith amanna den lá nuair a bhíonn muid amuigh ar domhan agus ag an am céanna teorainn a chur le costas ró-spreagadh le linn am codlata.

Ceaptar go gcuireann néar-athlasadh, arna thomhas ag gníomhachtú ainsealach astrocytes agus microglia, go mór le NDD (128-130). Cosúil le néaróin, léiríonn astrocytes feidhm láidir clog circadian (131). Le scriosadh BMAL1 a bhain go sonrach le hinchinne, lagaíodh an bacainn fola-inchinn, rud a d’fhág go gcaillfí pericytes, astrogliosis, gníomhachtú microglia, agus ingearchló léiriú géine athlastach (132-134). Ar an gcaoi chéanna, tá cloig circadian feidhmiúla ag microglia, agus léiríonn freagairt athlastach microglia éagsúlacht circadian (135, 136). Ceann de na príomhfhionnachtana sa réimse seo ná go mbíonn gníomhachtú drámatúil microglia agus díghiniúint synapse mar thoradh ar BMAL1 KO atá sainiúil don inchinn (137). Tá baint ag obair le déanaí leis an gcomhpháirt clog circadian REV-ERB mar idirghabhálaí ríthábhachtach de ghníomhachtú microglial agus néar-athlasadh. I lucha, scriosadh Rev-erb ba chúis le gníomhachtú microglial spontáineach sa hippocampus agus léiriú méadaithe ar athscríbhinní proinflammatory, chomh maith le astrogliosis tánaisteach. Léirigh Bunscoil Rev-erb -/- microglia feinitíopaí proinflammatory agus gníomhachtú NF-κB basal méadaithe (138). Is cosúil go bhfuil rithimí laethúla i fagaicíotóis synaptic microglial á dtiomáint ag léiriú Rev-erb. Mar sin, cuireann an cur isteach NDD-tiomáinte i astrocytes agus microglia meicníocht ar fáil trína thiomáineann cur isteach circadian athlasadh san inchinn.

Obair amach anseo

Mar a thuairiscítear thuas, tá fianaise shoiléir ann go léiríonn othair ar a bhfuil NDD suaitheadh ​​​​ar a dtimthriall codlata / múscailte agus gur dócha go gcuirfidh caillteanas feidhme an chórais circadian leis na hairíonna sin. Déanann samhlacha Luiche agus Drosophila an mhífheidhm circadian a fheictear in othair a athfhoilsiú agus cuireann siad deis ar fáil do staidéir mheicníocha. Is tástáil ríthábhachtach iad idirghabhálacha circadian-bhunaithe ar an hipitéis go bhfuil cur isteach circadian ina chuid lárnach den ghalar (139-141). Ar a laghad, bheimis in ann dul i ngleic leis an laghdú sa timthriall codlata/dúisithe. Ar an mbealach is dóchasach, d’fhéadfaimis fiú moill a chur ar theacht na hairíonna trí rialáil circadian próitéasais a fheabhsú nó athlasadh a laghdú. Ar ndóigh, b'fhéidir go bhféadfaí cáilíocht beatha na n-othar a bhfuil NDD a fheabhsú gan croí-phaiteolaíocht an ghalair a athrú. Dúshlán speisialta amháin sa daonra seo is ea an leibhéal ard éagsúlachta sna hathruithe ar an gcóras circadian. Tá an obair seo ina laethanta tosaigh (142), agus muid fós ag oibriú amach na meicníochtaí idirghníomhaíochta idir uainiú circadian agus paiteolaíocht NDD. Fós féin, d’fhéadfadh bealaí ísealchostais a thairiscint le cóireáil uainithe an tsolais, an bheathú agus an aclaíocht chun NDD a bhainistiú. Ag cur san áireamh ilchineálacht na n-airíonna a bhíonn ag na hothair, is dócha gurb í an eochair do rathúlacht ná srathú na ndaoine is ábhar do thrialacha cliniciúla chun díriú orthu siúd is dóichí a bhainfidh leas as cóireáil ar leith.

Mar shampla, lenár dtuiscint fheabhsaithe ar ról melanopsin sa chonair ionchuir solais, tá idirghabhálacha éadroma a fheabhsaíonn spreagadh melanopsin i rith an lae agus é a íoslaghdú san oíche an-gealtach. Is féidir leis an gcineál seo soilsiú dinimiciúil feabhas a chur ar chodladh san oíche agus dúlagar agus agitation a laghdú in othair le néaltrú atá ina gcónaí i dtimpeallachtaí rialaithe (143). Dhírigh an staidéar seo ar fho-thacar na n-othar scothaosta a raibh suaitheadh ​​codlata acu. In obair amach anseo, d’fhéadfaí PIPR a úsáid mar scáileán chun ábhair a bhfuil braite solais circadian faoi chontúirt acu a eisiamh. Mar an gcéanna, cuireann feidhmiú uainithe oibreán cógaseolaíochta a ionramhálann comharthaíocht melatonin, histamine, orexin, nó glucocorticoid bealaí chun úsáid níos mó a bhaint as drugaí atá bunaithe cheana féin. Is dócha gur féidir am dosála a uasmhéadú chun an t-innéacs teiripeach a uasmhéadú (144-146). Mar shampla, d'fheabhsaigh cóireáil oíche le druga a mhéadaigh leibhéil histamine roinnt beart iompraíochta i múnla luch HD (147). Ar deireadh, tá aicmí nua gníomhairí cógaseolaíochta ann a ghníomhaíonn go díreach ar an gcóras ama circadian. Mar shampla, cé go bhfuil i bhfad níos mó oibre ag teastáil, tá móilíní beaga a fheabhsóidh clog mar nobiletin, flavonoid citris, molta mar chóireáil le haghaidh NDD (148, 149). Ina theannta sin, tuairiscíodh go méadaíonn agónaithe REV-ERB an dúiseacht agus go laghdaítear codlata chomh maith le hiompraíocht imníoch i lucha (150, 151). Chun labhairt go réalaíoch faoi leigheas circadian (4), ní mór dúinn sraith uirlisí oibre a bheith againn is féidir linn a chur i bhfeidhm chun cóireáil a dhéanamh ar na rithimí neamhrialta aimplitiúid íseal a fheicimid i go leor othar le NDD.

Seol comhfhreagras chuig: Christopher S. Colwell, Roinn na Síciatrachta agus Eolaíochtaí Bith-Iompraíochta, Ionad Taighde Míchumais Intleachta agus Forbartha, Scoil an Leighis David Geffen, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, California 90095, SAM. Ríomhphost: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com